CN112142673A - 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112142673A
CN112142673A CN202010984179.4A CN202010984179A CN112142673A CN 112142673 A CN112142673 A CN 112142673A CN 202010984179 A CN202010984179 A CN 202010984179A CN 112142673 A CN112142673 A CN 112142673A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acrylamide
phenyl
imidazol
triazol
phenylpropan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010984179.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112142673B (zh
Inventor
孙彬
安云飞
董岳
刘敏
韩军
王正平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liaocheng University
Original Assignee
Liaocheng University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liaocheng University filed Critical Liaocheng University
Priority to CN202010984179.4A priority Critical patent/CN112142673B/zh
Publication of CN112142673A publication Critical patent/CN112142673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112142673B publication Critical patent/CN112142673B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的芳基烯烃唑类衍生物，其立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R、X具有在说明书中给出的定义。本发明还涉及制备通式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物用于制备治疗和预防浅层真菌和深层真菌性疾病在药物中的用途。

Description

芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及新的芳基烯烃唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及在抗真菌药物中的应用。
背景技术
真菌感染(fungal infections,IFI)主要包括浅部真菌感染和深部真菌病感染。其中深部真 菌病感染除了侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡 率高、治愈难度大的特点。此外，临床上随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛 滥用，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁。然而，迄今为止仍无有效的治疗办法，一 旦出现真菌耐药性现象，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从 性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达 150万，接近于结核病引起的死亡率。
目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对SE和CYP51靶点开发的商品化抗真 菌抑制剂，如烯丙胺类和唑类化合物，这类抑制剂均具有选择性高、特异性强的优点。目前， 这些抑制剂虽具有高效的优点，但同时存在易复发、产生耐药性和代谢毒性大的缺点。特别 是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服。因此，深入研究致病真菌的分子机制， 开发结构新颖、生物活性强、副作用低的抗真菌药物具有重要的研究价值和深远意义。
本发明人从SE和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察该类抑制剂的结构特征，设计并合 成了一系列新的芳基烯烃唑类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真 菌和耐药真菌的活性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结构新颖的芳基烯烃唑类衍生物及其用途； 本发明涉及芳基烯烃唑类衍生物较强的抗真菌作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接 受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗真菌性疾病，特别是在制备治疗和预防致病 耐药真菌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供通式I所示的芳基烯烃唑类化合物及其药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure BDA0002688653660000011
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基、3,4-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁茂 基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或联苯 基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或 为苯基、苄基、噻唑基、嘧啶基团；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。
本发明优选涉及通式I所示的芳基烯烃唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药，其中：
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉或苯并呋喃基；
M为氢；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。
本发明优选涉及通式I示的甲酰乙酰胺唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药，
上述通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药， 选自：
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰 胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰 胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰 胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰 胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯 酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯 酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺。
上述32种化合物对应的结构式如下：
Figure BDA0002688653660000041
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的衍生物可以与酸生成药学上可 接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、 乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、 溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基。
本发明可以含有上式I的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作 为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的 剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本 发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反 应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如 上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用 搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、 崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗真菌活性试验表明，本发明的通式I的衍生物具有抗真菌活性，因此本发明化合 物可以用于制备治疗和/或预防各种真菌疾病的药物。特别用于制备治疗和预防念珠菌或烟曲 霉菌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为抗真菌药物使用。
下文中提供的I的衍生物的制备通式和实施例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其 制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本 发明的式I化合物，均可按照路线1的方法由相应的起始原料苯甘氨酸或者苯丙氨酸1-1与乙 醇通过成酯反应生成中间体1-2，NaBH4还原酯基得还原产物1-3，随后鲍克酸酐保护氨基得 到中间1-4，它与TsCl发生取代反应得到中间体1-5；冰浴条件下NaH与咪唑或三氮唑反应发 生取代反应得到中间体1-6，接着用盐酸乙醇脱去鲍克结构得到关键中间体1-7。另一起始原 料1-8通过柏琴反应制备中间体1-9；最后关键中间体1-7与1-9通过酰胺化反应得到目标化 合物1-10。
Figure BDA0002688653660000061
合成路线1:(a)SOCl2,ethanol,reflux,2-3h.(b)NaBH4,MeOH/H2O；(c)(Boc)2O,TEA,DCM, r.t.；(d)TsCl,TEA,DMAP,DCM,r.t.；(e)Imidazole or Triazole,NaH,DMF(dry),80℃,12h.(f) HCl-EtOH,r.t.；(g)1,3-propanedioic acid,pyridine,piperidine,80℃,10h.(h)EDCI,HOBt,DIEA, DMF,80℃,6h.
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)丙烯酰胺(a-1)的制备
步骤1 2-氨基-2-苯乙酸乙酯盐酸盐(1-2)的制备
苯甘氨酸(1.0eq)溶于无水乙醇溶液，将氯化亚砜(3.0eq)为在0℃时缓慢滴入混合溶 液中，加热回流2-3h，反应液变为透明，减压蒸除溶剂，反应混合产生白色固体产物。
步骤2 2-氨基-2-苯基乙基-1-醇(1-3)的制备
冰浴条件下，将中间体(1-2，1.0eq)加入到甲醇/水中，分批加入NaBH4(5.0eq)，TLC 检测反应完全，加入10mL饱和NH4Cl溶液，减压蒸除有机溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤有机层，无水Na2SO4干燥过夜，再经减压浓缩得白色固体。
步骤3叔丁基(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸酯(1-4)的制备
冰浴条件下，将中间体(1-3，1.0eq)、(Boc)2O(1.1eq)和三乙胺加入二氯甲烷(40mL) 中，剧烈搅拌，TLC检测反应完全后分别用1M柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除溶剂得浅黄色油状液体。
步骤4 2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯乙基4-甲基苯磺酸(1-5)的制备
在-20℃条件下，将TsCl(1.1eq)的二氯甲烷溶液缓慢滴加至中间体(1-4，1.0eq)的 二氯甲烷(30mL)溶液中，然后加入DMAP(0.1eq)和三乙胺，剧烈搅拌，TLC检测反应 完全后加水淬灭反应，分别用1M柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，再经 减压浓缩、柱层析得白色固体。
步骤5叔丁基(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)氨基甲酸酯(1-6)的制备
氩气保护，将NaH(3.0eq)加入到盛有咪唑(2.0eq)的干燥DMF溶液中，0℃条件 下搅拌1h，然后将中间体(1-5，1.0eq)加入到反应体系中，升至室温，反应3～4h，TLC 检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl洗涤，无水 Na2SO4干燥过夜，再经减压浓缩、柱层析得白色固体。
步骤6 2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙烷-1-胺(1-7)的制备
将中间体(1-6，1.0eq)加至4M HCl-EtOH溶液中，室温搅拌，TLC检测反应完全，抽滤、乙醇洗涤、干燥得白色固体。
步骤7(E)-3-(萘-2-基)丙烯酸(1-9)的制备
2-萘甲醛(1-8,1eq)和丙二酸(3eq)溶解在吡啶溶液中，并将哌啶缓慢滴入混合溶液中。 在80℃下加热持续10小时。用薄层色谱法对反应过程进行了监控。在反应完成后，用稀释 的稀盐酸溶液将pH调至1-2，析出白色固体，抽滤干燥，得到所需化合物。
步骤8(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺(a-1)的制备
将关键中间体酸(1-9，1.0eq)溶于干燥得DMF中，再加入EDCI(2eq)和HOBt(2eq)。在室温下反应1h后加入关键中间体(1-7，1.2eq)和DIEA，升温至70℃反应6h。TLC检 测反应完成，将温度降至室温，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。 Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。再经减压浓缩、柱层析得目标产物。 收率:71.4％；mp:1678.4–174.5℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,37H),8.00–7.90 (m,109H),7.88–7.79(m,113H),7.53(s,63H),7.37(d,J＝5.0Hz,92H),7.32(s,65H),7.27(s,48H),7.18(s,37H),6.80(s,1H),6.62(d,J＝160.0Hz,75H),4.56(d,J＝70.4Hz,76H),4.46(s, 8H),3.88(s,38H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.88,142.29,141.01,139.84,134.43, 134.13,131.83,129.65,128.74,128.27,127.93,127.74,127.25,127.14,127.08,126.94,126.53, 125.59,122.53,119.23,54.04,54.25.
实施例2(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺(a-2)
收率:74.6％；mp:169.9–172.6℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,4H),8.03–7.82(m,20H),7.70(d,J＝10.0Hz,12H),7.45(s,3H),7.36(s,8H),7.32(s,6H),7.27(s,3H),7.18(s,4H),6.62(d,J＝160.0Hz,8H),4.65(s,3H),4.53(s,2H), 3.85(s,4H).13C NMR(125MHz,DMCO-d6)δ165.84,142.57,142.29,139.84,134.53,134.49, 133.91,129.22,128.84,128.74,128.63,128.27,127.68,127.14,127.08,126.18,125.79,124.86, 123.60,120.63,54.55,54.47.
实施例3(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺(a-3)
收率:64.5％；mp:162.9–166.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,4H),8.40(s,4H), 8.06(s,4H),7.96(d,J＝15.0Hz,7H),7.88–7.79(m,12H),7.53(s,7H),7.36(d,J＝5.0Hz,10H), 7.32(s,7H),7.27(s,5H),6.46(s,4H),4.85(s,4H),4.51(s,2H),4.17(s,4H).13C NMR(125MHz, DMSO-d6)δ165.79,151.27,143.06,142.29,141.01,134.43,134.13,131.83,129.65,128.27, 127.93,127.74,127.25,127.14,127.08,126.94,126.53,125.59,122.36,57.36,56.16.
实施例4(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺(a-4)
收率:68.5％；mp:165.2–169.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,4H),8.40(s,4H), 8.06(s,4H),7.94–7.82(m,16H),7.70(d,J＝10.0Hz,12H),7.45(s,3H),7.36(s,8H),7.32(s, 6H),7.27(s,3H),6.46(s,4H),4.83(s,4H),4.54(s,2H),4.18(s,4H).13C NMR(125MHz, DMSO-d6)δ165.84,151.75,144.06,142.57,142.29,134.53,134.49,133.91,129.22,128.84, 128.63,128.27,127.68,127.14,127.08,126.18,125.79,124.86,123.60,57.70,56.44.
实施例5(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺(a-5)
收率:65.7％；mp:171.2–175.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,6H),8.00–7.90 (m,17H),7.88–7.79(m,18H),7.53(s,10H),7.37(s,3H),7.33–7.11(m,36H),6.78(s,6H),6.36 (s,6H),4.09(s,5H),3.90(s,6H),3.69(s,6H),2.92(s,6H),2.67(s,6H).13C NMR(125MHz, DMSO-d6)δ166.73,141.01,139.86,138.31,134.43,134.13,131.83,129.82,129.65,128.80, 128.74,127.93,127.74,127.25,126.94,126.90,126.53,125.59,122.53,120.48,52.19,50.64, 40.49.
实施例6(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺(a-6)
收率:68.1％；mp:174.2–179.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,17H),8.03–7.82(m,89H),7.70(d,J＝10.0Hz,53H),7.45(s,16H),7.33–7.10(m,107H),6.78(s,18H),6.46 (s,18H),3.91(s,15H),3.80(s,9H),3.71(s,16H),2.92(s,14H),2.67(s,14H).13CNMR(125 MHz,DMSO-d6)δ166.68,142.57,139.84,138.26,134.53,134.49,133.91,129.82,129.22, 128.84,128.80,128.74,128.63,127.68,126.90,126.18,125.79,124.86,123.60,120.63,52.24, 50.67,40.53.
实施例7(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺(a-7)
收率:71.7％；mp:175.4–178.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,13H),8.29(s, 13H),8.03(s,13H),7.94(d,J＝15.0Hz,23H),7.86–7.77(m,39H),7.51(s,22H),7.37–6.71(m, 73H),7.17(s,8H),7.17(s,6H),6.34(s,13H),4.78(s,8H),4.01(d,J＝4.4Hz,18H),2.91(s,9H), 2.66(s,10H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.27,152.35,14345,141.01,138.26,134.43, 134.13,131.83,129.82,129.65,128.80,127.93,127.74,127.25,126.94,126.90,126.53,125.59, 122.53,54.27,52.38,41.16.
实施例8(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺(a-8)
收率:74.3％；mp:173.4–177.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,2H),8.29(s,2H), 8.03(s,2H),7.91–7.79(m,8H),7.67(d,J＝10.0Hz,6H),7.42(s,2H),7.22(d,J＝10.0Hz,9H), 7.16(s,1H),6.44(s,2H),4.74(s,1H),3.99(d,J＝25.0Hz,4H),2.91(s,1H),2.66(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.68,151.75,144.06,142.57,138.26,134.53,134.49,133.91, 129.82,129.22,128.84,128.80,128.63,127.68,126.90,126.18,125.79,124.86,123.60,53.09, 52.57,40.53.
本发明部分产物的药理研究。
体外抗真菌活性试验。
分别测试目标化合物的抗真菌和抗真菌抗性活性。使用国家临床实验室标准委员会 (NCCLS)中描述的标准指南测定体外最小抑制浓度(MIC)。MIC值定义为具有抑制作用的抗菌抑制剂的最低浓度。在实验中，选择FLC和特比萘芬作为阳性对照药物；将所有化合物溶解在DMSO中并连续稀释到生长培养基中。并在35℃培养条件下观察到真菌的日常生长；上述实施例制备的化合物体外抗真菌和耐药真菌活性测试，见表1。
表1实施例制备的化合物体外抗真菌活性测试(MIC,μg/ml)。
Figure BDA0002688653660000091
Figure BDA0002688653660000101
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外 抗真菌活性，因此本发明的化合物具有很好的产业应用前景。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体 的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如 片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说 明其在制药领域中的新应用。
实施例9：片剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学一般压 片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例10：胶囊剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂 的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例11：注射剂。
化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附， 经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例12：气雾剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解 后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例13：栓剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，将之研细加入甘油 适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例14：膜剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用 甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌 溶解，涂膜机制膜100片。
实施例15：滴丸剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，与明胶等基质50g 加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，制得滴丸1000丸。
实施例16：外用搽剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照常规药剂学方 法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例17：软膏剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，研细后与凡士林等 油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人 员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (8)

1.通式I所示的芳基烯烃唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002688653650000011
其中：
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基、3,4-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，联苯基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或为苯基、苄基、噻唑基、嘧啶基团；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基；
M为氢；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。
3.权利要求1-2任何一项的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物的通用合成方法，它们均可以通过酯化、还原、氨基鲍克保护、取代、脱鲍克保护、柏琴反应、酰胺化反应制得目标产物。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和预防真菌性疾病药物中的应用。
7.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和预防致病耐药真菌和耐药真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述芳基烯烃唑类衍生物在在制备治疗和预防致病耐药真菌和耐药真菌药物中的应用，其特征在于，所述的真菌为念珠菌或烟曲霉菌。
CN202010984179.4A 2020-09-18 2020-09-18 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途 Active CN112142673B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010984179.4A CN112142673B (zh) 2020-09-18 2020-09-18 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010984179.4A CN112142673B (zh) 2020-09-18 2020-09-18 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112142673A true CN112142673A (zh) 2020-12-29
CN112142673B CN112142673B (zh) 2023-06-30

Family

ID=73893163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010984179.4A Active CN112142673B (zh) 2020-09-18 2020-09-18 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112142673B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028585A (zh) * 2022-06-17 2022-09-09 聊城大学 芳基烷唑类衍生物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2136801A (en) * 1983-03-11 1984-09-26 Sandoz Ltd Fungicidal N-acyl-1-aryl-2-azolyl-ethylamines
CN102153540A (zh) * 2001-12-21 2011-08-17 阿诺麦德股份有限公司 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
CN111533693A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 张建蒙 肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2136801A (en) * 1983-03-11 1984-09-26 Sandoz Ltd Fungicidal N-acyl-1-aryl-2-azolyl-ethylamines
CN102153540A (zh) * 2001-12-21 2011-08-17 阿诺麦德股份有限公司 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
CN111533693A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 张建蒙 肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌药物中的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIN SUN 等: "Design,synthesis and bioactivity evaluation of novel arylalkene-amide derivatives as dual-target antifungal inhibitors", vol. 205, pages 1 - 17 *
BIN SUN等: "Evaluation of the combination mode of azoles antifungal inhibitors with CACYP51 and the influence of Site-directed mutation", JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS AND MODELLING, vol. 73, pages 157, XP029962236, DOI: 10.1016/j.jmgm.2017.02.009 *
COLUMBUS,OHIO,US: "REGISTRY[Online]", pages 1322801 - 67 *
孙彬 等: "哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的三维定量构效关系研究", 聊城大学学报(自然科学版), vol. 29, no. 03, pages 38 - 51 *
甘春芳 等: "一种改进的由氨基酸酯制备手性氨基醇的新方法", no. 9, pages 538 - 540 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028585A (zh) * 2022-06-17 2022-09-09 聊城大学 芳基烷唑类衍生物及其用途
CN115028585B (zh) * 2022-06-17 2023-08-18 聊城大学 芳基烷唑类衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN112142673B (zh) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109232396B (zh) 酰胺吡啶类衍生物及其用途
KR100404717B1 (ko) 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체
WO2020198466A1 (en) Beta adrenergic agonist and methods of using the same
US5726184A (en) Tetralin compounds with improved MDR activity
CN114340740A (zh) β肾上腺素能激动剂及其使用方法
SK61197A3 (en) Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
CA2694724C (en) Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US7579504B2 (en) ABCA1 elevating compounds
JP2007523868A (ja) ウイルス複製の阻害薬として有用な置換アリールチオウレア誘導体類
BRPI0810399B1 (pt) composto, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo
CN112142673B (zh) 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
CN112194629B (zh) 苯乙唑类衍生物及其制备方法和用途
CN110950845B (zh) 甲酰乙酰胺唑类衍生物及其用途
EP3388430A1 (en) Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
US20210380558A1 (en) Beta-catenin and b-cell lymphoma 9 (bcl9) inhibitors
CN115477608B (zh) 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用
US20140315968A1 (en) Substituted 2-Imidazolidinones and 2-Imidazolones and Their Use in the Treatment of Cancer
CN109485607B (zh) β-唑类-苯基酮衍生物及其用途
CN113999211A (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
CN111320574B (zh) 芳基酰胺类衍生物及其用途
KR20230015944A (ko) Ret 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
CN115028585B (zh) 芳基烷唑类衍生物及其用途
CN109280028B (zh) 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
WO2016019588A1 (en) Oxacazone compounds to treat clostridium difficile
US20140309275A1 (en) Sphingosine Analogs, Compositions, and Methods Related Thereto

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant