DE2328391A1

DE2328391A1 - Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren

Info

Publication number: DE2328391A1
Application number: DE2328391A
Authority: DE
Inventors: Heribert Dr Offermanns; Klaus Dr Posselt
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1972-06-19
Filing date: 1973-06-04
Publication date: 1974-01-10
Also published as: NL7308432A; ZA734135B; FR2189030A1; ES416039A1; AU5709073A; DD108524A5; BE801089A; JPS4961136A

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-oCSKITffiAHSTAIT VORMALS ROESSLER 6 Frankfurt (Main), Weissfrauenstrasse 9

Trialkoxycinnamoylaminocarbonsäuren

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel .

CH = CH - CO - N - Alk

R₃O

worin Alk eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, die eine Carboxygruppe oder eine Carbamoyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält und außerdem noch durch ,eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenylgruppe, Guanidinogruppe, Ureidogruppe oder eine Mercaptogruppe substituiert sein kann, wobei die Mercaptogruppe zusammen mit der Carboxygruppe auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Thiolactonring bilden kann, R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist oder zusammen mit . Alk und dem K"-Atom einen gesättigten*gegebenenfalls eine Hydroxygruppe enthaltenden fünfgliedrigen Ring*bildet und R₁ bis R„ gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren Salze..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und eignen sich beispielsweise zur Prophylaxe und

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Behandlung von Herzerkrankungeri, wie Herzischäraie, Herzinfarkt und Rhythmusstörungen des Herzens.

Folgende Verbindungen gehören beispielsweise zu den erfindungsgemäßen Stoffen:

^3-(3t ²^f 5-Triäthoxycinnaraoylamino)-pentansäure ,B- (3, 4, 5-Tripropoxy-cinnamoylamino )-propionsäure, lO -(3-Meth.Qxy-4-ath.oxy-5-propoxy-cinnamoylamino)-dodecansäure, ^-—(3» 4»5-Trimethoxycinnamoylamino)-acrylsäure, Ql-(3» 4, 5-Trimethoxycinnamoylamino)-crotonsäure, (O- (3» 4, 5-Trimethoxycinnamoylamino)-hexen-( 2 ) - säure, L3- ( 3, ^» 5-Trime thoxyc innamoyl-N-me thylamino ) hexansäure, N-Methyl-N-(3» ^f 5-t^ri^me*hoxycinnanioyl)-glycin_J C&-(3» ^i 5-Trimethoxycinnamoylamino)-hexansäureamid, 1O-(3»^»5-Trimethoxycinnamoylamino)-decansäureamid, O~(3t ^» 5-Trimethoxy-"cinnamoylamino )-methylhexanoat, N-3» 4, 5-Trimethoxycinnamoylamino-äthylacetat, Q -(N-3» 4,5-'t^I'i^me*hoxy-cinnamoylamino)-isopropylvalefat, o(n-3i ^i 5-'Triäthoxycinnamoylamino)-propylisobutyrat, O-(N-3» 4, 5-Trimethoxycinnamoylamino)-amyloctanoat, tO-(3, 4,5"Trimethoxycinnamoylamino)-2-äthylmercaptobuttersäure, U>*(3i 4,5-Trimethoxycinnamoylamino)-3-guanidinovaleriansäure, CO- (3» ^j 5-Trimethoxycinnamoylamino)-2-ureidohexansäure, d,1-2-(N-3» 4_f5-Trimethoxycinnamoyl-amino)-4-(methylsulfonyl)-buttersäure, 2-(N-3» ^t 5-1^Vri^nie*hoxycinnamoyl-amino)-5-(hexylsulfonyl-pentansäure, 2-(N-3» ^»5-Trimethoxycinnamoyl-amino)-3-(hexylmercapto)-propionsäure, 2-(N-3t ^t 5-Trimethoxycinnamoyl-amino-4-mercaptobuttersäure, 2-(N-3» ^»5-Trimethoxycinnamoyl-amino)-5-mercaptopentansäure, 2-(N-3» h,5-Trimethoxycinnamoylamino)-caprothiolacton, D-N-(3,4,5-Tripropoxycinnamoyl)-prolin, D,L-N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-alanin, D, L-N-(3» 4,5-Trimethoxycinnaraoyl)-hydroxyprolin, D,L-N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-cystein.

- 2a -

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch, erfolgen, daß man. in an sich bekannter Weise ein Amino carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

HN - Alk II

worin Rj, und Alk die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Zimtsäure der allgemeinen Formel

CH = CH -^ COOH III

deren Carboxylgruppe auch aktiviert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen einen vorhandenen Thiolactonring aufspaltet und/oder eine veresterte Carboxygruppe in an sich bekannter ¥eise zur Carboxygruppe verseift.

Beispiele für Verbindungen der Formel II sind: Glycin, Cystein, Alanin, Valin,Phenylalanin,Prolin, 12-Aminododecansäure, 12-Amino-dodecen-(2)-säure, 3-Amino-acrylsäure, 4-Amino-crotonsäure, 12-Amino-dodecansäureamid, Aminoacetamid, 3-Aminopropionamid, ^-Aminobutyramid, 12-Amino-dodecansäureäthylester, 2-Amino-amylacetat, 3-Amino-methylpropionat, 5-Amino-isopropyl-valerat, t-Butyl-(^-aminobutyrat, Methionin, 2-Amino-5-b.exylthio-valeriansäure, 2-Amino-4-methylsulfonylbuttersäure, 2-Amino-6-methoxy-hexansäure, 2-Amino-5-hexoxyvaleriansäure.

Beispiele für Verbindungen der Formel III sind: 3,^,5-Trimethoxy-zimtsäure, 3»^»5-Triäthoxy-zimtsäure, 3»^»5-Tripropoxy-zimtsäure, 3f^»5-Triisopropoxy-zimtsäure, 3»5-Dimethoxy-4-äthoxy-zimtsäure, -3-Methoxy~4-äthoxy-5-propoxyzimtsäure. 30 98 82/ U 50

Wird eine Zimtsäure der Formel III mit aktivierter Carboxylgruppe eingesetzt, dann handelt es sich vorzugsweise um Verbindungen der allgemeinen Formel

CH = CH - COX IV

worin X ein Halogenatom, die Gruppe -N=N, eine Gruppe der Formel -OR¹, SR¹ oder eine Gruppe der Formel -O-SO^H, -0-PO(OH)₂j r-OPiOR·)^ -0-As(OR')₂ oder -OCO-R" bedeutet. Hierbei bedeutet R¹ einen Alkylrest oder im Falle von -OR¹ beziehungsweise SR¹ beispielsweise auch einen Phenylrest, p-Nitro-phenylrest, Cyanmethylrest oder Carboxymethylrest; R" kann einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest

CH = CH-

R₃O

bedeuten«

Falls X ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Chlor oder Brom; falls R' beziehungsweise R"

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Alkylreste oder Alkoxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1 bis 6 C-Atomen. Bei den verseif baren Carbalkoxygruppen handelt es sich um solche, deren Alkoxyrest aus 1 bis 6, insbesondere 1 bis h C-Atomen besteht.

Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III beziehungsweise IV wird beispielsweise in einem üblichen Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers (zum Beispiel niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dimethylformamid) oder in indifferenten Mitteln durchgeführt. Häufig, insbesondere wenn X (Formel IV) ein Halogenatom oder die Gruppe -OCOR" bedeutet, ist die Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, Trialkylarainen, Pyridin und ähnlichen oder überschüssiger Verbindung der Formel II zweckmäßig. Dabei kann das säurebindende Agens auch gleichzeitig allein oder im Gemisch mit anderen üblichen Mitteln als Lösungsmittel benutzt werden (zum Beispiel Pyridin). Falls die freie Zimtsäure (Verbindung der Formel III) verwendet wird, ist die Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicylclohexylcarbodiimid, Schwefligsäure—bis-alkylamiden (zum Beispiel 50/N(OHU)₂Z₂), N,N'-Carbonyldiimidazol und so weiter erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, Seiten 205 und 239). Falls die Ausgangsverbindungen der Formel II eine freie Carboxylgruppe enthält» ist es häufig zweckmäßig, diese vorher mit Benzylalkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol (1 bis 6, insbesondere 1 bis h C-Atome) zu verestern. Dies gilt insbesondere für die Umsetzung mit einer freien Zimtsäure der Formel III. In den Endprodukten können derartige Estergruppen mittels Basen, beispielsweise alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel methanolische KOH) oder gegebenenfalls auch mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C abgespalten werden.

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Falls in Verbindungen der Formel II der Rest Alk eine Carboxygruppe enthält, kann diese Verbindung auch als Alkalisalz (beispielsweise Natriumsalz) eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere, wenn das Symbol X der anderen Reaktionskomponente der Formel IV ein Halogenatom ist. In der Praxis wird das Verfahren so durchgeführt, daß die freie Aminosäure in etwa der gleichen Gewichtsmenge Wasser aufgeschlämmt und mit etwa 30prozentiger Natronlauge neutralisiert wird. Gegebenenfalls wird überschüssige Natronlauge als Säureakzeptor zugesetzte Das Gemisch wird auf -5 bis +5° C abgekühlt, und hierauf wird das trisubstituierte Cinnamoylchlorid allmählich unter Rühren eingetragen, wobei die Temperatur unterhalb 5 C gehalten wird. Das Molverhältnis der Aminosäure zum Cinnamoylchlorid beträgt etwa

!längere Zeit |zum BeispieJj T bis 1,5 J 1· Die erhaltene Lösung wird UiDis 4 lage)gerührt, Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, anschließend mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 neutralisiert. Die ausgeschiedene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert.

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Die Verbindung der Formel II kann auch in Form eines Derivats eingesetzt werden, in dem die tunzusetzende Aminogruppe in einer aktivierten Form vorliegt. Eine derartige Aktivierung der Aminogruppe kann zum Beispiel durch Umwandlung in den Isocyanatrest (OCN(Rjl)-AHc mittels Phosgen nach der in Liebigs Annalen der Chemie 575 (l952) 217 beschriebenen Methode oder durch Überführung in ein Dialkyl-phosphorigsäureamid ((AlkylO) ^P-N(Rk)-AIIc; Alkylϊ zum Beispiel niederer Alkylrest) nach der in Am. Soc. JJ.» (l95l) 501 j J_4_ (1952) 5304, 5307, 5309 Methode erfolgen. Ebenso ist es möglich, anstelle des Amins der Formel II die entsprechende Phosphorazoverbindung einzusetzen, die durch Einwirkung von 2 Mol der Verbindung II auf PCI« erhalten werden kann (siehe Angew. Chem. 6£ (1955) ^71 ff.)·

Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen zwischen -10 und +150° C durchgeführt. Unabhängig von den oben angegebenen Verfahrensbedinungen kommen ganz allgemein die bei Peptitsynthesenüblichen Arbeitsweisen und Verfahrensbedingungen in Betracht (siehe beispielsweise Hoüben-Weyl/ Methoden der organischen Chemie, Band 8 (1952) Seiten 655 ff. und Organic Reactions, Vol. 12 (1962) Seiten I57 ff.).

Die Aufspaltung des Thiolactonrings wird nach den hierfür bekannten Methoden, vorzugsweise mit basischen Spaltungsmitteln wie NaOJI, Ammoniak oder niederem aliphatischen Alkoholat

OJigbesondere 1 bis 3<
(l bis 6yü-Atome · zum Beispiel Natriummethylat in Methanol) bei Temperaturen die beispielsweise zwischen 20 und 60 C liegen, durchgeführt.

Die Herstellung des Anhydrids der Formel IV, worin X die Gruppe

CH = CH - COO - VI

ist, kann dtirch Umsetzung der entsprechenden Zimtsäure mit Acetanhydrid analog der Vorschrift in Houben-¥eyl, Methoden der organischen Chemie, Band 8, Seite ^78 (1952) erfolgen.

309882/ USO.

Die Herstellung gemischter Anhydride der Formel IV, worin X zum Beispiel die Gruppe -OCOR" ist und R" eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe ist und deren weitere Umsetzung kann auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man nach G.P. Schiemenz und H. Engelhard (Chem. Ber. £2 (1959) 857) die entsprechende Zimtsäure mit einem Chlorameisensäurealkylester (zum Beispiel niederer Alkylester wie Äthylester) oder Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart eines tertiären Amins zur Reaktion bringt und mit dem Aminocarbonsäurederivat der Formel II zu Verbindungen der Formel 1 umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Mittel wie Benzol oder Toluol zwischen -10 und +100° C durchgeführt.

Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin X die Gruppe -N=N ist J können beispielsweise aus den entsprechenden Säurehydraziden mittels salpetriger Säure erhalten werden,(siehe Houben- ¥eyl, Methoden der organischen Chemie, Band 8 (1952) Seite 681).

Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin X eine Gruppe der Formel -0-SO₃H, -O-PO(OH)₂, -0P(0R')₂ oder -OAs(OR«)₂ bedeutet, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IV, worin X ein Halogenatom ist, durch Umsetzung mit entsprechenden Arsenigsäureestersalzen, Phosphorigsäureestersalzen beziehungsweise primären Sulfaten oder Phosphaten erhalten werden. Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin X die Gruppe -OCO—R" ist, können beispielsweise aus Alkalisalzen der Formel III erhalten werden, in dem diese mit Verbindungen der Formel Hal-CO—R^M (Hai, Chlor oder Brom) umgesetzt werden.

Falls Alk eine Carboxygruppe enthält, können die,erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ihre Metallsalze überführt werden. Es kommen hierbei die pharmakologisch verträglichen Metallsalze, insbesondere Alkalioder Erdalkalisalze, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze oder auch Aluminiumsalze in Betracht. Die Herstellung \

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erfolgt beispielsweise mittels Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, -alkoholaten oder -acetaten. Falls basische Gruppen vorhanden sind, beispielsweise die Guanidinogruppe_r können auch die* entsprechenden Säureadditionssalze hergestellt werden.

Die Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Base, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein otpisch aktive Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechend optisch aktive Form erhalten wird»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungsweise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen, wobei vor. allem Kalium- und Magnesiumaspartat bevorzugt, werden. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel_und Hilfsstoffe erfolgen.

Die Arzneimittel können beispielsweise enteral, parenteral, oral, periingual oder in Form von Sprays angewendet werden. Die Verabw reichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen*. Liquida oder Aerosolen erfolgen; Als Liquida.kommen zum Beispiel in Frage ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

30 9 8 827 H50

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am narkotisierten Hund rait akut herbeigeführter Coronarstenöse in Anlehnung an die Methode von G, V, Anrep und H. Häusler (J. Physiol. 6£ (1928) 357 - 373) untersucht. Sie bewirken zum Beispiel eine Verbesserung der Durchblutung im Versorgungsbereich des verengten Coronargefäßes.

Als allgemeiner Dosisbereich für Wirkung kommt zum Beispiel 0,5 bis 50 mg/kg bei intravenöser und 1 bis 200 mg/kg bei oraler Applikation-in Frage.

Besonders günstige Wirkung zeigen beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R. , R„ und R~ Methylgruppen, R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und Alk ein gerader oder verzweigter aliphatischer Carboxyälkyl-(1)-rest aus 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und sich die Carboxygruppe in !-Stellung oder in 4^-Stellung des Alkylrestes befindet. Eine zusätzliche Substitution von Alk kommt insbesondere dann in Frage, falls Alk ein gerader oder verzweigter l-Carboxy-alkyl-(i)-rest ist und zwar durch eine Mer cap to gruppe, eine Alkylinercaptogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen', eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Guanidinogruppe oder' eine Ureidogruppe, wobei ein solcher Substituent darin vorzugsweise in .2, 3 oder u>-Stellung sitzt.

Falls die Me rc apt ο gruppe von Alk mit der Carboxylgruppe einen Ring bildet, dann handelt es sich insbesondere um den Cysteinthiolacton- beziehungsweise Homocysteinthiolactonring, wobei widerum R₁ , R_ und R_ Methylgruppen sind und R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist.

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Falls R^ mit dem Stickstoffatom und Alk einen gesättigten ftinfgliedrigen Ring bildet, stellt die Gruppe

- N - Alk

insbesondere den 2-Cärboxy-pyrrolidinyl-(1)-rest (Prolin) oder den 2-Carboxy-4.~hydroxy-pyrrolidinyl-(i)-rest (Hydroxyprolin) dar, wobei R,. _t R„ und R„ vorzugsweise Me thy !gruppen

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to»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen, oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger,- und Verdünnungsmittel erfolgen.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z, B, solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. ange'geben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band k (1953)» Seite 1 bis 39; Journal of Pharinacexi-• tical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, I96I, Seite 72 u.ff. ; Dr. II. P. Fiedler, Lexikou der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke(zum Beispiel Maisstärke) Tylose, Talkum,Lyeopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyl-oxypropylce.llulose), Stearate, Magnesium und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate),Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren ^cj2^H24°2 ^bis ^18^Η36°2 ^{und deren} Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole

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■and Polyglykole wie Polyäthylei^glykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren ( 2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinforinale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere raittelviskose Dimethy!polysiloxane) und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche LösungsVermittler verwendet werden. Als Lösungsvermittler kommen beispielsweise in Frage % Polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte O.leotriglyceride. Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl* Sesamöl, Bauniwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr.II.P.Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyätliylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kQ und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden GIyceride mit' Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschiuackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglicli. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls" mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen» Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocpherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwerniet al Ie durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Ztisatss der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung_der Tocopherole erheblich. 41s Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure^ p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure,, Natriumbenzoat, Trichlörisobutylalkohol, Phenol, Cresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenisehe Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C„ vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Arzneimittel können zum Beispiel oral, parenteral, rectal, vaginal, perlingual oder lokal angewendet werden.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, vor allem von
\

möglich beziehungsweise günstig.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am narkotisierten Hund mit akut herbeigeführter Coronarstenose eine gute Verbesserung der Durchblutung im Versorgungsbereich des vereng t en Co ronarge faß es.

Diese Wirkung ist mit der Wirkung bekannter Arzneimittel, die Nitroglycerin als Wirkstoff enthalten, vergleichbar.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 1 mg/kg oral, 0,5 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 1 bis 500 mg/kg oral, 0,5 bis 50 mg/kg intravenös.

Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen:Prophylaxe und Behandlung von Herzerkrankungen wie Ischämie, Thrombosen, Infarkt, Rhythmus- und Reizleitungsstörungen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 10 bis 1000 mg·der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n) .

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen- sind Tabletten, die zwischen 50 und 1000 mg oder Lösungen, die zwischen 0,5 bis 20 'fo an aktiver Substanz enthalten, γ

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Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 50 mg bis 750 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 10 mg bis 500 mg.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 50 bis 1000 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 tna.1 täglich eine Ampulle von 1 bis 10 ral Inhalt mit 10 bis 1000 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 300 mg; die maximale tägliche Dosis soll nicht über 9000 mg liegen.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Eirizeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 25O mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol_e a. Med. 5J£ (if?44) 261 ) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 2000 und 8000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 2000 mg/kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch

mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden. .1

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Beispiel 1

W-(3,4,5-T£imethoxycinnamoylamino)-hexansäure CH,O

GH₃O-/ - \CH=CH-OO-NH-(CH₂) ₅-

Eine Lösung von 13,1 g^-Aminohexansöure in Natronlauge (8g UaOH/50 ml Y/'asser) wird unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich mit 28,2 g (0,11 Mol) 3,4,5-Trimethoxycinnamoylehlorid versetzt. Anschließend wird eine Stunde weitergerührt und dann 60 ml 18$ige Salzsäure zugegeben. Das zunächst ölig anfallende Produkt wird nach 1 tägigem Stehen fest und aus iithanol-V/asser (3:7) umkristallisiert, Ausbeute 14 g. P. 140 - 141° C

Beispiel 2

,4,5-Trimethoxycinnamo;y]Jhglycin

CH₃Q-/ VcH=CH-G 0-NH-CH₂-CQOH .

CH₃ (τ"^^ -

Eine Lösung von 3,8 g (0,05 Mol) Glycin in Natronlauge (6 g NaOH/100 ml Wasser) wird unter Rühren-bei Raumtemperatur allmählich mit 12,8 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid versetzt. Anschließend wird eine Stunde weitergerührt und dann mit 60 ml 18 $iger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit iither extrahiert und aus Äthanol umkristellisiert. Ausbeute 3g. F. 184 - 185° G.

Beispiel 3

Y~ (?>4,5-Trimethoxycinnamoylanino)-buttersäure

CH₃O

VCH=CE-CO-HII- (CIi₂ U-OGOH

. - 16 309882/1450

Eine lösung von 5,2 g (0,05 Mol) /"-Aminobuttersäure in Natronlauge (6 g.IJaOH/100 ml Wasser-) wird unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich mit 12,8 g (0,05 Mol) 3,4,5-Tri-r methoxycinnamoylchlorid versetzt". Anschließend wird eine Stunde weitergerührt und dann unter Kühlen mit Eis mit 60 ml 18 /oiger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 4 g. P, 150 -151° C.

Beispiel 4

,4, 5-Trinethoxycinnamoy:i)-valin

CH=CH-CO-IiH-CH-GH-CH COOH

Sine Lösung von 5,9 g (0,05 Mol) D,L-Valin in Natronlauge (•6 g HaQH/iOO ml V/asser) wird unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich mit 12,8 g (0,05 KoI) 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid versetzt. Anschließend wird eine Stunde weiter gerührt und dann unter Kühlen mit Eis mit 60 ml 18 ytigen Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus 50 -folgern Äthanol unkristallisiert. Ausbeute 6 g. P. 196 - 198° C.

Beispiel 5

D,Ti-iⁱJ-{314,5-Trimethoxycinnamoy]). -phenylalanin

ν VGE=CH-CO-NH-Ch-CH₀

I ²

COOH

Eine Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) D,L-Phenylalanin in natronlauge (6 g i;a0H/i00 ml Wasser) und 25 ml Aceton wird unter Rühren bei 50° C mit einer Lösung von 12,8 g (0,05 "öl) 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in 50 nl Aceton versetzt. Anschließen^ wird eine Stunde weitergerührt und dann unter

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Kühlen mit Eis mit 60 ial 18 7$iger Salzsäure angesäuert. Das Aceton wird- im Vakuum abgezogen, die wässrige Phase von der sirupösen Substanz- abdekantiert. Durch Behandeln mit Äther wird ein festes Produkt erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 8 g. P. 211 - 212° G.

Beispiel 6 ■

11 -( 3,4,5-Tr imethoxycinnamoylami.no ) -undec ansäure

CH=CH-CO-IiH-(CH₂) ₁ q-CGOH

Eine Lösung von 5 g (25 mlviol) 11-Aminoundecansäure in Natronlauge (3 g FaOH/50 ml V/asser) und 20 ml Aceton wird unter Rühren bei 50 C mit einer Lösung von 6,4 g (25 mLIol) 3>4»5-£rimethoxycinnamo;ylchlorid in 20 ml Aceton versetzt. Anschließend wird eine Stunde weiter,gerührt und dann' unter Kühlen Hit 3is mit 30 ml 18 /iiger Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausfallende Frodukt v/ird aus 50 tigern Äthanol umkristallisiert.' Ausbeute 4 g.!¹. 116 - 117° C. ,

Beispiel 7 ■

D, L-li-0,4 j 5-Trimethoxycinnamoy])-methionin CH₃O,

3H,0
3 ν / . ι

₅ COOH

13ine Lösung von 7,5 g (0,05 MoI) D,L-I7ethionin in Natronlauge (6 g IiaCH/100 ml vVas-ser) und 25 nl Aceton wird unter Sühren bei 50° C mit einer Lösung von 12,8 g (0,05 KoI) 3,4,5--riisethoxycinnamoylchlorid in 50 ml Aceton versetzt. Anschließend wird eine-Stunde weitergerührt, das Aceton abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Lösung unter Kühlen mit Eis mit 60 ml 18 folger Salzsäure angesäuert. Das hierbei aSjsfallende Produkt wird abgesaugt, gut mit iither gewaschen und aus 50 ;'igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g. ϊ¹. .174 - 175° C. ·

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Beispiel 8
L-M-(3,4,5-Trimethoxycinnamoy])-prolin

CH=GH-CO-N 1- COOH

Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) L-Prolin in Natronlauge (6g NaOH/100 ml Wasser) und 25 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12,8 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in 50 ml Aceton versetzt. Danach wird eine Stunde weitergerührt, das Aceton abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Lösung unter Kühlen mit Sis mit 60 ml 18 '^iger Salzsäure angesäuert. Die ölig anfallende Säure wird abgetrennt, in 20 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von NaOH in Äthanol neutralisiert. Das -Natriumsalz eier Titelsubstanz wird mit Äther gefällt und aus Isopropanol umkritstallisiert. Auebeute 6g. F. 116 - 120° C,

Beispiel 9
D,L-li-i^,4»5-Trimethoxycinnamoy!l)-iiomocysteinthiolacton

CH=CH-CO-NH-CH-Ch₀-CH₀

I²I² co—- s

Eine Lösung von 11,5 g (75 mMol) DjL-rHomocysteinthiolacton.HCl in 100 ml Aceton und 12 ml Pyridin wird unter Rühren mit einer Lösung von 19 g (75 mMol) 3>4,5-Trimethoxycinnamoylchlor'id in 50 ml Aceton versetzt und 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem 2rkalten wird die Reaktionslösung mit 200 ml Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt aus !!ethanol umkristallisiert. Ausbeute 10 g. F. 194° C.

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Claims

Patentansprüche

_# Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der allgemeinen formel 1

CH is CH - CO - N - Alk

Alk eine gerade oder verzweigte_? gesättigte odor ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, äst,

ß.der
die eine Carboxylgruppe,/ eine Carbamoyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält und außer« dem noch durch'eine Alkylsulfonylgrtippe mit 1 bis 6-C-Atomen_t AlkylErercaptcgrttppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Allcoxygrxtppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Mienylgruppe, Guanidinogruppe, Ureido£jruppe oder eine Her.captogruppe substituiert sein kann, wobei die Mercaptogruppe zusammen mit der Carboxygruppe auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Thiolactonring bilden kann, R». Wasserstoff oder eine Methyigruppe ist oder zusammen ra.lt Alk und dem N**.Atom einen gesatt±£ten>gegebenenfalls eine Hydroxygruppe enthaltenden fünfgliedrigen Ring bildet und R₁ bis R_ gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel

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NH - Alk II

worin Rt und Alk die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Zimtsäure der allgemeinen Formel

CH = CH - COOH III

deren· Carboxylgruppe auch, aktiviert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen einen vorhandenen Thiolactonring aufspaltet und/oder eine veresterte Carboxygruppe zur Carboxygruppe verseift.

2. Verfahren nach'Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zimtsäure der allgemeinen Formel III deren- Carboxylgruppe aktiviert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH .ss CH- COX IV

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vorin X ein .Ha.logeng.tom, die Grtippe -NsN, eine Gruppe der Forme]. -OK¹, SR¹ oder eine Gx-uppe der Formel -O-SOJß, -0-P0(0il)_o> -OP(OR¹)₂, -0-As(OR')₂ oder -OCO-R¹¹ bedeutet. Hierbei bedeutet R¹ einen Äikyirest oder im Falle voii -OR¹ ,beziehum^woise SR¹ beispielsi.-eise auch, einen Phenylrest, p-Niti-o-plienylrest, Cyanmotbylrest oder· Carboxymet?aylrest; R" kann einen geraden oder verzweigt on Alkylrest, einen AlkoxyrOst, einen einen Carbobenzoxyrest oder auch den Best

CH = CH -

bedeuten, verwendet wird,

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

h,/Verbindungen der allgemeinen Formel I

₎₀-^/ vy-cn = cn - cd - N - Aik R.o'

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ar

worin Alk eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, die eine Carboxylgruppe, eine Carbamoyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält und außerdem noch durch eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,-Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenylgruppe, Guanidinogruppe, Ureidogruppe oder eine Hercaptogruppe substituiert sein kann, wobei die Mercaptοgruppe zusammen mit der Carboxygruppe auch einen fünf- oder sechsgliedrigen ThioIactonring bilden kann, Rr Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist oder zusammen mit Alk und dem N-Atbm einen gesättigten gegebebenenfalls eine Hydroxygruppe enthaltenen fünfgliedrigen Ring bildet und R bis R„ gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren Salze.

5. Verfahren nach Anspruch k_r dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁, R„ und R„ gleich sind und Methylreste, Äthylreste oder Propylreste bedeuten, R. Wasserstoff ist und Alk die Gruppe -(CH₂)^CO₂H ist, wobei η die Zahlen 1 bis 10 bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁, R₃ und R gleich sind und Methylreste, Äthylreste oder. Propylreste bedeuten, R^ Wasserstoff ist und Alk die Gruppe -(CH ) 'CO₂H ist, wobei η 1, 2, 3 oder k ist.

7. Verfahren nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁, R„ und R„ gleich sind und Methylreste, Äthylreste oder Propylreste bedeuten, Rr Wasserstoff ist und Alk die Gruppe

-CH-CH₃ oder -CH-CH₂-CH CO₂H CO₂H

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bedeutet, wobei ein Wasser st off atom der Me^thylgrüppe. oder der CHp-Gruppe entweder durch einen Phenylrest oder einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Mercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Guanidinogruppe oder die Ureidogruppe oder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe oder die

Propylgruppe oder die Isopropylgruppe oder eine Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy- oder Isopropyloxygruppe substituiert ist.

8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

9· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

10. Verfahren zur Herscellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmit- · teln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

11. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

PL/Dr.Stm-he
25.5.73

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^ INSPECTED