CN103387548B - 1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：

Description

1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药物化合物，具体地说，涉及一类新的含有1,2,3-三唑结构的氮唑醇类抗真菌化合物，以及它们的制备方法和应用。
背景技术
近几十年来，随着广谱抗生素、植入性治疗方法以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随AIDs、恶性肿瘤放疗及器官移植人群的增长，致使全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。虽然人类研发抗真菌药物的步伐从未间断，但是目前已经在临床应用的抗真菌药物种类依然较少，并且存在不良反应大的缺陷，而且多数仅具抑菌作用，难以满足临床治疗的需要。因此，开发新一代高效、广谱、低毒的抗真菌药物已是十分迫切。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-取代苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的另一的目的是，提供1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的第四个目的是，提供1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：
其中R选自氢、烷基、卤素、硝基或氰基，可以位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
所述的烷基是1-5个碳原子的烷基或卤代烷基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
所述的卤素选自F、CI、Br或I；
所述的硝基是-NO2；
所述的氰基是-CN。
优选的，所述的R选自F、CI、Br或甲基。
所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。
所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐等。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
a) 取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第一中间体；
b) 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、1,1-二甲基炔丙胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第二中间体；
c) 步骤a)制备的第一中间体与步骤b)制备的第二中间体、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
本发明优点在于：
1、本发明化合物对深部真菌抑制活性强，与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，因此可用于制备高效的抗真菌药物；
2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1  本发明化合物的制备
本发明化合物的制备反应路线如下：
第一步，制备中间体2a-2t：根据a)反应路线，取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成中间体2a-2t；
第二步，制备中间体4：根据b)反应路线，1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、1,1-二甲基炔丙胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成中间体4；
第三步，制备目标化合物 5a-5t：根据c)反应路线，中间体2a-at与中间体4、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中，室温反应，生成目标化合物5a-5t。
具体地，目标化合物5a-5t的制备步骤如下：
1、制备目标化合物5a：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
（1）制备2-氟叠氮苄
2-氟溴苄(6.17 mL, 50mmol)和二甲基亚砜溶液50 mL置于100 mL三口瓶中，室温下分批加入叠氮化钠 (650 mg, 10 mmol)，搅拌过夜。得2-氟叠氮苄溶液，浓度为0.5 mmol/mL；
（2）制备中间体4
       在100 mL茄形瓶中加入1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐 (3 g, 9 mmol)、三乙胺3 mL与30 mL无水乙醇，室温搅拌至固体全溶后，加入1,1-二甲基烯丙胺，加热回流6小时，反应完毕后，减压蒸干溶剂。浓缩物乙酸乙酯溶解，水和饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，得中间体4 (2.3 g, 79.9%)油状物；
（3）制备目标化合物5a
在50 mL茄形瓶中加入中间体4(320 mg, 1 mmol)，用20 mL二甲基亚砜溶解后加入中间体2溶液(3 mL, 1.5 mmol)，室温搅拌30分钟。取五水硫酸铜(64 mg, 0.1 mmol)用1ml水溶解后加适量抗坏血酸钠制备的混合液，将新制备的混合液滴加入反应液中，室温搅拌5小时，反应完毕后，萃取，有机层水和饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，得目标物 (441.3mg, 93.6%)。
2、制备目标化合物5b：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-(3-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以3-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
3、制备目标化合物5c：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
4、制备目标化合物5d：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2-氯苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
5、制备目标化合物5e：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（3-氯苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以3-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
6、制备目标化合物5f：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
7、制备目标化合物5g：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2-溴苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
8、制备目标化合物 5h：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（3-溴苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以3-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
9、制备目标化合物5i：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-溴苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
10、制备目标化合物5j：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2-甲基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
11、制备目标化合物5k：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（3-甲基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以3-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
12、制备目标化合物5l：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
13、制备目标化合物5m：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2-硝基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
14、制备目标化合物5n：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-叔丁基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-叔丁基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
15、制备目标化合物5o：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-硝基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
16、制备目标化合物5p：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2-氰基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
17、制备目标化合物5q： 1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（3-氰基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以3-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
18、制备目标化合物5r：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（4-氰基苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以4-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
19、制备目标化合物5s：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
20、制备目标化合物5t：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[(2-(1-（2,6-二氯苄基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)异丙基-2-基)氨基]-2-醇
以2,6-二氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
需要说明的是，制备其余目标化合物时，采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同上。本发明实施例中所用试剂均为市售分析纯。
以上制备的化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据见表1。
表1  本发明部分优选化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据表
实施例2  本发明化合物的药理实验
（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169）。
1、材料与方法
(1)实验菌株
    本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象。
表2  抗真菌活性体外筛选用受试菌株
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至 1×104～1×105个／mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0 mg／mL的药物储存液，实验前用 RPM1640 稀释成 640 μg／mL。
接种：取药敏板，于每排1号孔加 RPMI 1640培养液200 μl，作空白对照；12号孔加待测菌液200 μl，作阴性对照；药敏板每排2~11号孔分别加菌液180μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125 μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ICZ)、伏立康唑(VCZ)、酮康唑(KCZ)、特比萘芬(TBF)、两性霉素B(AMB)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
（二）实验结果
体外抑菌实验结果见表3。由表3可见：第一，本发明化合物具有良好的抗真菌活性，其中多个化合物如5a、5e、5h、5i、5l治疗深部真菌感染效果优于伊曲康唑和特比萘酚，与两性霉素相当，抑制作用十分显著；第二，本发明的大多数化合物抑制深部真菌效果显著，而对于皮下真菌和浅部真菌不表现出强烈的抑制作用，这在靶向治疗方面具有重要的应用前景。因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
表3  本发明部分优选化合物对常见致病真菌体外活性（MIC80，μg/mL）
注：KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.伏利康唑，ICZ.伊曲康唑，TBF.特比萘酚，AMB.两性霉素。
实施例3  本发明化合物的制剂制备
1、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物5a-5t中任一种50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。
2、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物5a-5t中任一种50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。
3、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物5a-5t中任一种50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。
4、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物5a-5t中任一种50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：
其中R选自氢、烷基、卤素、硝基或氰基，位于芳环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
所述的烷基是1-5个碳原子的烷基或卤代烷基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
所述的卤素选自F、CI、Br或I。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R选自F、CI、Br或甲基。
3.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
4.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-4任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
6.权利要求1-4任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a) 取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第一中间体；
b) 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、1,1-二甲基炔丙胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第二中间体；
c) 步骤a)制备的第一中间体与步骤b)制备的第二中间体、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。
7.权利要求1-4任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
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