CN111533693A - 肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物技术领域，具体涉及肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌中的应用，具体为二唑类衍生物在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的应用,

Description

肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌药物中的应用
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌中的应用，具体为二唑类衍生物在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的应用。
背景技术
真菌感染，是一类具有高发病率和死亡率的疾病。根据感染部位的不同，真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。近些年，随着癌症等免疫功能低下人群数量日益增多、免疫抑制剂与广谱抗生素的大量使用，使得深部真菌感染的发病率逐年递增，严重损害了人体的正常免疫功能。
念珠菌、隐球菌和曲霉菌是导致侵袭性真菌感染的三大致病菌。念珠菌中的白色念珠菌是现行医疗条件下引起血液感染的主要原因之一，所引起的死亡率高达40％；隐球菌中的新型隐球菌是一类条件致病菌可引起脑膜炎。临床上针对上述病原菌以治疗深部真菌感染的药物十分有限。
唑类抗真菌药物已有多年的研发历程，但该类药物暴露出越来越多的不足，如抗菌谱窄、耐药性、毒副作用、使用剂型单一、药物相互作用等，开发新型的广谱、高效、抗耐药的抗菌药物，一直是该领域研究的重要课题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了肉桂酸酰胺二唑类衍生物，及其制备方法和抗真菌感染引起的各类疾病药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供如通式(I)所示的肉桂酸酰胺二唑类衍生物：
Figure RE-GDA0002573231470000021
所述通式中的X为C或N。
所述通式中的R1为氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基，或被卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明通式I化合物优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
Figure RE-GDA0002573231470000022
本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物可在抗真菌药物中应用。
所述的真菌包括热带假丝酵母菌、白色念珠菌、红色酵母菌、新生隐球菌、根霉菌。
本发明含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其按照本发明公开的路线的方法。
当X为C时，以各种取代的肉桂酸为起始原料，与丝氨醇经缩合试剂 EDCI和HOBt作用下得到酰胺中间体3，中间体3在CDI作用下与咪唑发生取代反应得到二咪唑类目标化合物。具体合成路线如所示：
Figure RE-GDA0002573231470000031
合成路线1试剂和条件：(a)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h；(b)CDI, imidazole,CH3CN,reflux,7h。
当X为N时，以各种取代的肉桂酸为起始原料，与丝氨醇经缩合试剂 EDCI和HOBt作用下得到酰胺中间体3，中间体3在二氯亚砜作用下，发生氯化作用得到中间体4，再与三氮唑发生取代反应得到三唑类化合物。
Figure RE-GDA0002573231470000032
合成路线2试剂和条件：(a)EDCI,HOBt,DIEA,r.t.,7h；(b)SOCl2， DMF，r.t.，2h；(c)1H-1,2,4-triazole,Triethylamine,DMF,r.t.10h.
本发明的积极进步效果在于：本发明人限定的化合物具有较好的抗真菌，与现有的抗菌药物相比，具有结构新颖、高效、广谱等优点，因此本类化合物具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-肉桂酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000041
步骤1中间体3的制备。
将肉桂酸(3.0g,20.25mmol)、EDC·HCl(4.27g，22.27mmol)和HOBt(3.01 g，22.27mmol)溶于50mL DMF中，室温下搅拌1h后，加入丝氨醇(2.03 g,22.27mmol)和DIEA(6.54g,50.6mmol)，室温下搅拌10h，TLC监测反应完全，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到淡黄色油状物3.82g，收率85.27％。
LC-MS m/z[M+H]+222.2.
步骤2 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-肉桂酰胺的制备。
将中间体3(1.00g,4.52mmol)、CDI 1.47g(9.04mmol)和咪唑1.23 g(18.08mmol)溶解于30mL乙腈中，在70℃下反应7h。TLC监测反应完全，停止加热，降至室温，加压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到淡黄色油状物，柱层析得到类白色固体0.65g，收率44.7％。
LC-MS m/z[M+H]+322.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.87(d,J＝15.4Hz,1H),7.64-7.62(m,4H),7.37-7.33(m,3H),7.21 (s,2H),6.85(s,2H),6.36(d,J＝15.2Hz,1H),3.95(d,J＝7.0Hz,4H),3.69-3.61 (m,1H)。
按照实施例1的方法，分别使用取代的肉桂酸为原料，经缩合、取代反应制备得到实施例2-7。
实施例2 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000051
LC-MS m/z[M+H]+339.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.85(d,J＝15.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.63(s,2H),7.42(d, J＝7.5Hz,2H),7.21(s,2H),6.85(s,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.94(d,J＝7.1 Hz,4H),3.69-3.60(m,1H)。
实施例3 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000052
LC-MS m/z[M+H]+356.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.85(d,J＝15.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.60(m,4H), 7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(s,2H),6.84(s,2H),6.32(d,J＝15.1Hz,1H),3.93 (d,J＝7.2Hz,4H),3.68-3.61(m,1H)。
实施例4 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000061
LC-MS m/z[M+H]+352.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.84(d,J＝15.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(s,2H),7.22(s, 2H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.85(s,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.93(d,J＝7.2 Hz,4H),3.81(s,3H),3.67-3.59(m,1H)。
实施例5 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(2-氟-4-氯苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000062
LC-MS m/z[M+H]+373.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.85(d,J＝15.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(s,2H), 7.25-7.21(m,4H),6.85(s,2H),6.34(d,J＝15.1Hz,1H),3.93(d,J＝7.2Hz,4H), 3.68-3.61(m,1H)。
实施例6 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(2,3,6-三氟苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000063
LC-MS m/z[M+H]+376.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.85(d,J＝15.2Hz,1H),7.63(s,2H),7.21(s,2H),7.04(d,J＝7.3Hz, 1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(s,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.92(d,J＝7.2 Hz,4H),3.68-3.61(m,1H)。
实施例7 N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氰基苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000071
LC-MS m/z[M+H]+347.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.85(d,J＝15.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,2H),7.63(s,2H),7.51(d, J＝7.5Hz,2H),7.21(s,2H),6.84(s,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.93(d,J＝7.0 Hz,4H),3.69-3.60(m,1H)。
实施例8 N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-肉桂酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000072
将中间体3(1.0g，4.52mmol)溶于干燥的DMF中，冰浴降温至0℃，然后缓慢滴加二氯亚砜(1.08g，9.04mmol)。升至室温反应2h后，加入1H-1,2,4- 三氮唑(1.25g，18.08mmol)和三乙胺(1.83g，18.08mmol)，继续室温反应8h， TLC检测反应完成，然后倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层， Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得白色固体0.64g，收率43.8％。
LC-MS m/z[M+H]+324.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝ 8.2Hz,1H),8.5(s,2H),7.91(s,2H),7.87(d,J＝15.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz, 2H),7.37-7.33(m,3H),6.35(d,J＝15.1Hz,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,4H), 3.69-3.60(m,1H)。
按照实施例8的方法，分别以中间体3为原料，经氯代、取代反应制备得到实施例9-10。
实施例9 N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000081
LC-MS m/z[M+H]+342.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝ 8.2Hz,1H),8.5(s,2H),7.91(s,2H),7.87(d,J＝15.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz, 2H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.93(d,J＝7.2Hz,4H), 3.69-3.62(m,1H)。
实施例10 N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯酰胺。
Figure RE-GDA0002573231470000082
LC-MS m/z[M+H]+358.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝ 8.2Hz,1H),8.5(s,2H),7.91(s,2H),7.86(d,J＝15.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz, 2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.34(d,J＝15.1Hz,1H),3.90(d,J＝7.1Hz,4H), 3.68-3.60(m,1H)。
一、体外抗真菌活性试验。
试验方法产孢丝状真菌药敏试验方法：本团队采用的该方法参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案；试验分组：阳性对照药:氟康唑；供试菌种组:供试真菌分别为：热带假丝酵母菌、白色念珠菌、红色酵母菌、新生隐球菌、根霉菌。
步骤1：菌悬液配置：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养基稀释，使最终菌悬液的浓度为1×105个/mL。
步骤2：药液配置：称取上述化学合成药各6.40mg，依次加入1.0mL 二甲基亚砜(DMSO)、1.0mL吐温20和8.0mL灭菌蒸馏水，混匀。配成药液浓度为0.64mg/mL。以相同方法配制阳性对照药氟康唑。
步骤3：接种：取96孔药敏板，每排第1孔加入180μL RPMI1640培养基，2-11孔加入100μL RPMI1640培养基，12孔加入200μL RPMI1640培养基。第二步，加药样：向第1孔中加入20μL待测药液，用移液枪混匀后吸取100μL至2孔，依次进行2倍稀释至第10孔后混匀弃去100μL。第三步，加菌悬液：向1～11孔中各加100μL接种菌悬液。第11孔为生长对照，第 12孔为空白培养基对照。阳性对照药物不设空白药物对照，即从第1孔开始做倍比梯度稀释直至第10孔，测试浓度(μg/mL)范围256、128、64、32、 16、8、4、2、1、0.5。
步骤4：培养和检测：将96孔板放置在35℃有氧环境中，静置孵育55 小时，然后观察结果见表1。
表1本发明实施例中化合物的抗真菌活性测试结果。
Figure RE-GDA0002573231470000091
Figure RE-GDA0002573231470000101
本发明实施例所限定的衍生物1-10对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性，其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与好于阳性对照药(氟康唑)或与其相当。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (4)

1.通式I所示的肉桂酸酰胺二唑类衍生物，
Figure FDA0002481869820000011
所述通式中的X为C或N。
所述通式中的R1为氢基、卤素、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基。
2.通式I所示的肉桂酸酰胺二唑类衍生物，选自：
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-肉桂酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(2-氟-4-氯苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(2,3,6-三氟苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氰基苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-肉桂酰胺、
N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺、
N-[1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯酰胺。
3.通式I所示的肉桂酸酰胺二唑类衍生物作为抗真菌药物的应用。
4.如权利要求3所述的肉桂酸酰胺二唑类衍生物作为抗真菌药物的应用，其特征在于，所述的真菌为热带假丝酵母菌、白色念珠菌、红色酵母菌、新生隐球菌、根霉菌。
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