KR100404717B1 - 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체 - Google Patents

우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100404717B1
KR100404717B1 KR1019970703249A KR19970703249A KR100404717B1 KR 100404717 B1 KR100404717 B1 KR 100404717B1 KR 1019970703249 A KR1019970703249 A KR 1019970703249A KR 19970703249 A KR19970703249 A KR 19970703249A KR 100404717 B1 KR100404717 B1 KR 100404717B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
straight
group
branched
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019970703249A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970707077A (ko
Inventor
이. 젤레 로버트
더블유. 하딩 매튜
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR970707077A publication Critical patent/KR970707077A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100404717B1 publication Critical patent/KR100404717B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 치료 또는 예방제에 대한 세포의 민감성을 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은, 다중-약물 내성 발현의 예방 목적 및 다중-약물 내성의 암 치료를 위한 목적으로 다중-약물 내성을 가진 세포의 치료에 특히 적합하다.

Description

우수한 다제 내성 활성을 가진 신규한 아미노산 유도체
화학 요법의 효능에 영향을 미치는 주요 문제점은, 화학 요법의 약물로 처리하는 경우 구조적으로 관련이 없는 다수 종의 약물 및 치료제에 내성을 가지게 되는 세포가 발생한다는 점이다. 그러한 다제 내성의 출현은 170 kDA 막 P-당단백질(gp-170)의 과발현 하에서 이루어지는 경우가 많다. gp-170 단백질은 암 세포주 이외에도 일부 건강한 조직의 플라즈마 막에 존재하며, 박테리아의 수송 단백질과 동족체이다(하이트 등의 문헌 [Cancer Communications,1(1)권, 35(1989)]. 웨스트의 문헌 [TIBS, 15권, 42(1990)] 참조). 이 단백질은 배출 펌프로서 작용하여, 독성 화학물질을 능동적으로 분출시킴으로써 약물 내성을 제공한다. 상기 펌프의 매카니즘은 알려져 있지 않으나, gp-170 단백질은 특정 화학적 또는 물리적 특성, 예를 들어 소수성, 카르보닐기의 존재, 또는 글루타티온 접합체의 존재를 공유하는 물질을 배출시킴으로써 작용하는 것으로 추정된다(West 참조).
최근, 다제 내성의 원인이 되는 또다른 단백질, 즉 MRP(다제 내성 관련 단백질)가 H69AR 세포, 즉 검출 가능한 P-당단백질이 결여된 MDR 세포주에서 확인되었다[에스 피 씨 콜 등의 문헌 [Science, 258, pp. 1650-54 (1992)]. 또한, MRP는 다른 비 P-당단백질 MDR 세포주, 예를 들면 HL60/ADR 및 MCF-7 유방암 세포에서도 검출되었다{이 슈나이더 등의 문헌 [Cancer Res., 54, pp. 152-58(1994)], 및 엔 크리슈나마카리 등의 문헌 [Cancer Res., 53, pp. 3658-61(1993)] 참조}.
MRP 유전자는 ATP 결합 카세트 상과(superfamily)의 또다른 구성원인 190 kD 막 결합형 단백질을 암호화한다. MRP는 P-당단백질과 동일한 방식으로 작용하여, 세포로부터 천연 약물을 제거하는 펌프로서 작용하는 것으로 생각된다. MRP의 가능한 생리학적 기능은 글루타티온 S-접합체를 ATP 의존적으로 수송하는 것일 수 있다{지 제들리츠키 등의 문헌 [Cancer Res., 54, pp. 4833-36(1994)], 아이 라이어 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 269, pp. 27807-10(1994)], 및 뮬러 등의 문헌 [Proc, Natl. Acad. Sci. USA.91, pp. 13033-37(1994)] 참고}.
임상적 약물 내성 있어서의 MRP의 역할에 대해서는 아직 규명해야 할 것이 남아 있지만, MRP는 항암제에 대한 광범위한 내성의 원인이 되는 또다른 단백질일 가능성도 있는 것으로 보인다.
다제 내성을 억제하고 약물 감응성을 회복시키기 위해 각종 화학제를 투여하여 왔다. 일부 약물은 화학 치료제에 대한 다제 내성("MDR") 세포의 반응을 향상시켰지만, 바람직하지 않은 임상적 부작용을 수반하는 경우도 많았다(상기 하이트 등의 문헌 참고). 예를 들어, 널리 사용되고 있는 면역 억제제인 사이클로스포린 A("CsA")는 특정 암세포를 화학 치료제에 감작시킬 수 있긴 하나(슬래터 등의 문헌 [Br. J. Cancer, 54권, 235(1986)] 참고), 그 효과를 얻는 데 필요한 농도는 화학 요법에 의해 면역계가 이미 손상된 환자의 경우에 현저한 면역 억제 작용을 유발한다(상기 하이트 등의 문헌 참고). 또한, CsA의 사용은 종종 신독성, 간독성 및 중추 신경계 질환을 비롯한 유해한 부작용을 수반하기도 한다. 이와 유사하게, 칼슘 수송 차단제 및 칼모둘린 억제제는 모두 MDR 세포를 감작시키나, 이들 각각은 바람직하지 않은 생리적 효과를 유발한다(상기 하이트 등의 문헌, 트웬티만 등의 문헌 [Br. J. Cancer, 56권, 55(1987)] 참고).
최근에는, MDR 세포의 감작에 있어서 잠재적으로 더 큰 임상적 가치가 있다고 할 수 있는 제제를 개발하게 되었다. 이들 제제로는 면역 억제 효과를 나타내지 못하는 CsA의 유사체, 예를 들어 11-메틸-루신 사이클로스포린(11-met-leu CsA)(상기 하이트 등의 문헌, 트웬티만 등의 문헌 참고), 또는 소량으로도 효능을 나타낼 수 있는 제제, 예를 들어 면역 억제제 FK-506(에판드 및 에판드의 문헌 [Anti-Cancer Drug Design 6, 189(1991)] 참고)을 들 수 있다. PCT 공개 공보 WO 94/07858호에는 면역 억제제 FK-506 및 라파마이신과 일부 구조적 유사성을 가진 신규한 MDR 변형제류가 언급되어 있다. 이러한 개발에도 불구하고, MDR 세포를 치료제 또는 예방제에 대해 재감작시키거나, 또는 다제 내성의 발현을 예방하는 데 사용될 수 있는 보다 효과적인 제제가 여전히 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 다제 내성("MDR") 세포의 약물 감응성을 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시키는 데 있어 전술한 MDR 변형제에 비해 상당히 우수한 능력을 가진 신규 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 세포, 특히 MDR 세포에서 약물의 치료 또는 예방 효과를 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시키거나, 또는 MDR 세포의 형성을 예방하기 위해, 단독으로 사용하거나 또는 다른 치료제 또는 예방제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에 따르면, 이들 신규 화합물, 조성물 및 사용 방법은 암 및 다른 질환의 치료 또는 예방의 화학 요법을 보조하거나 또는 향상시키는 데 유리하게 사용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이 방법에 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은 치료제 또는 예방제에 대한 세포의 감응성(感應性)을 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시킬 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 다제 내성(multi-drug resistance)의 발현 방지 목적 및 다제 내성 암 치료법에 사용하기 위한 목적으로 다제 내성 세포를 치료하는 데 특히 적합하다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물류에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식 중,
R1, B 및 D는 각각 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6) 직쇄형또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7) 시클로알킬 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7) 시클로알킬 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7) 시클로알케닐 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7) 시클로알케닐 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고,
상기 알킬쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택된 이종 원자로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 이종원자 포함 쇄의 탄소 원자와 질소 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 Ar 기에 결합하고,
R1이 (C1∼C6) 알킬이 아니거나 또는 (C2∼C6) 알케닐 또는 알키닐이 아닌 경우, B 및 D는 수소일 수도 있으며,
J는 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되고,
K는 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C2∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 시클로헥실메틸로 구성된 군 중에서 선택되며,
X는 Ar, -OR2및 -NR3R4로 구성된 군 중에서 선택되고,
R2는 R1과 동일하며, R3및 R4는 각각 B 및 D와 동일하거나 또는 함께 5∼7원의 이종환 지방족 또는 방향족 고리를 형성하고,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 구성된 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족 기이거나, 또는
Ar은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 밴조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 이종환 방향족 기이고,
Ar은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -NR5R6, 카르복실, N-(C1∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C3∼C5) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복스아미드, N,N-디-(C1∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C3∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복스아미드, 모르폴리닐, 피페리디닐, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M 및 CH=CH-M으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수도 있으며,
R5및 R6은 각각 수소, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 벤질로 구성된 군 중에서 선택되고, M은 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜로 구성된 군중에서 선택되고,
q는 0∼ 2이며,
m은 0 또는 1이다.
B 또는 D 중 하나 이상은 각각 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar로 표시되는 것이 바람직한데, 식 중 r은 1 내지 4이고, s는 0 내지 1이며, Ar은 화학식 1의 화합물에 정의된 바와 같으며, Z는 각각 CH2, O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택되고, R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것으로서, 상기 가교는 질소 원자와 Ar 기 사이에 형성된다.
본 발명의 바람직한 Ar 기로는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐이 있는데, 상기 Ar은 수소, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-[(C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], 할로겐, SO3H 및 NR3R4로 구성된 군 중에서 각각 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수도 있으며, R3및 R4는 각각 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, 수소 및 벤질로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 R3및 R4는 함께 5∼6원의 이종환 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 일부 바람직한 화합물의 예는 하기 화학식 2 또는 화학식 3을 갖는다.
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식 중,
J 및 K는 각각 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬이고, Ar은 각각 전술한 본 발명의 바람직한 아릴기 중 하나이며, w는 각각 1 또는 2이다.
하기 표 1은 화학식 1의 바람직한 화합물의 일부 예(화학식 1a)를 제공한 것으로서, 이때 X는 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, m은 0이고, 각 화합물의 경우, B, D, J, K 및 R1은 전술한 바와 같다.
Figure pct00004
본 발명의 또다른 구체예는 하기 화학식 31의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 31]
Figure pct00005
상기 식 중,
m, B, D, J 및 K는 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고,
R7은 화학식 1의 화합물에서 전술한 R1의 정의와 동일하며,
W는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 N인데,
Y가 O인 경우, R8은 한쌍(본 명세서에 사용된 "한쌍"이란 2가 산소 상에 존재하는 한쌍의 전자와 같은 한쌍의 전자를 칭하는 것이다)이고, R9는 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되며,
Y가 N인 경우에는, R8및 R9가 각각 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 R8및 R9는 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 구성된 군 중에서 선택된 이종환 5∼6원의 고리를 형성하고,
Ar은 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 31의 화합물 중 W는 산소인 것이 바람직하다. 기에 대한 정의가 아래와 같은 화학식 31의 화합물도 역시 바람직하다.
B 또는 D 중 하나 이상이 각각 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar으로 표시되고,
r은 1 내지 4이며,
s는 0 내지 1이고,
Z는 각각 CH2, O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택되며, R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 질소 원자와 Ar 기 사이에 형성된다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 광학적 및 라세미 이성체를 모두 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물에는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 포함된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염, 또는 환자에게 투여했을 때 치료제 또는 예방제에 대한 MDR 세포의 감응성을 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시키는 능력 또는 다제 내성의 발현을 예방하는 능력을 특징으로 하는 본 발명의 화합물, 그 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 칭하는 것이다.
화학식 1 및 1a로 표시되는 본 발명의 화합물은 임의의 통상적 기술을 통해 제조할 수도 있다. 이들 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질, 예를 들어 알파-아미노산으로부터 화학적으로 합성하는 것이 바람직하다. 이들 화합물의 합성방법으로는 모듈 방식의 수렴적 방법도 바람직하다. 수렴적 방법에서는, 소편이 성장하는 분자 쇄에 소편씩 증량적으로 추가되기보다는, 예를 들어 대부분의 최종 생성물이 합성 과정의 마지막 단계에 함께 발생한다.
반응식 1은 화학식 1(식 중, m은 0 또는 1임)의 화합물의 수렴적 합성 방법의 대표적인 예를 나타낸 것이다. 이 방법은 화학식 4(P는 보호기임)의 보호된 아미노산을 화학식 5의 아민과 결합시킴으로써 화학식 6의 아미노 아미드를 제공하는 단계를 포함한다. 보호된 알파-아미노산은 당업계에 공지되어 있으며, 다수가 시판되고 있다. 예를 들어, 통상의 보호기 및 아미노산의 용이한 보호 방법은 티 더블유 그린, 피 지 엠 우츠의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, 2판, 존 윌리 앤드 선즈, 뉴욕(1991)]에 기재되어 있다. 알콕시카르보닐기는 화학식 4의 화합물의 질소 원자의 보호에 바람직하고, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 알릴옥시카르보닐(Alloc) 및 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc)이 보다 바람직하다.
결합 후, 화학식 6의 화합물을 적당한 탈보호 조건 하에 탈보호시킨 후(상기 그린의 문헌 참고), 미리 제조된 화학식 8a의 아실 클로라이드 또는 화학식 8의 화합물의 임의의 다른 활성화된 형태를 사용하여 화학식 7의 유리 아미노기를 아실화시킨다. 화합물 8a의 할로겐 클로로기는 다른 이탈기 또는 당업계에 공지된 활성화기(예, 다른 할로겐기, 이미다졸릴기 또는 펜타플루오로페녹시기)로 치환될 수도 있다.
m인 0인 화학식 5의 아민(화학식 5a) 역시, 예를 들어 반응식 2, 3 및 4에 도시된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 15의 유기 금속 시약과 화학식 16의 카르복실산 또는 등가물(예, 와인레브 아미드)의 반응에 의하면 화학식 17의 케톤이 제공된다.
[반응식 1]
Figure pct00006
[반응식 2]
Figure pct00007
[반응식 3]
Figure pct00008
[반응식 4]
Figure pct00009
이들 케톤은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 환원적 아민화 반응(반응식 2)을 통해 화학식 5a의 아민으로 용이하게 전환될 수 있다.
대안적으로(반응식 3), 1,6-헵타디인-4-올을 금속 촉매 반응을 통해 화학식 18의 방향족 할라이드에 결합시킴으로써 화학식 19의 알콜을 제공할 수 있다. 이어지는 수소 첨가 반응에 의하면, 화학식 20의 알콜이 제공된다. 이어서, 화학식 17a의 케톤으로 산화시킨 후 아민화시킴으로써, 원하는 화학식 5b의 아민을 제공한다.
본 발명의 방법의 또다른 구체예(반응식 4)에서, 화학식 21의 알데히드로부터 유도된 화학식 22의 케토디엔은 환원되어 화학식 17b의 케톤을 제공한다. 다시, 표준 아민화 반응에 의하면 화학식 5c의 아민이 제공된다.
따라서, 본 발명은,
(a) 화학식 5의 아민과 화학식 4의 아미노산을 결합시켜 화학식 6의 아미드를 제공하는 단계,
(b) 화학식 6의 아미드를 탈보호시켜 화학식 7의 아미노 아미드를 제공하는 단계, 및
(c) 화학식 7의 아미노 아미드를 화학식 8의 화합물에 의해 아실화시키는 단계
를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 반응식 1∼4에 도시된 방법에 따르면, 다양한 화학식 1의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 출발 물질의 변수를 변경시키면, 많은 다른 최종 산물의 합성 시에도 동일한 방법을 이용할 수 있다.
화학식 1의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질을 사용하여 제조할 수도 있는데, 이로써 합성 과정 중 최종 단계에서 부분입체 이성체를 분리하거나 또는 거울상 이성체를 분할시킬 필요가 없다.
반응식 5는 화학식 31의 화합물(W는 산소임)의 바람직한 아류의 제조 방법의 대표적인 예를 도시한 것이다. 반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 31a의 우레아 및 카르바메이트는 반응식 1에 도시된 화학식 1의 화합물의 제조 방법과 유사한 방식으로 제조한다. 따라서, 화학식 4의 보호된 아미노산은 화학식 5d의 2차 아민에 결합시킬 수 있다. 탈보호시킨 후 화학식 30의 산 염화물에 의해 아실화시키면, 원하는 화학식 31a의 화합물이 제공된다.
[반응식 5]
Figure pct00010
상기 합성 반응식이 본 발명의 화합물 또는 중간체를 합성할 수 있는 모든 수단을 포함하는 것은 아님을 당업자들은 알 것이다. 당업자들은 상기 일반 반응식의 또다른 방법 또는 변형법을 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물에 적당한 작용기를 부가하여 변형시키면 선택적 생물학적 특성을 향상시킬 수도 있다. 그러한 변형법은 당업계에 공지되어 있으며, 제시된 생물학계(예, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투성을 향상시키는 방법, 경구 유용성을 향상시키는 방법, 용해도를 향상시켜 주사 투여를 가능하게 하는 방법, 대사를 변화시키는 방법 및 배설 속도를 변화시키는 방법이 있다.
본 발명의 화합물은 세포 독성 화합물, 예를 들어 화학 요법에 통상적으로 사용되는 화합물에 대한 MDR 세포의 감응성을 향상시키고, 회복시키거나 또는 유지시키는 능력을 특징으로 한다. 이러한 능력에 근거했을 때, 본 발명의 화합물은 약제 내성이 있는 암, 종양, 전이 또는 질환을 앓고 있는 개체에서의 화학 요법의 효능을 향상시키기 위해 화학적 감작제로 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비내성 세포의 치료제 또는 예방제에 대한 감응성을 유지시킬 수 있다.따라서, 본 발명의 화합물은 환자의 다제 내성("MDR")을 치료하거나 또는 예방하는 데 유용하다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 P-당단백질 매개 MDR 및 MRP 매개된 MDR을 예방하기 위한 치료에 유용하다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "환자"는 사람을 비롯한 포유 동물을 칭하는 것이다. 용어 "세포"는 사람 세포를 비롯한 포유 동물의 세포를 칭하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "감작제", "화학적 감작제" 및 "MDR 변형제"는 1종 이상의 치료제 또는 예방제에 대한 MDR 세포의 감응성을 향상시키거나 또는 회복시키고, 또는 비내성 세포의 감응성을 유지시키는 능력을 가진 화합물을 칭하는 것이다. 용어 "MDR 감작" 및 "감작" 및 "재감작"은 약물 감응성을 유지시키고, 향상시키거나 또는 회복시키는 그러한 화합물의 작용을 칭하는 것이다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용할 수도 있다. 그러한 산 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기를 가진 염, 예를 들어 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산을 가진 염, 예를 들어 아르기닌, 리신 등이 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제에 의해 4차화될 수 있다. 이로써, 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성 생성물이 얻어진다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 종래 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 제형 중의 삽입 보유고를 통해 투여할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구"로는 피하, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 활액낭 내, 흉골 내, 초 내, 간 내, 병변 내 및 두개(頭蓋) 내 투여 또는 주입 기법이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청의 알부민), 완충 물질(예, 인산염), 글리신, 솔빈산, 칼륨솔베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 무균 주사 제제, 예를 들어 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 당업계에 공지된 방법에 따라 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다 사용 가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용되는 것이다. 이러한 목적을 위해, 임의의 자극성이 적은 고정유, 예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 사용할 수도 있다. 특히 폴리옥시에틸화 변형체의 약학적으로 허용 가능한 천연 오일(예, 올리브유 또는 캐스터유)과 같이, 지방산(예, 올레산) 및 그 글리세라이드 유도체는 주사용 제제에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어Ph. Helv또는 유사한 알콜을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구 허용적 투여 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 경구 투여할 수 있으나, 이들 형태에 국한되는것은 아니다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 젖당 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여시 유용한 희석제로는 젖당 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 특정의 감미제, 방향제 또는 색소를 첨가할 수도 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수도 있다. 이들은, 실온에서는 고형이나 직장 온도에서는 액체인 적당한 비자극성 부형제와 상기 제제를 혼합하여 제조할 수 있으므로, 직장 내에서 용융되어 약물이 방출된다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 특히 처리 대상이 국소적 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 기관인 경우, 예를 들면 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환에 국소 투여할 수 있다. 적당한 국소 제형은 이들 각 부위 또는 기관에 맞게 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장관의 국소적 적용은 직장 좌약 제제(상기 참고) 또는 적당한 관장 제제 형태로 실시할 수 있다. 또한, 국소적 경피성 패치도 사용할 수 있다.
국소적 적용시, 약학 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화할 수도 있다. 본 발명의 국소 투여용 담체로는 광유, 바셀린액, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 용해 또는 현탁된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화할 수도 있다. 적당한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
안과 용도에서, 약학 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 또는 함유하지 않은 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 용액으로서 제형화할 수도 있다. 대안적으로, 안과 용도의 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비강 분무 또는 흡입을 통해 투여할 수도 있다. 그러한 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 기법에 따라 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액 형태로 제조한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 혼합할 수 있는 활성 성분의 양은 처리 대상 및 구체적 투여 방식에 따라 달라진다. 그러나, 구체적 투여량 및 임의의 구체적 환자에 대한 치료 처방은 사용된 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 식사 패턴, 투여 시간 및 화합물의 배설 속도, 구체적 약물 조합도, 치료 의사의 판단 및 치료하는 구체적 질환의 심각도를 비롯한 여러 인자에 따라 좌우된다. 또한, 활성 성분의 양은 이 성분과 함께 투여되는임의의 치료제 또는 예방제에 따라 좌우될 수도 있다. 용어 "약학적 유효량"은 다제 내성을 방지하거나 또는 MDR 세포의 약물 감응성을 유지시키고, 증가시키거나 또는 회복시키는 데 효과적인 양을 칭하는 것이다.
투여량은 1일당 약 0.01 내지 약 100 mg(활성 성분 화합물)/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg(체중)이 유용하다. 통상의 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 그러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 다른 제제와 함께 투여하는 경우에는, 순차적으로 또는 동시에 환자에게 투여할 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 약학적 또는 예방적 조성물은 본 발명의 화합물과 또다른 치료제 또는 예방제의 혼합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제, 예를 들면 화학 치료제(예, 액티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포사이드, 암사크린, 마이토크산트론, 테니파사이드, 탁솔 및 콜히친) 및/또는 화학적 감작제(예, 사이클로스포린 A 및 유사체, 페노티아진 및 티옥산테레스)와 함께 투여함으로써, 이들 제제(들)에 대한 환자의 MDR 세포의 감응성을 향상시킬 수 있다.
본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제시한다.
이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 제시한 것이며 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한한 것으로서 해석되어서는 안된다.
통상적 방법
양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 브루커 AMX 500에서 500 MHz 하에 기록하였다. 화학적 이동은 Me4Si(δ 0.0)에 대해 ppm(δ)으로 기록하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피는 워터스 600E 또는 휴렛 팩커드 1050 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다.
실시예 1
1.5-디(피리딘-4-일)-펜트-1,4-디엔-3-온(화합물 1) :
무수 에탄올(200 mL) 중의 1,3-아세톤 디카르복실산(21.0 g, 0.144 mmol)의 용액에 4-피리딘 카르복스알데히드(30.8 g, 0.288 mmol)를 적가하였다. 첨가하는 동안 가스가 방출되었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 진한 염산(100 mL)으로 처리하고 80℃로 가열하자 황색 침전물이 서서히 형성되었다. 500 mL의 에탄올을 더 첨가하여 현탁액을 교반하였다, 1시간 동안 80℃에서 유지시킨 후, 침전물을 여과를 통해 수거하고, 에탄올로 세척한 후 진공 하에 건조시킴으로써 원하는 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 생성된 이염산염은 염화메틸렌으로 재결정화하여 순수한 화합물 1을 얻었다.
실시예 2
1,5-디(피리딘-4-일)-펜탄-3-온(화합물 2) :
1,4-디옥산(40 mL)중의 화합물 1(21.3 g, 67.4 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(48.1 mL, 0 346 몰), 포름산(6.54 mL, 0.145 몰) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.7g)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류하여 가열하였다. 1시간 동안 환류 하에 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출) 원하는 물질을 얻었다.
실시예 3
(4-플루오로벤질)-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)아민(화합물 3):
딘스타크 트랩이 설치된 플라스크에 화합물 2(12.46 g, 51.91 mmol), 4-플루오로벤질아민(5.93 mL, 51.91 mmol) 및 벤젠(50 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 930 ㎕의 물을 수거한 후, 반응 혼합물을 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물은 에탄올(50 mL)에 넣어 에탄올(50 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드(2.96 g, 77.8 mmol) 슬러리에 첨가한 후, 그 혼합물을 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물은 물에 용해시키고, 6 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성상은 에틸 아세테이트로 세척하였다(2회). 수성상은 수산화나트륨을 사용하여 pH 10까지 염기화시킨 후, 생성물은 염화메틸렌으로 추출하였다(2회). 유기물을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써, 화합물 3을 얻었다.
실시예 4
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-(N-메틸-N-t-부틸카르바모일)아미노-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 4):
디이소프로필에틸아민(300 ㎕, 1.72 mmol)을 함유한 염화메틸렌(4.0 mL)중의 화합물 3(550 mg, 1.66 mmol) 및 (L)-BOC-N-메틸-페닐알라닌(700 mg, 2.5 mmol) 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염(480 mg, 2.5 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기물을 합하여, 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써 화합물 4를 얻었다.
실시예 5
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸아미노-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 5) :
염화메틸렌(10 mL) 중에 화합물 4를 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 30분동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 포화된 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 추출물을 합하여, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과한 다음 진공 하에 농축시킴으로써 화합물 5를 얻었다.
실시예 6
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-(매틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 6) :
N,N-디메틸-포름아미드(0.4 mL)를 함유한 염화메틸렌(4.0 mL) 중의 화합물 5(500 mg, 0.98 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시벤조일포름산(294 mg, 1.22 mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(235 mg, 1.22 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기물을 합하여, 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써, 원하는 생성물을 얻었다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ
Figure pct00011
실시예 7
(S)-N-벤질-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 7) :
4-플루오로벤질아민 대신 벤질아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3∼6의 방식에 따라 화합물 7을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500
Figure pct00012
실시예 8
(S)-N-(4-클로로벤질)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 8) :
4-플루오로벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 8을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H
Figure pct00013
실시예 9
(S)-N-벤질-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 9) :
4-플루오로벤질아민 대신 벤질아민을 사용하고, (L)-BOC-N-메틸페닐알라닌 대신 (L)-BOC-N-메틸-4-클로로페닐알라닌을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 9를 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 10
(S)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)-아미노)-3-페닐-N-(4-페닐부틸)-N-[(피리딘-4-일)메틸]프로피온아미드(화합물 10) :
4-플루오로벤질아민 대신 4-페닐부틸아민을 사용하고, 화합물 2 대신에 4-피리딘카르복스알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 10을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500 MHz, CDCl3)
Figure pct00016
실시예 11
1,7-디(피리딘-4-일)헵탄-4-온(화합물 11) :
0℃ 하에 염화메틸렌(50 mL) 중의 1,7-디(피리딘-4-일)-헵탄-4-올(4.1 g, 15.2 mmol) 용액에 브롬화칼륨(180 mg) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼(71 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 차아염소산나트륨(65 mL) 중의 중탄산나트륨(510 mg) 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고 층들을 분리하여, 수성층은 에틸 아세테이트로 재추출하였다, 유기물을 합하여, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그레피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써 화합물 11을 얻었다.
실시예 12
(S)-N-벤질-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 12) :
4-플루오로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 화합물 2 대신에 화합물 11을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 12를 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 13
메틸-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-프로필)아민(화합물 13) :
메탄올(20 mL) 중의 메틸아민 염산염(1.7 g, 25.4 mmol) 및 나트륨 아세테이트(2.5 g, 30.48 mmol) 슬러리에 메탄올(5 mL) 중의 화합물 2(1.21g, 5.08 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 메탄올(5 mL) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드(370 mg, 6.09 mmol) 용액으로 처리한 후 80℃로 가열하였다. 1시간 동안 80℃에서 유지시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은염화메틸렌 및 2 N 수산화나트륨에 부었다. 층들을 분리하고, 유기상은 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과한 후 진공 하에 농축시킴으로써 화합물 13을 얻었다.
실시예 14
(S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 14) :
화합물 3 대신에 화합물 13을 사용한 점을 제외하고는 실시예 4 내지 6의 방법에 따라 화합물 14를 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500
Figure pct00019
실시예 15
(S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 15) :
화합물 2 대신 화합물 11을 사용한 점을 제외하고는 실시예 13 및 14의 방법에 따라 화합물 15를 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500 MHz,
Figure pct00020
실시예 16
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 벤질(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로필)아미드(화합물 16) :
4-플루오로벤질아민 대신 벤질아민을 사용하고, (L)-BOC-N-메틸페닐알라닌 대신에 (S)-BOC-N-메틸루신을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 16을 제조하였다.
실시예 17
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 4-플루오로벤질 (3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일에틸)프로필)아미드(화합물 17) :
(L)-Boc-N-메틸페닐알라닌 대신 (S)-Boc-N-메틸루신을 사용한 점을 제외하고는 실시예 4 내지 6의 방법에 따라 화합물 17을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 18
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 4-클로로벤질(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)아미드(화합물 18) :
4-플루오로벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, (L)-Boc-N-메틸페닐알라닌 대신 (S)-Boc-N-메틸루신을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3 내지 6의 방법에 따라 화합물 18을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500
Figure pct00023
실시예 19
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 19) :
(L)-Boc-N-메틸페닐알라닌 대신 (L)-Boc-N-메틸-4-클로로페닐알라닌을 사용한 점을 제외하고는 실시예 4 내지 6의 방법을 통해 화합물을 19를 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 20
(4-클로로벤질)-(3-이미다졸-1-일-프로필)아민(화합물 20) :
0℃ 하에 염화메틸렌(15 mL) 중의 1-(3-아미노프로필)이미다졸(2.1 g, 16.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.5 mL, 20.0 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(200 mg, 1.7 mmol) 용액에 4-클로로벤조일 클로라이드(2.1 mL, 16.8 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 5시간 후 반응물을 염화메틸렌으로 희석시켰다. 이어서, 1 N 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시킴으로써 백색 고형물을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 N-(3-이미디-졸-1-일-프로필)-4-클로로벤즈아미드를 얻었다. 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 상기 아미드(1.58 g, 6.0 mmol) 슬러리에 수소화알루미늄리튬(456 mg, 12.0 mmol)을 서서히 첨가하자, 반응이 발열 반응이 되었다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후 물(0.5 mL), 15% 수산화나트륨(0.5 mL) 및 추가의 1.5 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시킴으로써 화합물 20을 얻었다.
실시예 21
(S)-N-(4-클로로벤질)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐프로피온아미드(화합물 21) :
화합물 3 대신 화합물 20을 사용한 점을 제외하고는 실시예 4 내지 6의 방법에 따라 화합물 21을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500 MHz,
Figure pct00026
실시예 22
N-(1H-이미다졸-2-일-메틸)-N-(1-펜에틸-3-페닐프로필)아민(화합물 22) :
메탄올(80 mL) 중의 1,5-디페닐펜탄-3-온(5.26 g, 22.1 mmol), 암모늄 아세테이트(8.52 g, 110.5 mmol) 및 나트륨 아세테이트(9.06 g, 110.5 mmol) 용액에 메탄올(20 mL) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드(1.67 g, 26.52 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 가열하였다. 30분 동안 환류 하에 교반한 후, 반응물을 냉각시킨 다음 건조 상태까지 농축시켰다. 잔류물은 염화메틸렌과 2 N 수산화나트륨 사이에 분획하였다. 유기상은 분리하여, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(2∼5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써, N-(1-펜에틸-3-페닐-프로필)아민을 얻었다. 에탄올(50 mL) 중의 상기 아민(2.1 g, 8.82 mmol) 용액에 2-이미다졸-카르복스알데히드(813 mg, 8.47 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 50℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 균질한 용액을 나트륨 보로히드라이드(400 mg, 10.58 mmol)로 처리한 후 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 건조 상태로 농축시키고, 잔류물은 염화메틸렌과 2 N 수산화나트륨 사이에 분획하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)함으로써, 화합물 22를 얻었다.
실시예 23
(S)-N-(1H-이미다졸-2-일-메틸)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(1-펜에틸-3-페닐-프로필)-3-페닐-프로피온아미드(화합물 23) :
화합물 3 대신에 화합물 22를 사용한 점을 제외하고는 실시예 4 내지 6의 방법에 따라 화합물 23을 제조하였다. 로토머의 혼합물에 대한1H NMR(500
Figure pct00027
실시예 24 : MDR 감작 분석법
약물의 항증식 활성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 능력을 분석하기 위해, 특정 약물에 내성을 지닌 것으로 공지된 세포주를 사용할 수도 있다. 이들 세포주로는 L1210, P388D, CHO 및 MCF7 세포주가 있으나 이들에 국한되는 것은 아니다. 대안적으로 내성을 가진 세포주를 개발할 수도 있다. 세포주를, 이들 세포주가 내성을 가진 약물 또는 시험 화합물로 처리하고, 세포의 생존도를 측정한 후, 시험 화합물의 존재 하에서 약물에 처리된 세포의 생존도와 비교하였다.
본 명세서에서는 파스탄 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 85권, 4486-4490(1988)]에 기재된 바와 같이 MDR1 cDNA를 보유하는 pHaMDR1/A 레트로바이러스로 형질 전환된 L1210 마우스의 백혈병 세포를 사용하여 분석을 실시하였다. L1210VMDRC.06으로 명명된 내성 세포주를 국립 암 연구소의 엠엠 고테스만 박사로부터 입수하였다. 0.06 mg/ml의 콜히친 중에서 세포를 배양함으로써 약제 내성의 형질 전환체를 선별하였다.
다제 내성에 대한 분석은, 세포(2x103, 1x104또는 5x104세포/웰)를 96개의웰을 가진 미량 역가판에 도말한 후, 이들을 본 발명의 다제 내성을 가진 변형 화합물("MDR 억제제")의 존재(1, 2.5 또는 10μM) 또는 부재 하에 일정 농도 범위(50 mM∼10μM)의 독소루비신으로 처리함으로써 실시하였다(포드 등의 문헌 [Cancer Res., 50권, 1748-1756(1990)] 참고). 이어서, 3일 동안 배양한 후, 미토콘드리아의 기능을 측정하기 위한 MTT(모스만) 또는 XTT 염료를 사용하여 세포의 생존도를 정량하였다. 모든 측정은 4회 또는 8회 반복 실시하였다. 모스만티의 문헌 [J. Immunol. Methods, 65권, 55-63(1983)]을 참고한다.
결과는, 독소루비신 단독의 IC50과 독소루비신 + MDR 억제제의 IC50을 비교하여 결정하였다. MDR 비를 계산하고(IC50독소루비신/IC50독소루비신 + 억제제), 정수 값을 사용하여 화합물의 효능을 비교하였다.
모든 분석에서는, 본 발명의 화합물을 고유의 항증식성 또는 세포 독성의 활성면에서 시험하였다. 결과는 하기 표 2에 요약한다. 표 2에서 입증된 바와 같이, 화합물은 통상적으로 10 μM 이상의 농도에서 10% 미만의 세포 독성을 유발시켰다. 표 2에서, "NT"는 화합물이 각 농도에서 실험되지 않았음을 의미하는 것이다.
Figure pct00028
실시예 25
MRP 매개 MDR의 억제
본 발명의 화합물이 P-당단백질 매개된 MDR 이외에도 MPR 매개된 MDR의 역전에 효과적임을 입증하기 위해, 본 명세서에서는 비 P-당단백질을 발현하는 세포주에서의 억제율을 분석하였다.
먼저, 96개의 웰을 가진 미량 역가판(4 x 104세포/웰)에 HL60/ADR 세포를 도말하였다. 이어서, 본 발명의 화합물이 다양한 농도(0.5∼10 μM)로 존재하는 상태 또는 부재 상태에서 여러 농도(50 nM 내지 10 μM)의 독소루비신으로 세포를 처리하였다. 상기 세포를 3일 동안 배양한 후, 미토콘드리아의 기능을 측정하기 위한 XTT 염료법을 이용하여 이들의 생존도를 정량하였다. 결과는 독소루비신 + MDR 억제제의 IC50에 대한 독소루비신 단독의 IC50의 비로서 나타내었다. IC50값은 nM으로 나타내었다. 모든 분석에서는, HL60/ADR 세포에 대해 MDR 억제제의 고유 항증식성 또는 세포 독성 활성도 측정하였다. 이 측정 결과는 하기 표 3a 및 표 3b에 제시한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
본 명세서에는 본 발명의 여러 구체예를 기재하였으나, 기본 구조를 변경시킴으로써 본 발명의 생성물, 제조 방법 및 사용 방법을 이용하는 다른 구체예를 제공할 수도 있음은 자명한 사실이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정될 뿐, 예시를 위해 제시된 구체예에 의해 한정되는 것은 아니다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    Figure pct00031
    상기 식 중,
    R1, B 및 D는 각각 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)시클로알킬 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)시클로알킬 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)시클로알케닐 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)시클로알케닐 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고,
    상기 알킬쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택된 이종 원자로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것으로서, 상기 가교는 상기 이종 원자 포함 쇄의 탄소 원자와 질소 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 Ar 기에 결합하며,
    R1이 (C1∼C6) 알킬이 아니거나 또는 (C2∼C6) 알케닐 또는 알키닐이 아닌 경우, B 및 D는 또한 수소일 수도 있고,
    J는 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되며,
    K는 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C2∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 시클로헥실메틸로 구성된 군 중에서 선택되고,
    X는 Ar, -OR2및 -NR3R4로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R2가 (C1∼C6) 알킬 및 (C2∼C6) 알케닐 또는 알키닐일 수도 있다면, R2는 R1과 동일하고,
    R3및 R4는 각각 B 및 D와 동일하거나, 또는 함께 5∼7원의 이종환 지방족 또는 방향족 고리를 형성하며,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 구성된 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족 기이거나, 또는
    Ar은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 이종환 방향족 기이고,
    Ar은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -NR5R6, 카르복실, N-(C1∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C3∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복스아미드, N,N-디-(C1∼C5직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C3∼C5직쇄형 또는 분지쇄형알케닐)카르복스아미드, 카르복스아미드, 모르폴리닐, 피페리디닐, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M 및 CH=CH-M으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수도 있으며,
    R5및 R6은 각각 수소, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 벤질로 구성된 군 중에서 선택되고, M은 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜로 구성된 군 중에서 선택되고,
    q는 0∼2이며,
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, B 또는 D 중 하나 이상이 각각 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar로 표시되고, 이때
    r은 1 내지 4이고,
    s는 0 내지 1이며,
    Ar은 제1항에 정의한 바와 같고,
    Z는 각각 CH2, O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것이고, 상기 가교는 질소 원자와 Ar 기 사이에 형성되는 것인 화학식 1의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 Ar은 수소, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-[(C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], 할로겐, SO3H 및 NR3R4로 구성된 군 중에서 각각 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함할 수도 있으며, R3및 R4는 각각 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, 수소 및 벤질로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 R3및 R4는 함께 5∼6원의 이종환 고리를 형성할 수 있는 것인 화학식 1의 화합물.
  4. 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물:
    화학식 2
    Figure pct00032
    화학식 3
    Figure pct00033
    상기 식 중,
    J 및 K는 각각 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬이고,
    Ar은 제3항에서 정의한 바와 같으며,
    w는 1 또는 2이다.
  5. 화합물의 B, D, J, K 및 R1이 하기 정의된 바와 같은 군 중에서 선택된 것인하기 화학식 1a의 화합물:
    Figure pct00034
    상기 식 중,
    Pyr은 피리딜 라디칼이고, Ph는 페닐기이며, Im은 이미다졸릴기이다.
  6. (S)-N-(4-플루오로벤질)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리-메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)-프로피온아미드(화합물 6),
    (S)-N-(4-클로로벤질)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리-메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)-프로피온아미드(화합물 8),
    (S)-N-벤질-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)-프로피온아미드(화합물 9), 및
    (S)-N-4-플루오로벤질-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 19)로 구성된 군 중에서 선택된 화합물.
  7. 하기 화학식 31의 화합물:
    화학식 31
    Figure pct00035
    상기 식 중,
    m, B, D, J 및 K는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R7은 Ar, (C5∼C7)시클로알킬 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬,(C5∼C7)시클로알킬 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)시클로알케닐 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)시클로알케닐 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, Ar 치환된 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이며,
    상기 알킬쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택된 이종 원자로 임의 치환될 수 있고, R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1∼C4)가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 이종 원자 포함쇄의 탄소 원자와 질소 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 Ar기에 결합하며,
    W는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 N인데,
    Y가 O인 경우, R8은 한쌍(본 명세서에 사용된 "한쌍"이란 2가 산소 상에 존재하는 한쌍의 전자와 같은 한쌍의 전자를 칭하는 것임)이고, R9는 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되며,
    Y가 N인 경우에는, R8및 R9가 각각 Ar, (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 (C3∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 R8및 R9는 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 구성된 군 중에서 선택된 5∼6원의 이종환 고리를 형성하고,
    Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, W가 산소인 화학식 31의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, B 또는 D 중 하나 이상이 각각 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar로 표시되고, 이때,
    r은 1 내지 4이고,
    s는 0 내지 1이며,
    Ar은 제1항에 정의된 바와 같고,
    Z는 각각 CH2, O, S, SO, SO2및 NR로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R은 수소, (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C3∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1∼C4) 가교 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 가교는 질소 원자와 Ar 기 사이에 형성되는 것인 화학식 31의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 화합물의 약학적 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 다제 내성(multi-drug resistance)의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화학 치료제를 더 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 이외에 화학적 감작제를 더 포함하는 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 것인 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 상기 다제 내성이 P-당단백질에 의해 매개되는 것인 약학 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 상기 다제 내성이 MRP에 의해 매개되는 것인 약학 조성물.
  16. (a) 하기 화학식 4의 아미노산을 하기 화학식 5의 아민과 결합시킴으로써 하기 화학식 6의 아미드를 제공하는 단계,
    (b) 하기 화학식 6의 아미드를 탈보호시켜 하기 화학식 7의 아미노 아미드를 제공하는 단계,
    (c) 하기 화학식 7의 아미노 아미드를 하기 화학식 8의 화합물에 의해 아실화시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항의 화학식 1의 화합물의 합성 방법:
    화학식 4
    Figure pct00036
    화학 식 5
    Figure pct00037
    화학식 6
    Figure pct00038
    화학식 7
    Figure pct00039
    화학식 8
    Figure pct00040
    상기 식 중,
    P는 보호기이고,
    B, D, J, K, X, m 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
KR1019970703249A 1994-11-16 1995-11-13 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체 KR100404717B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34083094A 1994-11-16 1994-11-16
US08/340,830 1994-11-16
US08/340830 1994-11-16
US08/377285 1995-01-23
US08/377,285 US5543423A (en) 1994-11-16 1995-01-23 Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US08/377,285 1995-01-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970707077A KR970707077A (ko) 1997-12-01
KR100404717B1 true KR100404717B1 (ko) 2004-03-30

Family

ID=23335106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970703249A KR100404717B1 (ko) 1994-11-16 1995-11-13 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5543423A (ko)
EP (1) EP1420009A3 (ko)
KR (1) KR100404717B1 (ko)
CN (1) CN1099407C (ko)
AR (1) AR004655A1 (ko)
PE (1) PE52396A1 (ko)
RU (1) RU2165410C2 (ko)
ZA (1) ZA959304B (ko)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US6093816A (en) * 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6103698A (en) * 1997-03-13 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes
US6162616A (en) * 1997-04-16 2000-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Multidrug resistance-associated polypeptide
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CN1295561A (zh) 1998-06-03 2001-05-16 Gpinil控股公司 N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP2002516843A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6261693B1 (en) * 1999-05-03 2001-07-17 Guardian Industries Corporation Highly tetrahedral amorphous carbon coating on glass
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP2001031635A (ja) 1999-07-14 2001-02-06 Ajinomoto Co Inc 光学活性ｎ−保護−ｎ−メチル−フェニルアラニン誘導体の製造方法
AU6387500A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Multivalent exocyclic diketo compounds
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US6258526B1 (en) * 2000-01-19 2001-07-10 M.D.R. Test Ltd Ex-vivo test kit for testing the effectiveness of reversers of multidrug resistance
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
EP1451856A2 (en) * 2001-11-07 2004-09-01 Pharmacia Corporation Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
US7294701B2 (en) * 2003-04-02 2007-11-13 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibody fragment capable of modulating multidrug resistance and compositions and kits and methods using same
WO2005007162A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds augmenting the activity of antibacterial agents
WO2009006431A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Florida Atlantic University Board Of Trustees Biologically active aphrocallistin compounds
AU2010292148A1 (en) 2009-09-11 2012-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2- [methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-N- [3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethy]propyl]propanamide and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2447587A (en) * 1942-12-18 1948-08-24 Geigy Ag J R Acyl glycine amides
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4296113A (en) * 1980-01-14 1981-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4376124A (en) * 1982-03-08 1983-03-08 American Home Products Corporation Method for modulating the immune response with dibenzocycloheptenylidenes
US4579840A (en) * 1983-08-12 1986-04-01 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4920218A (en) * 1988-10-12 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Novel hydroxide mediated FK-506 rearrangement process
US5135915A (en) * 1988-10-14 1992-08-04 Genentech, Inc. Method for the treatment of grafts prior to transplantation using TGF-.beta.
JP2691442B2 (ja) * 1989-02-20 1997-12-17 株式会社ヤクルト本社 新規なプロリン誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707077A (ko) 1997-12-01
RU2165410C2 (ru) 2001-04-20
AR004655A1 (es) 1999-03-10
ZA959304B (en) 1996-05-29
CN1163605A (zh) 1997-10-29
EP1420009A3 (en) 2004-05-26
EP1420009A2 (en) 2004-05-19
PE52396A1 (es) 1996-12-12
US5543423A (en) 1996-08-06
CN1099407C (zh) 2003-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100404717B1 (ko) 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체
JP3921239B2 (ja) 多薬耐性活性を改良した新規なアミノ酸誘導体
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
RU2158258C2 (ru) Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
US5726184A (en) Tetralin compounds with improved MDR activity
KR100859758B1 (ko) 뉴런 활성을 가진 화합물
JPH02311479A (ja) キノリン誘導体
MXPA97008830A (en) Tetralin compounds with resistance activity at various farma

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee