CN103450162B

CN103450162B - 含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103450162B
Application number: CN201310343340.XA
Authority: CN
Inventors: 瞿发林; 王楠; 过伟; 董文燊; 蒋勤; 黄蕾; 王璐暖; 王艳威; 宋阳; 白国静; 胡宏岗; 俞世冲; 吴秋业
Original assignee: No102 Hospital Of Pla
Current assignee: No102 Hospital Of Pla
Priority date: 2013-08-08
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2033-08-08
Also published as: CN103450162A

Abstract

本发明涉及含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物结构通式为：

Description

含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一类新的含有苯甲酰胺结构的氮唑醇类抗真菌化合物，即1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[（取代苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物，以及它们的制备方法与应用。

背景技术

近几十年来，随着广谱抗生素、植入性治疗方法以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随AIDs、恶性肿瘤放疗及器官移植人群的增长，致使全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。虽然人类研发抗真菌药物的步伐从未间断，但是目前已经在临床应用的抗真菌药物种类依然较少，并且存在不良反应大的缺陷，而且多数仅具抑菌作用，难以满足临床治疗的需要。因此，开发新一代高效、广谱、低毒的抗真菌药物已是十分迫切。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（取代苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。

本发明的另一的目的是，提供一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物结构通式为：

其中R选自氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基，位于芳环的邻、间、对位，是单取代或多取代；

所述的烷基是1-5个碳原子的烷基；

所述的烷氧基选自甲氧基或乙氧基；

所述的卤素选自F、CI、Br或I。

优选的，所述的R选自Br、异丙基或三氟甲基。

所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。

所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种药物组合物，它包含如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

a) 取代苯甲酸在氯化亚砜中回流生成第一中间体，第一中间体再与炔丙胺、三乙胺在二氯甲烷中反应得第二中间体；

b) 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、叠氮钠、氯化铵在甲醇溶液中回流，生成第三中间体；

c) 第二中间体与第三中间体、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。

本发明优点在于：

1、本发明化合物对深部真菌抑制活性强，具有高效、低毒等优点，可用于制备高效的抗真菌药物；

2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1 本发明化合物的制备

本发明化合物的制备反应路线如下：

第一步，制备中间体 3a-3t：根据a)反应路线，取代苯甲酸在氯化亚砜中回流生成中间体2a-2t，2a-2t再与炔丙胺、三乙胺在二氯甲烷中反应得中间体3a-3t；

第二步，制备中间体5：根据b)反应路线，1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、叠氮钠、氯化铵在甲醇溶液中回流，生成中间体5；

第三步，制备目标化合物 6a-6t：根据c)反应路线，中间体3a-3t与中间体5、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中，室温反应，生成目标化合物6a-6t。

具体地，目标化合物6a-6t的制备步骤如下：

1、制备目标化合物6a：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

（1）制备N-炔丙基苯甲酰胺(中间体3a)

在100 mL圆底烧瓶中加入对苯甲酸(1.22 g，0.01 mol)、氯化亚砜(30 mL)，加热至回流，反应5 h，减压浓缩，得黄色刺激性液体。100 mL圆底烧瓶中加入丙炔胺 (0.7 mL)、无水DCM (20 mL)，三乙胺 (1 mL)冰浴条件下，将新制备的对苯甲酰氯缓慢滴加至反应瓶中，保持0～5℃反应2 h。减压浓缩，残留物用二氯甲烷和水萃取，有机相用碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得中间体3a (1.48 g)，白色固体，产率93.5%。

（2）制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-叠氮基-2-醇(中间体5)

500ml茄型瓶加入1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐4(10.0 g，30.02 mmol)与叠氮化钠(6.0 g，92.3 mmol)、氯化铵(3.84 g，71.7 mmol)，在150 mL甲醇中加热回流6-8 h，减压浓缩后，用乙酸乙酯提取，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶后得白色固体11(7.4 g)，收率88%。

（3）制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇(目标化合物6a)

在50 mL单口瓶中加入中间体3a (190 mg，1 mmol)、5 (420 mg，1.5 mmol)、二甲基亚砜(20 mL)，室温搅拌30分钟。取五水硫酸铜(64 mg，0.1 mmol)用1 mL水溶解后加适量抗坏血酸钠制备混合液，将新制备的混合液滴加入反应液中，室温搅拌5 h，萃取，有机层用水洗一次，弃去水相，用1M的HCl酸化有机相后萃取，无机相用碳酸钠调节至中性再用有机相萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，得油状目标物6a (451.6)mg，收率96.2%。

2、制备目标化合物 6b：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间氟苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-氟苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

3、制备目标化合物 6c：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对氟苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-氟苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

4、制备目标化合物6d：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（邻氯苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以2-氯苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

5、制备目标化合物6e：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间氯苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-氯苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

6、制备目标化合物6f：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对氯苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-氯苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

7、制备目标化合物6g：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（邻溴苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以2-溴苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

8、制备目标化合物 6h：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间溴苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-溴苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

9、制备目标化合物 6i：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对溴苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-溴苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

10、制备目标化合物6j：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间硝基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-硝基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

11、制备目标化合物6k：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对硝基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-硝基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

12、制备目标化合物6l：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（邻甲基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以2-甲基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

13、制备目标化合物6m：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间甲氧基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-甲基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

14、制备目标化合物6n：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对甲氧基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-甲氧基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

15、制备目标化合物6o：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（（3,5-二硝基）苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3,5-二硝基基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

16、制备目标化合物6p：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（邻三氟甲基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以2-三氟甲基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

17、制备目标化合物6q：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（间三氟甲基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以3-三氟甲基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

18、制备目标化合物6r：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对正丙基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-正丙基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

19、制备目标化合物6s：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对异丙基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-异丙基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

20、制备目标化合物6t：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（对三氟甲基苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇

以4-三氟甲基苯甲酸为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

需要说明的是，本发明不限于以上实施例，制备其余目标化合物时，采用相应R基团的取代苯甲酸作为原料，方法同上，便能合成所需的三氮唑醇类抗真菌化合物。本发明实施例中所用试剂均为市售分析纯。

以上制备的化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据见表1。

表1 本发明部分优选化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据表

实施例2 本发明化合物的药理实验

（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169）。

1、材料与方法

(1)实验菌株

本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象。

表2 抗真菌活性体外筛选用受试菌株

(2)试验方法

菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×10⁴～1×10⁵个／mL。

药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg／mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640 μg／mL。

接种：取药敏板，于每排1号孔加RPMI 1640培养液200 μl，作空白对照；12号孔加待测菌液200μl，作阴性对照；药敏板每排2~11号孔分别加菌液180 μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为 64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125 μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ICZ)、伏立康唑(VCZ)、酮康唑(KCZ)、特比萘芬(TBF)、两性霉素B(AMB)。

培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC₈₀)。

（二）实验结果

体外抑菌实验结果见表3。由表3可见：第一，本发明化合物具有良好的抗真菌活性，其中多个化合物如6g、6h、6s、6t治疗深部真菌感染效果与伊曲康唑相当，抑制作用十分显著；第二，本发明的化合物6g、6h、6s、6t等抑制深部真菌效果显著，而对于皮下真菌和浅部真菌不表现出强烈的抑制作用，这在靶向治疗方面具有重要的应用前景。因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。

表3 本发明部分优选化合物对常见致病真菌体外活性（MIC₈₀，μg/mL）

注：KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.伏利康唑，ICZ.伊曲康唑，TBF.特比萘酚，AMB.两性霉素。

实施例3 本发明化合物的制剂制备

1、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物6a-6t中任一种50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。

2、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物6a-6t中任一种50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。

3、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物6a-6t中任一种50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。

4、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物6a-6t中任一种50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物结构通式为：

其中R选自：

a)Br，位于芳环的邻或间位；

b)异丙基，位于芳环的对位；或

c)三氟甲基，位于芳环的对位。

2.根据权利要求1所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。

3.根据权利要求1所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

4.一种药物组合物，其特征在于，它包含权利要求1-3任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

5.权利要求1-3任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

c) 第二中间体与第三中间体、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物，

所述的取代苯甲酸结构式为：，

所述的第一中间体结构式为：，

所述的第二中间体结构式为：，

所述的第三中间体结构式为：，

其中R选自：

a)Br，位于芳环的邻或间位；

b)异丙基，位于芳环的对位；或

c)三氟甲基，位于芳环的对位。

6.权利要求1-3任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。