DE2431561C2 - Cycloalkylphenoxycarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

(CH₂),

O—C-COOH

OH (Π)

OH

in der R_t und R₂ jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, η den Wert 4 oder 5 hat und Y-ein Wasserstoffatom oder den Rest

15 (b)

i ₂

— C—COOH

darstellt, wobei R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Basen.

2. Cyclohexylen-bis-phenoxycarbonsäure der Formel

2o

CH3

\ O —C —COOH

JO mit einem Keton der allgemeinen Formel III R₁COR₂ (ΙΠ)

und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt oder

das Bisphenol der allgemeinen Fqrmel II mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV

R₁ R₂

\ / X-C — COOH

in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit einer Base in ein Salz überfuhrt.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

3. Cylopentylen-bis-phenoxycarbonsäure der Formel

CH₃ C2H5 -O —C —COOH C₂H₅

4. Cyclohexylen-bis-phenoxycarbonsäure der Formel

CH₃ C₂H₅ O — C — COOH

CHj C2H5

O —C —COOH

5. Verfahren zur Herstellung der Cycloalkylphenoxycarbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

Die Arteriosklerose ist eine Erkrankung des erwachsenen Menschen, für die es bis jetzt keine befriedigende Therapie gibt. Obwohl zahlreiche Faktoren, z. B. die Blutlipoidvermehrung, als förderlich für die Entstehung von Arteriosklerose betrachtet werden, ist ihre Äthiologie auch heute noch unbekannt. Es wurde daher der gestörte Lipoid-Stoffwechsel untersucht und auf das Auftreten eines stark erhöhten Cholesterinbiutspiegels geachtet. Aus verschiedenen Versuchen und klinischen Tatbeständen geht hervor, daß ein Zusammenhang zwischen Arteriosklerose und erhöhtem Cholesterinblutspiegel besteht. Es besteht daher ein großer Bedarf an ArzneistofTen, die den Cholesterinblutspiegel senken.

Es wurden bereits zahlreiche Verbindungen auf diese Wirkung hin klinisch untersucht, jedoch befriedigte keine von ihnen vollständig. Einige dieser Mittel sind ziemlich wirkungsvoll, rufen jedoch schädliche Nebenwirkungen hervor, die nicht vernachlässigbar sind, wäh- rend andere eine unzureichende Wirkung ausüben, so daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen. Eine Verbindung, die zur Zeit praktisch als Arteriosklerosemittel verwendet wird, ist der p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester (»Clofibrat«); vgl. GB-PS

so 8 60 303. Auch diese Verbindung zeigt Nebenwirkungen, wie Hypertrophie der Leber.

Phenoxycarbonsäurederivaie und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel zur Behandlung erhöhter Cholesterinspiegel sind aus der DE-OS 2017331, DE-AS

20 36 421 und DE-OS 21^%41 357 bekannt. Auch diese Verbindungen zeigen jedoch noch keine in jeder Hinsicht befriedigende Wirkung. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue

Phenoxycarbonsaurederivate bereitzustellen, die sich zur Senkung des Cholesterin- bzw. Lipidsplegels eignen und dabei den bisher bekannten Verbindungen überlegen sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung geiöst. ; . .-""■■"',■■■■■-■■.■■ "V;

Gegenstand der Erfindung sind somit Cycloalkylphenoxycarbonsäuren der allgemeinen Forme! I ^r:

(CH₂).

in der R₁ und R₂jeweils einen Alkylrestmit 1 bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten, η den Wert 4 oder 5 hat und Ϋ ein Wasserstoffatom oder den Rest

R₁ R₂

X /

—C—COOH

10 darstellt, wobei R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Basen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wiRi durch folgende Reaktionsschemata erläutert:

(CHJ. C

Verfahren A

OH + CHCl₃ + R₁-CO-R₂ (CH₂),

Base

OH

(Π)

R, R,

\ / '
0-C-COOH

QH)

ro

(CH₂),

Verfahren B

(CH₂),

OH

OH + X-o'-COOH

R» R₂

Base

(Π)

X bedeutet ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, R|, R₂, η und Y haben die vorstehende Bedeutung. -15

Die Verfahren A und B werden nachstehend näher erläutert.

Verfahren A

Umsetzung eines Bisphenol-Derivats der allgemeinen Formel II mit einem Keton der allgemeinen Formel III und Chloroform in Gegenwart einer Base

Ein Gemisch aus 1 Mol des Bisphenol-Derivats und mindestens 1 Mol des Ketons wird in Gegenwart von mindestens 3 Mol einer Base mit mindestens 1 Mol Chloroform tropfenweise versetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 150⁰C, vorzugsweise 5 bis 70⁰C und während eines Zeitraums von 3 bis 40 Stunden durchgeführt. Bei Verwendung von 1 Mol des Ketons, 1 Mol Chloroform und 3 Mol Base pro Mol des Bisphenols wird eine Phenoxymonocarbonsäure der allgemeinen Formel Ic als Hauptprodukt erhalten, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei Verwendung des Ketons, Chloroforms und der Base im Überschuß wird eine Bisphenoxydicarbonsäure der allgemeinen Formel Ic als Hauptprodukt erhalten, in der Y den Rest

R₁ R₂

— C —COOH

darstellt. Die Phenoxymonocarbonsäure der allgemeinen Formel Ic, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich von der gleichzeitig gebildeten Phenoxydicarbonsäure in üblicher Weise trennen, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie.

Die Umsetzung kann in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und dem Keton in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für inerte Verdünnungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.

Verfahren B

Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen

Formel II mit einem

ar-Halogen- oder a- Hydroxycarbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV

Wenn X ein Halogenatom bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenol-Derivats der allgemeinen Formel II in einem

inerten Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert und mit mindestens 1 Mol einer Base, unter Bildung des Salzes umgesetzt und anschließend mit mindestens 1 Mol des ar-Halogencarbonsäurederiväts der allgemeinen Formel IV versetzt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet Man erhält die Cyloalkyrpherioxycarbonsäüre der allgemeinen Formel I. Beispiele für verwendbare inerte Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, DiäUiyläther, Dioxan, Dimethylsulföxid und Dimethylformamid. Beispiele für verwendbare Basen sind Kaüumhydroxid, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate, -carbonate, metallisches Natrium, Natriumhydrid und tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 120⁰C durchgeführt

Bei Verwendung der Base und/oder des ar-Halogencarbonsäurederiva^ der allgemeinen Formel IV in äquimolarer Menge zfm Bisphenol-Derivat der allgemeinen Formel II wijfi als Hauptprodukt die Cycloalkylphenoxycarbonsäiire der allgemeinen Formel I erhalten, in der Y ein Wisserstoffatom bedeutet. Bei Verwendung von mindestens 2 Mol sowohl der Base als auch des ff-Halogencarbousäurederivats der allgemeinen Formel IV pro Mol des Bisphenol-Derivats der allgemeinen Formel II Wird eine Cycloalkylphenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel II wird eine Cycloalkylphenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel I erhalten, in der Y den Rest

_{1 2}

— C —COOH

darstellt.

Wenn X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenol-Derivats der allgemeinen Formel II mit mindestens 1 Mol des a-Hydroxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, Natriumhydrogensulfat oder Kaliumhydrogensulfat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels zur Umsetzung gebracht. Beispiele für verwendbare inerte Verdün-

is

30

35

40

45 nungsmittel smd'BehzÖI, Toluol und Dioxan. Der saure Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol des Bisphenol-Derivats eingesetzt Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 90⁰C durchgeführt Auctv bei dieser Ausfiihrungsform hängt die Ausbeute an Phenoxymonocarbonsäure oder Phenoxydicarbonsäure im wesentlichen vom jeweiligen Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ab. ...·' ,

Die Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit einer Base in die entsprechenden Salze verwandelt werden. Die Salzbindung erfolgt an der Carboxyl- und bzw. oder phenolischen Hydroxylgruppe. Als Basen können beispielweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Ammoniak, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, verwendet werden. Die Salzbildung mit dem Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, wird /Vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Aceton oder Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart eiwer geringen Menge Wasser durchs Wart- Bei Verwendung eines Aikaiialkoholats wird die Salzbildung vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Das erhaltene Alkalisalz kann durch Umsetzen mit einem Erdalkalisa! % wie Calciumchlorid, in das entsprechende Erdalkalisalz überführt werden.

Spezielle Beispiele für verfahrungsgemäß eingesetzte Bisphenol-Derivate der allgemeinen Formel II sind i,2-Bis-(4'-hydroxypheny!)-cyclohexan, l,3-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan, l,4-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan, l,2-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclopentan und l,3-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclopentan.

Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt Beispielsweise kann das l,2-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyc!ohexan nach dem in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), S. 3313, das l,3-Bis-(4'-hydroxypheny)-cyclohexan nach dem in J. Amer. Soc, Bd. 73 (1951), S. 2377 und das l,4-Bis-?4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan nach dem in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 74 (1952), S. 5631 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise folgende Cycloalkylphenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I hergestellt werden:

CyCIo
Cyclo
Cyclo
Cyclo
CyCIo
CyCIo
Cyclo
Cyclo
CyCIo
Cyclo
Cyclo
Cyclo
Cyclo

C₅HrU-[P-C₆H₄OC(CHj)₂COOH]₂ C₅H,-l,2-ip-C₆H₄OC(CHjXC₂H_s)COOHb C₅H,-1 2-[P-C₆H₄OC(CHjXn-propyl)COOH]₂ CjHj-U-ip-Ci^OCtCjH^COOHk und 1.3-Isomere C₆H₁₀-U-[P-C₆H₄OC(CHj)₂COOH]₂ C₆H₁₀-U-[P-C₆H₄OC(CH₃XC₂Hj)]COOH]₂ C₆H₁₀-U-[P-C₆H₄OC(CHjXn-PrOPyI)COOH]₂

C^H.o-U-lp-C^OCfCzHs^COOHkund 1,3- und 1,4 Isomere,

C₅H₈-U-[B]-P-C₆H₄OC(CHj)₂COOH C₅H₈-U-[B]-P-C₆H₄OC(CHjXC₂H₅)COOH C₅H₈- 1,2-[B]-P-C₆H₄OC(CHjXn-propyl>COOH C₅H,-l,2-[B]-p-C₆H₄OC(C₂H5)₂COOH]₂ und 1,3-Isomere C₄H₁₀-U-[BJ-P-C₆H₄OC(CHj)₂COOH

Cyclo C₆H₁₀-U-[B]-P-C₆H₄OC(CHjXn-propyl)COOH

Cyclo QHnrU-iBj-p-C^OCfCHs^COOH und 1,3- und 1,4 Isomere,

sowie deren Natiium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-Ammonium- und Aluminiumsalze. In den vorstehend angegebenen Verbindungen bedeutet »Β« den Rest der Formel
-OH

Die Arzneimittel der Erfindung enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihr Salz und übliche TrägerstofTe und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffe. Die Verbindungen können in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapselpräparaten. Die Tagesdosis Tür Erwachsene beträgt bei oraler Verabfolgung 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. AlsTrägerstofTe kommen beispielsweise Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Cellulosederivate, Gelantine, Maisöl oder Baumwollsamenöl in Frage.

Die Cholesterinspiegel-senkende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen untersucht. Den Mäusen wurden intravenös 500 mg/kg Triton Wr 1339, d. h. ein nxyäthyliertes ter.-Octylphenol-Formaldehyd-Kondensat, injiziert. Die zu untersuchende Verbindung wurde unmittelbar nach der Injektion oral in einer Dosis von 12,5 mg verabfolgt. Die Mäuse wurden getötet und der SerumcholesterinsDiegel bestimmt.

Die Cholesterinspiegel-senkende Wirkung wurde nach folgender Gleichung berechnet:

Cholesterinspiegel-senkende
Wirkung (%)

C-T
C-N

x 100

C = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml) bei einer Gruppe von 24 Mäusen nach der Injektion der Mäuse mit Ttiton WR 1339 und vor der Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung;

T = Serumcholesterinspiegel (mg/lÜOml) bei einer Gruppe von 12 Mäusen, denen Triton WR 1339 injiziert und auch die zu untersuchende Verbindung verabfolgt wurde, gemessen nach der Injektion und der Behandlung;

N = Serumcholesterinspiegel (mg/100 mlj einer Gruppe von 12 unbehandelten Mäusen.

Tabelle I	CH3 C2H, O-C-COOH	Cholesterin spiegel- senkende Wirkung
Verbindung von Beispiel	CH3 C2H5 \ / O-C-COOH	31 33 34 58 32 65 58
I 2 3 4 5 6 7
Bekannte Verbindungen	17
Cloflbrat (50 mg/kg;
(DE-OS 20 17 331)
	18

Verbindung von Beispiel	CH3 / -COOH	(DE-OS 21 41 357)	Cholesterin spiegel- senkende Wirkung
Bekannte Verbindungen CH3 /' X-O-C-	CH3 •
Γ ?\ ch>	-COOH		Il
\ζ X-o-c-
(DE-AS 20 36 421) CH, I	/^< \-O-C-C0OH
	CH3	20

Cl-

CHCOOCH₂CH₂OCH₂Ch₃ 18

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

CH₃

CH₃

O —C —COOH
CH₃ CH₃
Z ^>—O —C —COOH

Ein Gemisch aus 15 g l,3-Bis-{4'-hydroxyphenyl)-eyclohexan und 250 g Aceton wird mit 75 g Kaliumhydroxid versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren bei 10 bis 20⁰C mit40 g Chloroform versetzt und 3 StuT. den auf 40⁰C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rp-kstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ak^t: iko '« behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das entstandene Öl wird mit Diäthyläther extrahiert und der Atherextrakt mit wäßriger verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrig alkalische Lösung wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 18 g der Titelverbindung vom F. 160,5 bis 162°C.

Beispiele 2 bis 6

Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen zu den angegebenen Produkten umgesetzt

Tabelle II

Belspiel

Ausgangsverb indungen
Bisphenol

OH

^VOH

R|CORj

Keton

KOH CHCI,

NaOH g

g (Temp.)

Reakiionszeit, Std.

Temp. (⁰C)

CH₃COC₃H₅ KOH 3 g 3

80 g 5 g (10"-20⁰C) (30-40)

CH₃COCH₃ KOH 27 g 3

150 g 50 g (10°-20°C) (30-40)

(15-25) 1 100 g 15 g (15°-25°C) (40)

CH₃COC₂H₅ KOH 8 g

Produkt

Strukturformel,
Ausbeute, g

physikalische Elemenuranalyse Kenndaten

ber.

gel".

CH,

O-C-COOH

CH,

O-C-COOH

C 74,97 74,84 F.
147,5-149°C H 7,66 7,58

C 70,89 70,84 F.
138-140⁰C H 7,32 7,33

1,5441

C 71,77 71,81 H 7,74 7,68

Ausgangsverbindungen

R1COR2

KOH

CHCI,

Reaktions

Produkt

irä,

Λ

g

/y

CH, C2H5

physikaliEcue

Elementaranalyse

gef.

K)

71,46

Fortsetzung

/vO0H

Keton

NaOH

g

zeit, Std.

(\

^\

Kenndaten

ber.

(%)

U)

Bei

Bisphenol

\^V~VOH

g

g

(Temp.)

1—L

V-O-C-COOH

(%)

Cn

7,51

spiel

10 g ~~

Strukturformel

2

Temp. (0C)

Ausbeute,

4,3 g

CH, CHs —^ \ /

X_o--C-COOH

71,59

y~\-oH

CH3COC2H5

KOH

20 g

Λ

C 71,77

7,82

20Og

35 g

(15°-25°C)

Λ

CH, C2H5

«;!' 1,5477

H 7,74

71,51

/ \

?15-25)

-O-C-COOH

7,93

\ /—\

3 (30-40)

5,5 g

/,—

\/ VOH

cc

V \

CH, CH,

5

5g ~

v \ / ' '

CH3COC2H5

KOH

15 g

10,5 g

X-O-C-COOH

C 71,34

y~VoH

2

~v

n\- 1,5435

/\ ~

100 g

20 g

(15°-25°C)

(5-25)

S

CH3 C2H5

H 7,74

3

~s

\ / -0-C-COOH

6g ~

(30-40)

6

CH3 CH5 \ /' * -0-C-COOH

CH3COC2H5

KOH

17 g

C 71,77

150 g

33 g

(15°-25°C)

2

/ig1·5 1,5344

H 7,74

(15-25)

3 (30-40)

7

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Cycloalkylphenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I

(a) ein Bjsphenol-Derivat der allgemeinen FormelÜ '■;

(CH₂),