CN103951626B

CN103951626B - 一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN103951626B
Application number: CN201410185148.7A
Authority: CN
Inventors: 俞世冲; 许克寒; 王艳威; 白国静; 姚阔; 边晓杰; 柴晓云; 潘炜华; 廖万清; 吴秋业
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2014-05-05
Filing date: 2014-05-05
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2034-05-05
Also published as: CN103951626A

Abstract

本发明涉及苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌药物及其药学上可以接受的盐，所述的苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：

Description

一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

【技术领域】

本发明涉及一种药物化合物，具体地说，是关于一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。

【背景技术】

近几十年来，随着植入性治疗方法、广谱抗生素以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随恶性肿瘤放疗、AIDs及器官移植人群的增长，导致全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为肿瘤和艾滋病等重大疾病死亡的主要原因。虽然研发抗真菌药物具有很长的历史并取得了很大的成就，但是目前来说临床应用的抗真菌药物种类依然较少，其缺陷是不良反应大，而且多数仅具抑菌作用，临床治疗的需要得不到满足。因此，我们迫切的任务是开发新一代高效、低毒、广谱的抗真菌药物。现有抗真菌药物主要为作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类、作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。

【发明内容】

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的第二个目的是，提供一种药物组合物。

本发明的第三个目的是，提供苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。

本发明的第五个目的是，提供药物组合物的用途

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：

其中R选自烷基、氢、硝基、卤素或氰基，可以位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或二取代；

所述的烷基是甲基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，是单取代；

所述的卤素选自CI、F、Br

所述的氰基是-CN；

所述的硝基是-NO2。

优选的，所述的R选自F、CI、Br或甲基。

所述的化合物可以是消旋体、S型异构体或R型异构体。

所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、、氢溴酸盐、甲磺酸盐醋酸盐、草酸盐盐酸盐、柠檬酸盐或硫酸氢盐等。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种药物组合物，它含有如上任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

a)1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、苄胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中间体；

b)步骤a)制备的第一中间体用乙腈溶解，加入碳酸钾，碘化钾催化，与3-溴丙炔常温下反应，生成第二中间体；

c)取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第三中间体；

d)步骤b)制备的第二中间体与步骤c)制备的第三中间体、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。

所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。

为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：

药物组合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。

本发明优点在于：

1、本发明化合物与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，对深部真菌抑制活性强。因此，可用于制备高效的抗真菌药物；

2、本发明化合物的制备方法产率高而且简单，制备得到的化合物抗真菌效果比较好。

【具体实施方式】

下面详细说明本发明提供的具体实施方式。

实施例1本发明化合物的制备

本发明化合物的制备反应路线如下：

第一步，制备中间体2：根据a)反应路线，1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、苄胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成中间体2；

第二步，制备中间体3：根据b)反应路线，中间体2，碳酸钾，碘化钾与3-溴丙炔在乙腈溶液中回流，生成中间体3；

第三步，制备中间体5a-5t：根据a)反应路线，取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成中间体5a-5t；

第四步，制备目标化合物6a-6t：根据d)反应路线，中间体5a-5t与中间体3、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中，室温反应，生成目标化合物6a-6t。

具体地，目标化合物6a-6t的制备步骤如下：

1、制备目标化合物6a:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇

(1)制备2-氯叠氮苄

2-氯溴苄（1mL，8.1mmol）和二甲亚砜溶液5mL置于100mL茄形瓶中，加入叠氮化钠（112mg，1.72mmol），室温搅拌过夜。得2-氯叠氮苄溶液，浓度为0.29mmol/ml

（2）制备中间体2

在100mL茄形瓶中加入1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐（5g，15mmol）、三乙胺5mL与50mL无水乙醇，室温搅拌至固体全溶后，加热回流8小时。反应结束后，蒸干溶剂，拌硅胶，上样过柱子，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=10:1，得中间体2（3.4g,67.8%）为油状物。

（3）制备中间体3

在100ml茄形瓶中加入1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-苄基)-2-醇（2g，6.0mmol），用20ml乙腈溶解完全后，加入3-溴丙炔（1ml，11.6mmol），再加入碳酸钾（850mg，6.16mmol）和碘化钾（70mg，0.42mmol），室温下搅拌，过夜反应。反应完毕后，拌上硅胶，减压蒸干，上样，过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=10:1，得中间体3（1.821g，79.4%）油状物。

（4）制定目标化合物6a

在50mL茄形瓶中加入中间体3(56mg,0.15mmol)，用3mL二甲基亚砜溶解后加入中间体5溶液(6mL,1.74mmol)，室温搅拌30分钟。取五水硫酸铜(64mg,0.34mmol)用1ml水溶解后加适量抗坏血酸钠制备的混合液，将新制备的混合液滴加入反应液中，室温搅拌2小时，反应完毕后，用氨水水洗，乙酸乙酯萃取出有机相，用饱和氯化钠溶液清洗有机相两次，再加入10:1的盐酸溶液，分离出水相，向水相中加入无水碳酸钠使其呈碱性，再用乙酸乙酯萃取，得有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干有机相，干法上柱，用硅胶柱分离出目标化合物，得目标物（36mg，50.3%）

2、1、制备目标化合物6b:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

3、制备目标化合物6c:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

4、制备目标化合物6d:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

5、制备目标化合物6e:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

6、制备目标化合物6f:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

7、制备目标化合物6g:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2-溴氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

8、制备目标化合物6h:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

9、制备目标化合物6i:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

10、制备目标化合物6j:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

11、制备目标化合物6k:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

12、制备目标化合物6l:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

13、制备目标化合物6m:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-甲基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

14、制备目标化合物6o:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-甲基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

15、制备目标化合物6p:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

16、制备目标化合物6q:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氰基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

17、制备目标化合物6r:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氰基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以3-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

18、制备目标化合物6s:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基氨基]}-2-醇

以4-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

19、制备目标化合物6t:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2,4-二溴苄基)甲基氨基]}-2-醇

以2,4-二溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物6a的制备。

必须说明的是，制备其余目标化合物时，采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同上。本发明实施例中所用试剂均为市售分析纯。

以上制备的化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据见表1。

表1本发明部分优选化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据表

实施例2本发明化合物的药理实验

（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169）。

1、材料与方法

(1)实验菌株

本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象。

表2抗真菌活性体外筛选用受试菌株

(2)试验方法

菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×10⁴～1×10⁵个／mL。

药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成6.4mg／mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成128μg／mL。

接种：取药敏板，于每排1号孔加RPMI1640培养液200μl，作阴性对照；12号孔加待测菌液200μl，作阳性对照；药敏板每排2~11号孔分别加菌液100μl和受试药物100μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ITRO)、伏立康唑(VCZ)、米卡芬净（MKFJ）、特比萘芬(TBF)、两性霉素B(AB)。

培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC₈₀)。

（二）实验结果

体外抑菌实验结果见表3。由表3可见：第一，本化合物具有良好的抗真菌活性，其中多个化合物如6a、6h、6i、6q、6r对皮下真菌的活性好于氟康唑、伊曲康唑。一些化合物如6a、6h、6s等对深部真菌也有很强的抑菌作用，部分化合物活性优于氟康唑、特比萘酚，与两性霉素B相当。第二，本发明的大多数化合物抑制深部真菌效果显著，而对于皮下真菌和浅部真菌不表现出强烈的抑制作用，这在靶向治疗方面具有重要的应用前景。因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。

表3系列化合物对常见治病真菌体外活性（MIC₈₀，μg/mL）

注：FCZ.氟康唑，ICZ.伊曲康唑，VCZ.伏力康唑，TBF.特比萘芬，MKFJ.米卡芬净，AMB.两性霉素。

实施例3本发明化合物的制剂制备

制剂（一）1、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物6a，50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。

制剂（二）2、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物6h，50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。

制剂（三）3、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物6i，50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。

制剂（四）4、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物6q，50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。

实施例4本发明化合物的制剂药理实验

1、材料与方法

(1)实验菌株(同实施例2)

(2)试验方法(同实施例2)

（二）实验结果,见表4

表4系列化合物的制剂对常见治病真菌体外活性（MIC₈₀，μg/mL）

化合物的制剂对真菌有很强的抑菌作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述的苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物具有以下所示的化学结构：

其中的R选自烷基、硝基、卤素、氢或腈基，可以位于苯环的邻、间、对位；所述的烷基都是甲基，这些取代基可以位于苯环的邻、间、对位，都是单取代的或二取代的；所述的卤原子是F、CI或Br；所述的苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物为：

6a：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6b：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6c：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6d：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N‐苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6e：1-(1H-1,2,4-三唑‐1‐基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氟苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6f：1-(1H-1,2,4-三唑‐1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氟苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6g：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-溴苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6h：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-溴苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6i：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-溴苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6j：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6k：1-(1H-1,2,4-三唑‐1‐基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6l：1-(1H-1,2,4-三唑‐1‐基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6m：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-甲基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6o：1-(1H-1,2,4-三唑‐1‐基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-甲基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6p：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6q:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氰基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6r:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氰基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6s:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基氨基]}-2-丙醇；

6t:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2,4-二溴苄基)甲基氨基]}-2-丙醇。

2.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述的化合物是消旋体、S型异构体或R型异构体。

3.一类药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物，并含有常规药用载体。

4.权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

c)取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第三中间体；

d)步骤b)制备的第二中间体与步骤c)制备的第三中间体、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物；

所述第一中间体、第二中间体、第三中间体结构分别如下：

其中第三中间体取代基R的选取范围同权利要求1所述。

5.权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用；所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌或红色毛癣菌。

6.权利要求3所述的药物组合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用；所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌或红色毛癣菌。