DE2327659C2 - Phenoxycarbonsäurederivate und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Phenoxycarbonsäurederivate und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
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Description
5(CH2). C
OA
in der m und η jeweils den Wert von 4 oder 5 haben und
ίο A ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel
in der m und η jeweils den Wert 4 oder 5 haben und
A ein WasserstofFatom oder einen Rest der Formel
20
bedeutet, in der m die vorstehende Bedeutung hat,
und ihre Alkali- und Erdalkalisalze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenoxycarbonsäurederivat
gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen, Ver- -^
dünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Arteriosklerose ist eine degenerativ-hyperplasvischc, meistens chronisch verlaufende Erkrankung der
Arterien. Ihre Folgen sind Verhärtungen, Elastizitätsverlust und Verdickung der Arterienwände bis zum vollständigen Verschluß des Lumens, so daß die Versorgung
der betroffenen Organe oder Gewebe mit Blut eingeschränkt oder sogar unterbrochen wird. Die Zunahme
der Wanddicke beruht vorwiegend auf einer Vermehrung von kollagenem Bindegewebe, ferner auf einer
Ein- oder Ablagerung von Neutralfetten oder Cholesterin. Obwohl zahlreiche Faktoren, z. B. Blutlipoidvermehrung, als förderlich für die Entstehung einer Arteriosklerose betrachtet werden, ist ihre Ätiologie auch
heute noch unbekannt. Ebenfalls unbekannt sind bislang Mittel, die in der Lage sind, die organischen Veränderungen zu beseitigen oder ihre Entwicklung zu
hemmen. Besonders wichtig sind die Versuche, den Neutralfeit- und Cholesteringehalt in der Arterienwand
herabzusetzen. Eine Anzahl von Verbindungen wurde klinisch untersucht, doch befriedigte keine von ihnen
vollständig. Einige dieser Verbindungen sind ziemlich wirkungsvoll, sie rufen jedoch schädliche Nebenwirkungen hervor, die nicht vernachlässigbar sind, während andere eine unzureichende Wirkung ausüben, so
daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen. Eine Verbindung, die zur Zeit praktisch als Arteriosklerosemittel verwendet wird, ist der fl-(p-Chlorphenoxy)-isobultersäureathylester (Clofibrate); vgl. GBPS 860 303. Ihre Wirkung ist jedoch nicht sehr hoch,
und sie verursacht Nebenwirkungen, wie Urticaria, Hypertrophie der Leber und Alopecie.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wirkungsvoll den Cholesterinspiegel verringern und praktisch ungiftig sind. Diese
Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
bedeutet, in der R und m die vorstehende Bedeutung
haben, und ihre Salze.
Die Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man entweder
a) ein Bisphenol der allgemeinen Formel II
(CH2),,
(ID
OH
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem
Keton der allgemeinen Formel III
(HD
in der m die vorstehende Bedeutung hat, sowie mit
Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt, oder
b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV
COOH
(IV)
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und m die vorstehende Bedeutung hat,
umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) und (b) erhaltene Verbindung in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überfuhrt.
Verfahrensvariante (a)
UmsetzungeinesBisphenolsderallgemeinen Formel II
mit Chloroform und einem Keton der allgemeinen
fco Formel III in Gegenwart einer Base
fco Formel III in Gegenwart einer Base
Bei diesem Verfahren wird ein Gemisch aus 1 Mol eines Bisphenols der allgemeinen Formel II und mindestens 1 MoI des Ketons der allgemeinen Formel HI in
hi Gegenwart von mindestens 3 Mol einer Base mit mindestens 1 Mol Chloroform tropfenweise versetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid. Die Umsetzung wird im allgcmei-
nen bei Temperaturen von 15 bis 150° C, vorzugsweise 15 bis 700C, und während 3 bis 40 Stunden durchgefütirt.
Die Reaktionsbedingungen, z. B. das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer, die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit, werden entsprechend gesteuert. Bei Verwendung von etwa 1 Mol des Ketons
der allgemeinen Formel III, etwa 1 Mol Chloroform und etwa 3 Mol der Base pro Mol des Bisphenols der allgemeinen
Formel II werden als Hauptprodukt die Phenoxymonocarbonsäuren erhalten, während bei Verwendung
von überschüssigem Keton, Chloroform und Base die Phenoxydicarbonsäuren als Hauptprodukt
anfallen.
Die Phenoxymonocarbonsäuren und Phenoxydicarbonsäureit
der allgemeinen Formel Ia können in an sich is bekannter Weise voneinander getrennt werden, z. B.
durch Umkristallisation oder Chromatographie.
Das Verfahren kann in Gegenwart von überschüssigem Chloroform uod. Keton der allgemeinen Formel III
oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt
werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Bisphenole der allgemeinen Formel II können nach dem in
J. Am. Chem. Soc, Bd. 61 (1939), S. 345 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Bei diese« Verbindungen handelt es sich um das l,l-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclopentan
und das l,l-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan.
Als Ketone der allgemeinen Formel III kommen w
Cyclopentanon und Cyclohexanon in Frage.
Verfahrensvariante (b)
Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen r> Formel II mit einem α-Halogen- oder
Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen r> Formel II mit einem α-Halogen- oder
a-Hydroxycarbonsäurederivat der allgemeinen
Formel IV
Bei Verwendung der a-Halogencarbonsäurederivate
der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet, wird 1 Mol eines Bisphenols der allgemeinen
Formel II in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit mindestens 1 Mol einer Base unter
Bildung des entsprechenden Salzes und anschließend ■»■>
mit mindestens 1 Mol des a-Halogencarbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Nach beendeter Kondensationsreaktion wird das Reaktionsgemisch
in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Ben- ">
<> zol, Toluol, Methanol, Äthanol, Äther, Dioxan, Dimethylsulfoxid
und Dimethylformamid. Beispiele für verwendbare Basen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallcarbonate, metallisches Natrium, Natriumhydrid und ter- «
tiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen
von 20 bis 120° C durchgeführt.
Zur Herstellung der Phenoxymonocarbonsäurederivate bzw. Phenoxydicarbonsäurederivate der allgemei· wi
nen Formel I müssen ebenfalls die Reaktionsbedingungen, die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer,
die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit entsprechend eingestellt werden. Bei Verwendung der Base
und bzw. oder des a-Halogencarbonsäurederivats der
allgemeinen Formel IV in äquimolaren Mengen zum Bisphenol der allgemeinen Formel II werden in der
Hauptsache die Phenoxvmonocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I erhalten, während bei Verwendung
von überschüssiger Base und überschüssigem a-Halogencarbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV in einer Menge von mindestens 2 Mol pro Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II die Phenoxycarbonsäurederivate
als Hauptprodukt erhalten werden.
Bei Verwendung der a-Hydroxycarbonsäurederivate
der allgemeinen Formel IV wird 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II mit mindestens 1 Mol des a-Hydroxycarbonsäurederivats
der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure,
Borsäure, Natriumhydrogensvlfat oder Kaliumhydrogensulfat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten
Lösungsmittels umgesetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Dioxan. Der
saure Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol des Bisphenols verwendet. Die
Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 90° C durchgeführt. Zur Herstellung der entsprechenden
Phenoxymonocarbonsäurederivate bzw. Phenoxydicarbonsäurederivate müssen ebenfalls die
Reaktionsbedingungen, x. B. das Mengenverhältnis der
Reaktionsteilnehmer, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit, entsprechend gesteuert werden.
Zur Herstellung der S?lze der Phenoxycasbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I werden die freien Säuren bzw. die phenolischen Verbindungen, in denen
A ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base umgesetzt. Die Salze leiten sich von Alkali- und Erdalkalimetallen
ab. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumbtcarbonat, Alkalialkoholate,
wie Natriummethylat, die in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen
Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden. Auch die Alkalimetallhydroxide, -carbonate
oder -bicarbonate können in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton ovie, Methanol,
und gegebenenfalls in Gegenwart einergeringen Msnge Wasser mit den entsprechenden Säuren der allgemeinen
Formel I umgesetzt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Alkalisalze können durch Behandlung mit
einem Erdalkalisalz, wie Calciumchlorid, in die entsprechenden
Erdalkalisalz überführt werden.
Spezielle Beispiele Tür Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I sind:
Cyclo-CSH8-1,1-[P-C6H4OC(CHj)4COOH)2,
CyCIo-C5H8 -1,1 -[p-C6H4OC(CH2)5COOH]2,
CyCIo-C5H8 -1,1 -[p-C6H4OC(CH2)5COOH]2,
CvClO-C6H1n-I,l-[p-C6H4OC(CH2)4COOH]2,
Cyclo-QH 10-1.1 -[p-C,,H4OC(CH2)5COOH]2,
Cyclo-QH 10-1.1 -[p-C,,H4OC(CH2)5COOH]2,
CyClO-C5H8-1.1-(B)-P-C6H4OC(CHj)4COOH,
(B) = p-Hydroxyphenyl
CyCIo-C5H8-I. l-(B)-p-C,H4OC(CH2)5COOH,
CyCIo-C5H8-I. l-(B)-p-C,H4OC(CH2)5COOH,
CyCIo-C6H ,o-1,1 -(B)-p-C6H4OC(CH2)4COOH,
CyGlO-QH1n-I.1-(B)-P-QH4OC(CH3HCOQh,
CyGlO-QH1n-I.1-(B)-P-QH4OC(CH3HCOQh,
sowie die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und CaI-ciumsaize
der vorgenannten Carbonsäuren.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die ein Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel 1
oder deren Salz und übliche TrägerstofTe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten.
Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Kartoffelstärke.
Maisstärke, Cellulosederivate, Gelatine, Maisöl oder BaumwollsamenöL Die Arzneimittel können in Form
von Kapseln, Tabletten oder Pulver vorliegen. Sie können oraä oder parenteral verabfolgt werden. Im allgemeinen
beträgt die orale Tagesdosis für Erwachsene 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Zur oralen Verabfolgung
können die Arzneimittel in üblichen Darreichungsformen eingesetzt werden, z. B. als Kapseln,
Flüssigkeiten, Tabletten oder Pulver. Zur Herstellung der Arzneimittel wird der Arzneistoff mit geeigneten
festen oder flüssigen Trägern vermengt.
Die Wirksamkeit der Phenoioxycarbonsäurederivate
der Erfindung zur Verringerung des Cholesterinblutspiegels
wird folgendermaßen bestimmt:
15 bis 18 g schwere männliche Mäuse (Nihon Animals Co.) werden mit üblichem Futter in Plätzchenförm
gefüttert. Die Tiere werden in Versuchsgruppen von mindestens 6 Tieren unterteilt. Den Tieren wird
intravenös 500 mg/kg Triton WR 1339, ein Äthylenoxidaddukt eines tert-Octylphenol-Formaldehyd-Kondensats,
injiziert. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg unmittelbar
nach der Triton-Injektion verabfolgt. Einer Versucnsgruppe wird lediglich ein Träger ohne den Arzneistoff
verabfolgt. Diese Versuchsgruppe dient als mit Tritoninjizierte Kontrollgruppe. Eine andere Versuchsgruppe
wird überhaupt nicht behandelt und dient als normale Kontrollgruppe. 24 Stunden nach der Injektion von Triton
WR 1339 werden die Mäuse getötet, und das Serum wird auf seinen Cholesteringehalt analysiert. Die Wirkung
der Verbindungen zur Verminderung des Cholesterinspiegels wird durch folgende Gleichung ausgedrückt:
[mit Triton injizierte Kontrollgruppe] — [behandelte Mäuse] [mit Triton injizierte Kontrollgruppe] - [normale Kontrollgruppe]
In den Klammern steht der Serumcholcsterinspiegel.
Beispielsweise bedeutet [mit Triton injizierte Kontrollgruppe] den Mittelwert des Serumcholesterinspiegels
(mg/dl) dieser Kontrollgruppe.
In Tabelle I sind einige Werte vor Verbindungen der Erfindung angegeben und mit der Wirkung von Clofibrate
verglichen.
Verbindung gemäß Beispiel Nr.
Wirkung bei der Verringerung des
Serumcholesterinspiegels
Serumcholesterinspiegels
| 1 | 74 |
| 2 | 72 |
| 3 | 71 |
| 4 | 93 |
| 5 | 94 |
| 6 | 72 |
| Clofibrate | 17 |
Ferner wurde geprüft, inwieweit die Verbindungen der Erfindung und Clofibrate zu einer Hypertrophie der
Leber führen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Woche lang in einer oralen Dosis von 300 mg/kg pro
Tag an eine Gruppe von männlichen Wistar-Ratten (jeweils 7 Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis
180 g) verabreicht. Anschließend wurde die Körpergewichtszunahme und die Zunahme des Gewichts der
Leber in feuchtem Zustand untersucht. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle II wiedergegeben.
Verbindung
Kärpergewichtszunahme
(g/7 Tage)
Relatives Gewicht der Leber
(g/100 g Körpergewicht) (t<0,05)
O —C —COOH
4,68 ±0,18
O —C-COOH
Fortsetzung
| Verbindung | O | π — O — C — COOH |
Körpergewichts-
zunahmc |
Relatives Gewicht
der Leber |
| O | Cl --O —C —COOH |
(g/7 Tage) | (g/100 g Körpergewicht) | |
| (t< 0,05) | ||||
| < | 27 | 4,47 ±0,12 | ||
| Ciotibrate | 28 | 6,6J ± 0,36 | ||
| Kontrolle | 46 | 4,59 ±0,18 | ||
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung keine Leberhypertrophie hervorrufen,
während bei Verabreichung von Clofibrate eine deutliche Zunahme des Gewichts der Leber festzustellen
ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 15 g l,l-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan und 300 g Cyclohexanon wird mit 75 g
Kaliumhydroxid versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren bei 20 bis 30° C mit 40 g Chloroform versetzt
und 3 Stunden auf 60 bis 70° C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Es scheidet sich ein Öl ab, das mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger verdünnter
Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wäßrigalkalische Lösung angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol
umkristitllisiert. Ausbeute 12 g Phenoxydicarbonsäure
der Formel
O —C-COOH
O —C —COOH
vom Schmelzpunkt 174 bis 175° C.
Beispiele 2 bis 5
Beispiele 2 bis 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Bedingungen wiederholt. In Tabelle II sind die
Ausgangsverbindungen und die Reaktionsprodukte zusammengefaßt. In Beispiel 2 wurde das Gemisch
4 Stunden, in den übrigen Beispielen 3 Stunden auf 60 bis 70° C erwärmt.
Tabelle ΠΙ
Beispiel Ausgungsvcrbiiidiingcn
CH,)„ C
F1 0C(Um.)
(CH1),
OH
OH
/(CHj)
g
g
0-E0°\
g
200 g
200 g
400 g
g
250 g
KOH
50 g
KOH
50 g
KOH
45 g
KOH
36 g
25 g
f V- O — C — COOH
27 g 12 g
f V-O-C —COOH
15 g 14 g
190-191 (Toluol)
180,5-182 (Toluol)
196-199
199-201
12 g 9 g
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Phenoxydicarbonsäure wird mit einer äquivalenten Menge lOprozentiger
Natronlauge versetzt und eingedampft. Es hinterbleiben farblose Plättchen des Natriumsalzes, das in Wasser mäßig
löslich ist. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt oberhalb 2600C.
Claims (1)
1. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen
Formel I
COOH
(CH2), C
-COOH
(V)
COOH
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