DE2460689A1

DE2460689A1 - Neue substituierte propanol-(2)-derivate und deren nikotinsaeureester sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2460689A1
Application number: DE19742460689
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Grill; Gernot Dr Hofrichter; P Stefan Dipl Chem Dr Janiak; Josef Dipl Chem Dr Wagner; Rainer Zschocke
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1974-12-20
Publication date: 1976-07-01
Also published as: DE2460689B2; IT1051847B; CA1065870A; AU498719B2; BE836870A; DD123597A5; AR213397A1; DK573275A; AT352699B; CH622487A5; SE7514271L; ES443616A1; LU74050A1; JPS51125238A; US4073935A; AU8762375A; ZA757912B; NL171356B; HU173345B; PL97422B1

Description

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Beschreibung
zur Patentanmeldung der

Chemisch-pharmazeutischen Fabrik Adolf Klinge & Co., 8 München 40» Leopoldstr. 16

betreffend

Neue substituierte Propanol-(2)-Derivate und deren Nikotinsäureester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Es ist bereits bekannt, daß substituierte Diäther des Glycerins, insbesondere die Glycerinäther des Phenols, therapeutische Effekte aufweisen. So sind in der DT-PS 730 789 1-0xyaryloxy-3-alkoxypropanole-(2) als Sedativa und Hypnotica beschrieben, während in der US-PS 2 738 351 substituierte 1,3-Bisphenoxy-propanole-(2) offenbart sind. Aus der DT-OS 2 120 396 ist außerdem bekannt, daß 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) choleretische Eigenschaften besitzen, deren Aktivitäten durch Substitution am Phenyloxyrest variiert werden können, wie dies in der DT-OS 2 207 254 gezeigt wird. Aus Journ. of Med. Chem. 1972, S. 286 ist bekannt, daß 1-Phenoxy-3-arylpiperazinyl-propanol-(2)-Derivate auf das zentrale Nervensystem wirken und in der JA-PS 9 000 247 sind 1-0xyzimtsäureäther-Derivate des 3-Alkylamino-propanols-(2) als ß-adrenergisch wirksame Verbindungen mit nervenblockierenden Eigenschaften beschrieben.

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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte 1,J-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate und deren Mkotinsäureester starke hypolipämische Eigenschaften besitzen.

Es ist heute hinreichend bewiesen, daß erhöhte Serumlipide (Hypercholesterinämie und/oder Bypertriglyceridämie) als sogenannte "Risikofaktoren erster Ordnung" die Entwicklung der Atherosklerose beschleunigen. Atherosklerose, insbesondere atherosklerotisch bedingte koronare Herzkrankheiten sind heute in den hochindustrialisierten Ländern des Westens zur häufigsten Todesursache aufgerückt.

Aus dieser Erkenntnis ergibt sich die Konsequenz für Prävention und Therapie. Der erkannte Risikofaktor Hyperlipämie muß beseitigt werden, um eine Verbesserung der Prognose zu gewährleisten. Eingang in die Therapie der Hyperlipämien hat vor allem der 2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (CLOI¹IBRAT) gefunden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß in vielen Fällen Clofibrat einen nicht befriedigenden therapeutischen Effekt zeitigt.

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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue therapeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere den Triglyceridspiegel und/oder den Gholesterinspiegel des Blutes wirkungsvoll verringern.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Isopropanolderivate der allgemeinen Formel (Y)

R-/ A)-X-CH-CH-CH-Y-/ -Λ$ (Y)

\—/ ^ά I 2 · \ /

^λ ' OR^ ^N '

und ihre therapeutisch verträglichen Salze, in der die Bindeglieder X und Y -O- bedeuten oder eines davon -WH- darstellt und X auch -S- sein kann, wenn Y = -0-_?

R¹ = -Cl, -C(CH );
2 -J J

= liicotinoyl, wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann A = Bindestrich, Vinylen- oder Äthylengruppe; R⁵ = -COOH;

=-C00He, wobei Me Natrium, Kalium, Magnesium sowie Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt; = -COOR', wobei R' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls endständig eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Dimethylaminogruppe, bzw. den Piperidyl-(1)—Rest trägt oder R' einen Pyridyl-(3)-methylrest darstellt.

= -COiiHOH wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein

0-R"

~' , -wobei R" eine Methyl- oder Athylgruppe ist,

^₀-DiI wenn A einen Bindestrich darstellt,

~ X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann.

_y2
= -CH I , wenn A einen Bindestrich darstellt,

"0-CHp X und Y —0- bedeuten und X auch -S- sein kann.

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Die Art und Weise, in der die Stellung des Restes -A-E in Formel (j_) angegeben ist, soll zeigen, daß dieser Eest in Bezug

auf das Bindeglied Y sich in Position J oder 4 befindet.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,5-disubstituierter Propanol-(2)-Derivate der allgemeinen Formel Cl)' ^as dadurch gekennzeichnet ist, daß man einmal, wenn das Bindeglied Y ein Sauerstoffatom ist und E einen Alkoxycarbonylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (j?)

GXH (2)

in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und -XH eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Glycidäther der. allgemeinen Formel

^₂^J (1)

in der A in Position 3 oder 4 zum Sauerstoffatom einen Bindestrich eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und E eine Alkoxycarbonylfunktion der allgemeinen Formel -COOE' ist, wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, in organisch-protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, deren Alkylrest identisch mit E' ist, in Gegenwart von Basen, vorteilhaft mit Alkalihydroxiden oder Lewissäuren, beispielsweise Bortrifluoridäthylätherat umsetzt oder daß man, wenn das Bindeglied X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und E die in Formel (j5.) genannte Bedeutung besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (^)

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in der HY- eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt und der Rest -A-R in Position 3 oder 4 die in Formel QJ angegebene Bedeutung hat, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (jjj

R¹_/ V-X-CH₉-CH - CH„
\—/ ^ά ^ O^

in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und das Bindeglied X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wie oben beschrieben, umsetzt und das Reaktionsprodukt zur Herstellung anderer Carbonylderivate wie folgt weiter verarbeitet.

Zur Herstellung der Säuren nach Formel Q) werden die Ester, vorzugsweise die Methylester nach Formel QJ, in vorteilhafter Weise mittels wässrig-alkoholischer Alkalilauge verseift. Aus den in alkalischer Lösung vorliegenden Alkalisalzen können die Säuren nach Formel Q) durch Zugabe von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.

Die Herstellung der Salze nach Formel QJ geschieht in der Weise, daß man die entsprechenden Säuren bevorzugt in wässrig-alkoholischem Milieu mit Basen der Alkali- bzw. Erdalkalireihe, mit Aluminiumbasen, ferner mit Ammoniak oder anderen therapeutisch . verwendbaren Aminen nach bekannten Verfahren reagieren läßt.

Ester nach Formel (jj werden, soweit deren Herstellung nicht nach dem oben beschriebenen Prinzip erfolgt, nach Standardverfahren durch Veresterung der Carbonsäuren nach Formel QJ mit dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines sauren Katalysators erhalten oder durch Umesterung, wobei bevorzugt die Methylester nach Formel QJ mit einem anderen Alkohol in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht werden.

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Ester nach Formel ('i), in der die Eindoglieder X und Y -0-bedeuten und X auch -S- sein kann, die sich weder durch Veresterung der Carbonsäuren noch durch Umesterung der Hethylester nach Formel (_1_) gewinnen lassen, werden bevorzugt dadurch hergestellt, daß man die am sekundären Hydroxyl mit einer Schutzgruppe, vorteilhaft mit einer Acetyl- oder Benzylgruppe versehenen Carbonsäuren nach Formel (j[_) mit üblichen Halogenierungsmitteln, bevorzugt Thiony!halogeniden, in die reaktiven Säurehalogenide nach Formel QJ, in der E die Bedeutung von -CO-Halogen besitzt, überführt, diese mit den entsprechenden Alkoholen in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend die Schutzgruppe je nach Art hydrolytisch oder hydrogenolytisch selektiv abspaltet, ohne daß gleichzeitig andere irreversible Veränderungen im Molekül erfolgen.

Verbindungen nach Formel (_1_), in der die Bindeglieder X und Y -0- bedeuten und A in Position 3 oder 4 eine Äthylengruppe darstellt und R eine Carboxylgruppe ist oder eine Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel -COOR', wobei R' ein gerader oder verzweigter, gesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, lassen sich vor allem dadurch leicht herstellen, daß man die bequem zugänglichen Verbindungen nach Formel (jj, in denen A in Position 3 oder 4 eine Vinylengruppe ist und R die oben genannte Bedeutung hat, einer katalytischen Hydrierung unterzieht, wobei vorzugsweise Raney-Mckel als Katalysator dient.

Verbindungen nach Formel (j_), in der die Bindeglieder X und Y ein Sauerstoffatom darstellen und X auch -S- sein kann, A in Position 3 oder einen Bindestrich, eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und der Rest R die Funktion von -CONHOH besitzt, lassen sich aus den Estern nach Formel (j_) bevorzugt aus den Methylestern, durch Reaktion mit Hydroxylamin in protischem Milieu herstellen.

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Verbindungen nach Formel (jL)» i^Q eier A einen Bindestrich darstellt und R die Bedeutung eines Acetalrestes hat von Verbindungen der allgemeinen Formel (Jd)

und R die Bedeutung eines Acetalrestes hat, können durch Umsetzung

in der A in Position 3 oder 4 einen Bindestrich bedeutet und R ein Dimethoxymethyl—, Diäthoxymethyl— oder ein 1,3—Dioxolan-(2)—yl—Rest ist, mit den Glycidäthern nach Formel (^) hergestellt werden, wobei man vorteilhafterweise die Phenole nach Formel (jSj erst während der Reaktion aus den entsprechenden Acetalen erzeugt.

Verbindungen nach Formel (_1_), in denen der Rest R eine Nicotinoylgruppe darstellt, werden dadurch gewonnen, daß man Propanol-(2)-3)erivate nach Formel (j_), in denen die Bindeglieder X und T —0- bedeuten und X auch -S- sein kann, mit Nicotinsäurehalogeniden in an sich bekannter Weise umgesetzt. Propanol—(2)-Derivate nach Formel (J.), in denen R die Bedeutung von -COOH besitzt, werden z. B. in Form ihrer Benzylester mit Nicotinsäurehalogeniden zur Reaktion gebracht, wobei die Schutzgruppe anschließend durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle selektiv abgespalten werden kann.

Glycidäther der allgemeinen Formel (j5) lassen sich durch Umsetzung ,von Verbindungen der allgemeinen Formel (J^)

in der A in Position 3 oder 4 ein Bindestrich, eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und E eine Alkoxycarbonylfunktion der

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allgemeinen Formel -COOE' ist, wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, mit Epihalogenhydrinen, "bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, "bevorzugt Alkalihydroxiden gewinnen, wobei auf eine Isolierung der primär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (8)

HaI-CH₂-CH-CH₂-O-/ *\ (§) Hal = Cl, Br

in der A und E die oben genannte Bedeutung besitzen, verzichtet werden kann.

Glycidäther der allgemeinen Formel (jj>) entstehen bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (j?)

w C2) '

in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit Epihalogenhydrinen, bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden, wobei die intermediär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (1O)

X-CH₀-CH-CH₀-HaI (1O) Hai = Cl, Br \=/ 2 A« . 2 —

in der E und X die obengenannte Bedeutung haben, nicht isoliert werden müssen.

Halogenhydrine nach Formel (J₁O), in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X eine NH-Funktion bedeutet, werden zweckmäßig in reiner Form isoliert und im Eeaktionsgemisch durch Zusatz von Alkal!hydroxiden in die instabilen Glycidäther umgewandelt.

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Hachfolgend werden spezielle Beispiele für e rf indungs geinäße Carbonsäuren aufgeführt, ohne daß damit jedoch das Ausmaß des Anspruchs nach Formel QJ eingeschränkt werden soll.

3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carhoxyvinyl)-phenoxyJ-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-^), 3-L3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-L3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanoi~(2), 3-C3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol~(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenylsmino)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenyla:;iino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-C3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2).

3-C3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-C3' -( 2-Carboxyäthyl)-phenoxy ]-1 -(4' -t-buty.lphenylamino )-propanol-( 2) , 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxj^r)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[3 *-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2),

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3-L4'-(2-Garboxyäthyl)-phen3rlamIno]-1-(4'-t-"butylphenoxy)-propanol-(2), 3-C 3'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyplienoxy)-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(3'-Carl)oxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Garboxyvinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorpheny!mercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carl30xyvinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorphenyliiiercapto)-propanol-(2), 3- [4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4ⁱ-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3- [3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy ]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2),

sowie deren Natrium-, Ka!.ium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthanolammonium- oder Diisopropylammoniumsalze,

die Methyl-, Pyridyl-(3)-methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Ghloräthyl-, 2-Piperidyl-(i)-äthyl-, 2-Dimethylarainoäthyl-, Allyl-, n-Propyl- oder Isopropylester,

ferner die durch Veresterung der sekundären Hydroxylgruppe zugänglichen Klcotinsäureester,

die Hydroxamate sowie die erfindungsgemäßen aromatischen Acetale.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (_1_) und ihre Salze werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1 bis 10 g, vorzugsweise 0,5 *>is 3 g·

Die Wirkstoffe können in üblicher l'orm zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Carb.owax^ ' oder Polyäthylenglycolen können

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sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden.

Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit !Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder hochdispersen Kieselsäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. in Pflanzenöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen gelöst oder suspendiert.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1 5-(4^>-Metho3tycarbonylpheno:xy)-1-(4^>-chlorphenoxy)-propanol-(2)

Zur Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaiiumhydroxid in I50 ml absol. Methanol werden 18,50 g (0,12 Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethylester gegeben und die Mischung langsam zum Sieden erwärmt. Im Verlaufe von 1 Stde. gibt man 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan hinzu und erhitzt 21 Stdn. am Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ither aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase i. Vak. verbleiben 25»05 g (74»4 f°) Rohprodukt, welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Farblose Kristalle vom Schmp. 88-9O⁰Cj Ausbeute: 59,9 #·

C₁₇H₁₇ClO₅ (356,78)

Ber.	C	60.	63	H	5.	09
Gef.	C	60.	89	H	5.	29

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IR-Spektrum (KBr)¹': J (OH: 5500 cm"¹, ν> (C=O) : 1685 cm"¹. ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₇)²': 2.7 d (Ο OH, 3.8 s (3) COOCH₃, 4-2 m (4) CH₃,

4·3 m (1) CHOH, 6.7 - 8.1 m (δ) Aromat .

Beispiel 2

5-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]--1-(4^>--chlorphenoxy)-propanol-(2)

19,60 g (O.II Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester und I8.46 (O.I Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-1.2-epoxypropan werden mit der Lösung von 0.8 g (0.02 Mol) Natriumhydroxid in 15Ο ml absolutem Methanol 18 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mehrmals mit verd. Natriumhydroxid-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete und i. Vak. eingeengte organische Phase liefert ein öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren verbleiben 28.5 g (78.5 $) farbloser Kristalle vom Schmp. 83-84 C (Ithanol/Wasser).

C₁₉H₁₉ClO₅ (362.82)

IR-Spektrum (KBr): >> (OH): 3460 om"¹, 9 (C=O)j 1715 cm"¹,

^ (C=C): 1635 cm"¹.

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 3.2 d (i) OH, 3.8 s (3) COOCH₃, 4.I m (4)

CH₂, 4.2 m (1) CHOH, 6.2 d (i) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C₆H₄, 6.6 - 7.5 m (8) Aromat

Ber.	C	62	.90	H	5	.28
Gef.	C	63	.26	H	5	.60

' Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte mit einem Gerät von Perkin-Elmer, Type 257.

2^ 1
' Die H-NMR-Spektren wurden mit dem Yarian-Spektrometer EM-36O aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (0= O.O) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d, Triplett = t, Multiplett = m.

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Beispiel 3

3-[4^>-(2-Hethoxycarbonylvinyl)-phenoxyJ-1-(4^>-chlorphenylmercapto)-propanol-(2)

In die Lösung von Q.'jq g (O.O1 Hol) Kaliuinhydroxid in 150 ml absolutem Methanol werden bei Raumtemperatur 20.07 S (0.1 Mol) 3-(4'-Chlorphenylmercapto)-1,2-epoxypropan und 19.6 g (0.11 Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester eingetragen. Nach 19 Stdn. Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verd. Kaliumhydroxid-Lösung mehrmals extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase i. Vak. eingeengt, wobei 30.7 g (81.2 ⁰Ja) Rohprodukt in Form eines gelben Öls erhalten werden, das allmählich kristallisiert. Schmp. 10J C (Benzol).

C₁₉H₁₉ClO S (378.88) Ber. C 60.25 H 5-05

Gef. C 59.87 H 5.08

IR-Spektrum (KBr): )) (OH: 3450 cm"¹, y(C=O): 17OO cm"¹ j

v) (C=C): 1630 cm"¹.

¹II-SIMR-Spektrum (dg-Aoeton): 3-3 d (2) SCH₂, 3.8 s (3) COOCH₅, 4.2 m (3)

OCH₀CH, 4.6 d (1) OH, 6.3 d (1) CH-CO, 7.5 d (1) CH-C₆H., 6.8 - 7.6 m (δ) Aromat.

Beispiel 4

3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2)

22.01 g (O.I Mol) nach bekanntem Verfahren (J. Amer. Chem. Soc. 72, (195Ο) 37IO) hergestelltes 3-Chlor-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) in 100 ml absolutem Methanol werden mit 6.17 g (O.II Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Methanol versetzt. Die Bildung des Epoxids läßt sich an der Entstehung eines Niederschlags verfolgen. Nach Zugabe von 15·21 g (O.I Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethylester wird das Reaktionsgemisch 12 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, das ausgeschiedene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid (26.4 g; 78.6 fo) zur weiteren Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 126-127° (Essigester).

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(335.79) Ber. C 60.81 H 5·4Ο Ν 4.17 Gef. C 60.35 H 5.29 N 4.26

IR-Spektrum (KBr): \?(0Η, NH): 3300 cm"¹, |)(C=0): 1710 cm"¹ „ ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₅): 3.3 m (2) NCH₂, 3.8 s (3) COOCH₅,

3.9 - 4.6 m (5) NH, CHOH, OCH₂, 6.4 - 8.1 m (8) Aromat „

Beispiel 5

3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino )-propanol-(2)

In die Lösung von 22.4 S (0.15 Mol) 4'-tert. Butylanilin in 100 ml Methanol werden in der Siedehitze 23,42 g (O.I Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1,2-epoxypropan in 100 ml Methanol getropft. Anschließend wird 45 Min. unter Rückfluß gerührt, i. Vak. eingeengt und nicht umgesetztes Epoxid sowie im Überschuß vorhandenes Amin mittels Kurzwegdestillation (138 /4 x 10" mm) abgetrennt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther; farblose Kristalle vom Schmp. 114-115 (Essigester/Petroläther), Ausbeute: 3O.8 g (80.4 $>).

C₂₅H₂₉NO₄ (383-49) Ber. C 72.04 H 7.62 N 3.65

Gef. C 71.89 H 7.58 N 3.53

IR-Spektrum (KBr): 1) (OH, NH): 34ΟΟ cm" (Schwerpunkt);

^)(C=O): 1710 CnT¹J^(C=C): 1630 cm"¹.

¹H-NMR-Spektrum (CDCl ): I.3 s (9) C(CHj₅, 3-0 - 4.5 m (7)

NHCH₂CH(OH)CH₂, 3.8 s (3) COOCH₅, 6.2 d (1) CH-CO, 7.5 d (1) CH-C₆H₄, 6.5 - 7.6 m (8) Aromat.

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-Ί5 -

In analoger Weise zu den Beispielen 1-5 wurden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (j_) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 1 mit physikalischen Kennzahlen aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.

Tab.	1	R¹	E¹-	J	V)-X-CH-CH-CH₉-Y-/ =/ ^ά OH - N=	5	(1)
No.	Cl	X	Y	A-r5	Schmp.	(⁰C)* bzw. Sdp. (°C/mm)**
1	Cl	0	0	4-COOCH₅	88-90	(Tetrachlorkohlenstoff)
2	Cl	0	0	4-COOCH₂CH₅	74	(Äthanol/Wasser)
3	Cl	0	0	4-COOCH₂CH=CH₂	49	(Methy1cyelohexan)
4	Cl	0	0	4-COOCH₂CH₂CH₅	57	(Essigester/Petroläther)
5	Cl	0	0	4-COOCH(CH₅)₂	72-3	(Methylcyclohexan)
6	Cl	0	0	3-COOCH₅	78-9	(Cyclohexan)
7	Cl	0	0	3-COOCH(CH₅)₂	192 / 6 χ	ΙΟ"²
8	Cl	0	0	4-CH=CH-COOCH₅	83-4	(Äthanol/Wasser)
9	Cl	0	0	4-CH₂CH₂COOCH₅	56-7	(Essigester/Petroläther)
10	Cl	0	0	4-CH=CHCOOCH₂Ch₅	78-9	(Petroläther)
11	Cl	0	0	4-CH=CHCOOCH₂CH=Ch₂	65-6	(Diisopropyläther)
12	Cl	0	0	4-CH=CHCOOCH₂CH₂Ch₅	. 61-2	(Diisopropyläther)
13	Cl	0	0	A OTT ι OTTO f^OOTT 1 OTT 1 £±,<mm\jXXiS^Xl,^ UUvXl V WXX·« J λ	73-4	(Dii sopropylather)
Η	Cl	0	0	3-CH=CH-COOCH₅	77	(Tetrachlorkohlenstoff)
15	(CH₅)₅	0	0	3-CH₂CH₂COOCH₅	200 / 8	χ 10""²
16	I /ΊΤΤ ι V wXl^ J -^	C 0	0	4-COOCH₅	93-4	(Methylcyclohexan)
17	ι OTT ι	C 0	0	4-COOCH₂CH=CH₂	49-50	(Diisopropyläther)
'18	1 OTT ι	C 0	0	4-COOCH₂CH₂CH₅	72-3	(Diisopropyläther)
19		C 0	0	4-COOCH(CH₅)₂	70-2	(Diisopropyläther)
20	ι OTT ι	C 0	0	3-COOCH₅	73-4	(Cyclohexan)
21	(CH₅),	C 0	0	4-CH=CHCOOCH₂	114	(Essigester)
22	ι OTT ι	.C 0 >	0	4-CH₂CH₂COOCH₅	232 / 1	χ 10~¹
23	ι OTT I	,C 0	0	4-CH=CHCOOCh₂CH₂CH₅	71-2	(Essigester/Petroläther)
24	I OTT ι	C 0	0	3-CH=CHCOOCH₅	56	(Essigester/Petroläther)
25	.C 0	0	3-CH₂CH₂COOCH₅	160 / 2	ΧΙΟ"²

609827/1040

ORIGINAL INSPECTED

No.

_ 16

Schmp.(°C)* bzw. Sdp.(°c/mm)

.26	Cl	NH	0	4-C00CH,	126-7 (Essigester)
27	Cl	NH	0	3-COOCH	Ö8-9 (Essigester/Petroläthe::
28	Cl	NH	0	4-C00CH(CH₃)₂	124 (Essigester)
29	Cl	NH	0	4-CH=CHCOOCH₃	128 (Essigester)
30	Cl	0	NH	4-C00CH	124-5 (Methanol/Vasser)
31	Cl	0	MH	4-COOCH₂CH₃	110 (Petroläther)
32	Cl	0	NH	3-COOCH₂CH₃	66-7 (Essigester/Petroläther
35		0	NH	4-C00CH	IO7-8 (Essigester/Petroläthe
34	(CH^)₃C	0	NH	3-COOCH₂CH	170/ 1 χ 10~²
35	(CH₃J₅C	NH	0	4-UOOCH₃	83-4 (Essigester/Petroläther
36	(CH₃)₃C	NH	0	3-COOCH,	102 (Essigester/Petroläther,
37	(CH ) C	NH	0	4-CH=CH-COOCH	114-5 (Essigester/Petroläthe
38	Cl	S	0	4-COOCH₂	67-8 (Trichloräthylen/
					Petroläther)
39	Cl	S	0	3-COOCH₃
40	• Cl	S	0	4-CH=CH-COOCH₃	103 (Benzol)
41	Cl	S	0	4-CH CH -COOCH, C- ti. j	bO-1 (Essigester/Petroläther
42	Cl	S	0	3-CH=CHCOOCH,	79-80(Essigester/Petroläthez
43	(GH₃)₃C	S	0	4-COOCH₃	190 / 8 - 15 χ 10"

* Die- Schmelzpunkte wurden mit einem Kofler-Heiztisch-Mikroskop ermittelt und sind nicht korrigiert.

** Flüssige Produkte wurden mittels einer Kurzwegdestillations-Latoranlage (Leybold-Heraeus KDL 1) gereinigt; die angegebenen Siedepunkte sind Heizmanteltemperaturen.

* Tiskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.

ORIGINAL INSPECTED

6098 2 7/1040

Beispiel 6

3-[4'-(2- \ 2-Methoxyathoxycarbonylfr-vinyl)-phenoxy]-1-(4*-chlorphenoxy)-propanol-(2)

Unter Erwärmen werden O.56 g (O.OI Mol) Kaiiumhydroxid in 60 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und nach Zugabe von 36.28 g (O.I Mol) 3-C4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) 5 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch wiederholt mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das verbleibende Öl liefert bei Behandlung mit Essigester/Petroläther 21.5 g (52.8 $>) farblose Kristalle

vom Schmp.	76-77°C	•	Ber.	C	62.	00	H 5.	70
^C21^H23^C1O6	(406	.87)	Gef.	C	61.	67	H 5.	48
			3450	cm"	» 1/ V		): 1690	cm" ,
IR-Spektrum	(KBr):	■0 (OH):

9 (C=C): 1630 cm"¹

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₅): 3.4 s (3) OCH₃, 3.5 - 4.7 m (1O) C

CH₂CH₂, 6.2 d (1) CH-CO, 7.6 d (1) 6.6 - 7·6 m (8) Aromat.

609827/1040 original inspected

Unter Anwendung des am Beispiel 6 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäureester nach Formel (V) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt .

.3

Tab. 2

Vx-CH₀-CH-CH₀-Y-/ \ .A-R'

OH

R'

X Y A-R-

Schmp.(°C) bzw. Sdp.(°C/mm)

44	Cl	0	4-COOCH₂CH₂OH
45	Cl	0	4-COOCH₂CH₂OCH₃
46	Cl	0	4-CH=CHCOOCH₂Ch₂OH
47	Cl	0	4-CH=CHCOOCH₂Ch₂OCH₃
48	(CH₅)₅C	0	4-COOCH₂CH₂OH
49	(CH₅)₃C	0	4-COOCH₂CH₂OCH₃
50	(CH₃)₃C	0	4-CH=CH-COOCH₂CH₂Oh
51	(CH₅J₅C	0	4-CH=CH-COOCH₂CH₂OCh₃
52	Cl	KH	4-COOCH CH OH

92 (Benzol)

71-2 (Methylcyclohexan) 97-8 (Essigester/Petroläther) 76-77 (Essigester/Petroläther)

.-2

230 / 2 χ

240 / 7 x 10"

200 / 4 x 10~²

124-5 (Chloroform/Methanol)

* hochviskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt

6 0 9827/1040

Beispiel 7

5-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy 3-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)

Die Suspension aus 36.28 g (O.I Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 22.44 S (0.4 Mol) Kaliumhydroxid, 6ö ml Äthanol und 30 ml Wasser wird 4 Stdn. unter Rückfluß erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Bas Reaktionsgemisch wird anschließend i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 5 η Schwefelsäure auf pH = 1 gestellt. Der niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen, über Phosphorpentoxid i. Yak. getrocknet und zur Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 161-162°C (Methanol); Ausbeute 31.33 S (89.7%).

C₁₈H₁₇ClO₅ (348.79) Ber. C 61.98 H 4-91

Gef. C 61.82 H 4.83

IR-Spektrum (KBr): ^ (OH): 36ΟΟ cm" und 3080-2500 cm" 1

9(C=O): 1680 cm"¹, i? (C=C): I63O cm"¹.

H-NMR-Spektrum (d,-Aceton): 4.2 m (5) CHpCHCHp , 5.3 (Schwerpunkt)

s (2) OH, COOH, 6.3 d (1) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C^H., 6.8 - 7.7 m (β) Aromat.

— D 4

Unter Anwendung des am Beispiel 7 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäuren nach Formel (j_) hergestellt und in Tabelle 3 aufgeführt.

0 9 8 2 7/1040

Tab. 3

- 20 _

^S-X-CH₀-CH-CH₉-Y-/

^d OH *

A-E'

(D

No.	R¹	Cl	X	Y	A-K^	181	Schmp. ( C)
53	Cl	0	0	4-COOH	174-5	(Essigester)
54	Cl	0	0	3-COOH	161-62	(Essigester)
55	Cl	0	0	4-CH=CH-COOH	111-2	(Methanol)
56	Cl	0	0	4-CH₂CH₂COOH	153	(Essigester/Petroläther)
57	Cl	0	0	3-CH=CHCOOH	96	(Essigester)
58	(CH₃)₃C	0	0	3-CH₂CH₂COOH	154-5	(Essigester/Petroläther)
59	(CH₃)₃C	0	0	4-COOH	68-70	(Petroläther)
60	(CH^)₅C	0	0	3-C00H	163	(Tetrachlorkohlenstoff)
61	(CH₅)₃C	0	0	4-CH=CHCOOH	102-3	(Essigester)
62	(CH₃)₅C	0	0	4-CH₂CH₂COOH	138-40	(Essigester/Petroläther)
63	(CHJ C	0	0	3-CH=CHCOOH	84-6	(Essigester/Petroläther)
64	• • Cl	0	0	3-CH₂CH₂COOH	168	(Benzol/Petroläther)
65	Cl	NH	0	4-COOH	151-2	(Essigester)
66	Cl	NH	0	3-C00H	184-6	(Aceton/Wasser)
61	Cl	NH	0	4-CH=CHCOOH	164	(Essigester/Methanol)
68	Cl	0	NH	4-COOH	217-8	(Methanol/Wasser)
69	(CH₃J₃C	0	NH	3-COOH	150-2	(Methanol)
70	(CH)₃C	0	NH	4-COOH	130-1	(Essigester/Petroläther)
71	0	NH	3-C00H	(Essigester/Petroläther)

609 8 27/1040

A-R'

Schmp. (°C)

Cl Cl Cl Cl Cl

Nil	0	4-COOH
FH	0	3-COOH
nii	0	4-CH=CHCOOH
S	0	4-COOH
S	0	3-C00H
S	0	4-CH=GHCOOH
S	0	4-CH₂CH₂COOIi
S	0	3-CH=CKCOOII
S	0	4-COOH
S	0	4-CH=CKCOOH

188-9 (Chloroform/Äthanol)

155-6 (Essigester/Petroläther)

171-2 (Methanol)

111-2 (Essigester/Petroläther)

101-3 (Aceton/Wasser) 146 (Essigester)

90-1 (Essigester/Petroläther) 129-31 (Äthanol)

IO6-8 (Essigester/Petroläther) 132-5 (ä llianol/Was s er)

Beispiel

3-Ü4'-Pyridyl-( 3)-methoxycari3onylphenoxy]-1-(4^>-chlorphenoxy)-propanol-(2)

-I-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat

Die Mischung aus 32,28 g (0,1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 10,21 g (O.I Mol) Acetanhydrid und 9·16 g (0.12 Mol) wasserfreiem Pyridin wird 6 Stdn. unter Rückfluß gerührt und dann i. Vak. eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 35·6 g (97«6 ⁰Jo) farbloser· Kristalle vom Schmp. 159_61°C.

IR-Spektrum (KBr): ^(OH): 3100-2540 cm"¹, ^ (C=0): 1735 cm"¹,

1675 cm"¹.
¹H-EIMR-Spektrum (COCl₃): 2.1 s (3) CH₃CO, 4.2 m (4) CH₂, 5.4 m

(1.) CH-OCO, 6.7 - 8.1 m (9) Aromat, COOH.

609827/1040

b) 5-(4^>-Chlorcarbonylphenoxy)-1-(4^>-chlo^:cph.enoxy)-propanol-(2)-acetat

Die Suspension von 36.48 g (O.I Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 200 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren zum Sieden erwärmt. Anschließend entfernt man die Heizung und gibt 17-85 S (0.I5 Mol) Thionylchlorid in einer Weise zu, daß der Rückfluß erhalten bleibt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird weiter zum Sieden erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist (ca. 4 Stdn.)j Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Schmp. 81-2⁰C, Ausbeute: 37.0 g (96.5 f>) ·

IR-Spektrum (CHCl₃): ^ (C=O): 177O~¹, 1735 cm"¹. ¹H-KMR-Spektrum (Cl)Cl,): 2.1 s (3) CELCO, 4.3 m (4) CH₀,

5.4 m (1) CHOCO, 6.7 - 8.1 m (8) Aromat .

c) 3-L4'-Py^idyl-(3)-i'iethoxycarbonylphenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)

Zur Lösung von 38.32 g (O.I Mol) 3~(4'-Chlorcarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 50 ml absolutem Benzol werden 13.21 g (0.12 Mol) Pyridyl-(3)-methanol zugetropft und die Mischung 5 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Benzol wird mehrfach mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Zur Entfernung der Schutzgruppe wird der Rückstand in 70 ml Methanol gelöst, mit 20 ml konz. Ammoniak versetzt und die Mischung mehrere Stunden bei Raumtemperatur digeriert. Bann wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform i. Vak. entfernt und das Rohprodukt umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 1O7-9°C (Methanol). Ausbeute: 11.7 g (28.3 $).

(413.87) Ber. C 63.85 H 4.87 N 3-38 Gef. C 63.74 H 4.65 N 3.29

609827/1040

2A60689

"¹

ΙΕ-Spektrum (KBr): $(OR)i 3210 cm"¹, ·) (C=0): 1715 cm ¹H-NMR-Spektrum (dg-Aceton): 4.2 m (5) CHgCHCHg, 4.7 s (1) OH,

5.3 s (2) COOCHg, 6.8 - 8.8 m (12) Aromat.

Unter Anwendung der am Beispiel 8 aufgezeigten Verfahren wurden weitere Carbonsäureester nach Formel Q_) hergestellt und in Tabelle 4 aufgeführt.

,3

Tab.

\-X-CH-CH-aH-Y-/

A-R⁵

U)

Schmp.(°C) bzw. Sdp.(^oC/mm)

Cl Cl

Cl

0 0

0 4-COOCHgCHgCl

0 4-C00CHgCH₂N(CH₃),

0 4-COOCH₂CH₂N^

Cl 0 0 4-COOCH₂-^A

Cl Cl Cl

Cl

0 0

4-CH=CHCOOCH₂Ch₂CI

0 4-CH=CHCOOCH₀CH₀N(Ch

₂CHg

0 0 4-CH=CHC 00CH₂CH₂/~y

0 0 4-CH=CHCOC

0 0 4-COOCH₂CHgCl

0f\ A λι Γ\Γ\Γ*ΤΤ OTT

0 0 4-COOCH₂CHgN^)

0 0 4-C00CH₂-Q>

47-9 (Cyclohexan) 72-3 (Methylcyclohexan)

99-101 (Essigester/Petroläther)

107-9 (Methanol)

104-6 (Methylcyclohexan) 109-11 (Methylcyclohexan)

125-6 (Essigester)

* viskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt

609827/1040

2 A 6 O 6 8 9

-2k -

Beispiel 9

3-[4^>-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxi]-1-(4^>-chlorphenoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester

36.28 g (0.1 Mol) 3-U'-(2-Methoxyoarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) und 17.80 g (0.1 Mol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden mit 100 ml absolutem Pyridin versetzt und 14 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach dem Entfernen des Niederschlags wird das Pyridin i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mehrfach mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60 Merck, Laufmittel Benzol/Äther = 3/i)j die anschließende Behandlung des Eluats mit Petroläther ergibt 18.15 S (39.0 $) farbloser Kristalle vom Schmp. 110-112⁰C (isopropanol).

C₂₅H₂₂ClNO₆ (467.92) Ber. C 64.17 H 4-74 N 2.99

Gef. C 63.69 H 4.71 N 3.19

IR-Spektrum (CHCl₅): )) (C=O): ■ I710 cm"¹ (Schwerpunkt),

^) (C=C): 1635 cm"¹.

¹H-NMR-Spektrum (CCl₄): 3-7 s (3) COOCH₃, 4.3 m (4) CH₂,

5.7 m (1), CHOCO, 6.2 d (i) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C₆H₄, 6.6 - 9.2 m (12) Aromat.

Unter Anwendung des am Beispiel 9 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Nicotinsäureester nach Formel (j_) analog hergestellt und in Tabelle 5 aufgeführt.

60982 7/1040

Tab. 5

U/ W-x-

•X-CH_O-CH-CH_O-Y-/ 2 ι ^

A-R'

(1)

E¹

A-R"

Schmp.(°C) bzw. Sdp.(°C/mm)

94	Cl	0	0	4-COOH	200 /	1 χ 10~²
95	Cl	0	0	4-COOCH,	137 /	7 χ 10"²
96	Cl	0	0	4-COOCH(CH₃)₂
97	Cl	0	0	4-CH=CHCOOH	110-12	(lsopropanol)
98	Cl	0	0	4-CH=CHCOOCH	101-3	(Methanol/Wasser)
99	Cl	0	0	4-CH₂CH₂COOCH₃	*
100	Cl	0	0	3-CH₂CH₂COOCH₃
101	χ f TT ι C^ V wXl-y / τ ν	0	0	4-COOH	133-4	(Methanol)
102		0	0	4-COOCH₃	106-8	(Methanol/Vasser)
103	(CH ) C	0	0	4-CH=CHCOOCH₃	*
104	Cl	S	0	4-C00CH

* hochviskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.

609827/1040

ORIGINAL INSPECTED Beispiel 10

3-i-4^>-(2- t.N-IIydroxycarbamoyl r -vinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)

13·9 g (0.2 Hol) Hydroxylaminhydrochlorid und 13-33 g (0.3 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml wässrigem Äthanol (1:1) gelöst. Dazu tropft man 36.28 g (O.'i Hol) j-l4'-(2-Mg uhoxycarbcnylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) in 200 ml Äthanol und rührt 5 Stdn. unter Rückfluß. Nach dem Einengen z.ur Trockne i. Yak. wird der Rückstand in 250 ml V/asser aufgenommen, die Lösung mit verd. Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmp. 108-10 C (Aceton/Wasser); Ausbeute: 28.4 g (78.2 /O)

C₁₀H₁₈ClNO (363.01) 3er. C. 59-43 H 4-98

Gef. C 59.36 II 5.Ο6

IR-Spektrum (KBr): 9 (OH, M): 3580-2700 cm" \ ·? (C=0): I655 cm"¹,

V(C=C); 1625 cm"¹.

¹H-NHR-Spektruiri (dg-DHSO): 3,5 (Schwerpunkt) s (2) und 5.4

(Schwerpunkt) s (1) CHOH, HHOH, 4-1 m (5) CII₂CHCII₂, 6.3 d (1) CIICO, 7-5 d (i)

CH-CII., 6.7 - 7-6 m (8) Aromat .

— ο 4

Unter Anwendung des am Seispiel 10 aufgezeigten Yerfahrens wurden weitere Carbonsäurehydroxamate nach Formel (^hergestellt und in Tabelle 6 aufgeführt.

Tab. 6

,1

X Y

-X-CII₀-CI-I-CH-I

*" OH 3

(1)

Schmp. ( C)

Cl
Cl
Cl

Cl

0 0 0 0 S

0 0 0 0 0

4-COHHOH 4-CH=CH-CONHOH 4-CH₂CH₂CONHOH 4-CONHOH 4-CH₂CH₂CONHOH

158-60 (Methanol/Wasser) 108-10 (Aceton/Wasser) 120-1 (Essigester) 133-35 (Methanol/Wasser) 98-9 (Essigester/Petroläthea

609827/1040

Beispiel 11 .

5- C4' -(1.5-Dioxolan-2-yl )-T?henoxy ]-1 -(-4' -chlorphenoxy )-propanol-( 2 )

Die Lösung von 20.82 g (0.1 Mol) 2-(4'~Acetoxyphenyl)-1.3-dioxolan (hergestellt in Analogie zu dem im Bull. Soc. Chim. Prance 1972 (6), 2287 aufgeführten Verfahren) und 6.74 g (0.12 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Isopropanol wird im Verlauf von 1 Stde. mit 1.8 ml (O.I Mol) Wasser versetzt und 5 Stdn. bei Baumtemperatur gerührt. Anschließend werden I6.56 g (O.O9 Mol) 3-(4*-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan zugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 6 Stdn. "bei 60 C gehalten. Nach dem Einengen des Lösungsmittels i. Vafc. wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit 2 J&Lger Kaliumcarbonatlösung mehrfach extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und üper Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird i. Yak. entfernt und der Rückstand (20.9 g> 66.4 %) bei 190⁰C / 1 χ 10"¹ mm destilliert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 58-60 C (Petroläther).

C₁₈H₁₉ClO₅ (350.78)

IR-Spektrum (KBr): ^(OH): 3465 cm"¹, >>(C-O-C-O-C): 1030-1170 cm"¹

'"'H-NMR-Spektrum (CClJ: 3·5 - 4·5 m (1O) CH₀CH(.0H)CH₀, CH₀CH₀,

5.6 s (1) CH-CgH., 6.5 - 7.4 m (8) Aromat.

Unter Anwendung des am Beispiel 11 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Acetale nach Formel (i_) hergestellt und in Tabelle 7 aufgeführt.

Ber.	C	61	.63	H	5	♦ 46
Gef.	C	61	.56	H	VJl	.48

609827/1040

Tab. 7

-.28-

/~Λ -X-CH-CH-CH-Y-/ \=/ OH

A-E'

Wo.

A-R' Schmp.(°c)bzw. Sdp.(⁰C/mm)

Cl

0 0 4-CH(OCH,

0

0 0 4-CH(OCH₃)₂

0

0.

S 0 4-CH(0CH₃)₂

S

S 0 3-CH

175/4 x ΙΟ"⁵

58-60 (Petroläther)

178/4 x 10"5

185 / 3 x TO"² 200 / 3 χ ΙΟ"⁵

170 / 3 x ΙΟ"³

165 / 4 χ ίο"⁵ 180/ 4 χ ΙΟ"⁵

175 / 3 χ ΙΟ"⁵

609827/1040

Beispiel 12

3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel

100 g 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 16 g Haisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu 1000 Drageekernen verpreßt. Nach Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7>5 g Gummi arabicum, 0,15 g i'arbstoff, 2 g kolloidale Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53» 35 S Saccharose v/erden nach dem Trocknen tausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.

Beispiel 13

3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel

25O g pulverisiertes 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) werden mit 250 g Lactose und 75 S Stärke vermischt, anschließend mit 16,5 g Talkum und 6.5 g Calciumstearat versetzt und nach sorgfältiger 'Durchmischung in tausend Hartgelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt, so daß jede Kapsel 250 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel I4

3-[4'-(2-Me thoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel

5OO g 3-[4'-(2-Methoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-" propanol-(2) werden mit 500 g Polyäthylenglycol vermischt und nach dem Schererverfahren in zweitausend ovale Kapseln zu 500 mg Inhalt abgefüll't.

0 9 8 2 7/1040 _omomL

Beispiel 15

3-(4'-IiethoxycarbonylpLeiiox3'-)_-i-(4'_ohlorpliGnoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester enthaltendes Arzneimittel

g 3-(4'-Hethoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-prüpanol-(2)-nicotinsäureester werden mit 500 g Pflanzenöl vermischt und nach dem Schererverfahren in zweitausend Weichgelatinelcapseln (7>5) zu 500 mg Inhalt abgefüllt.

Beispiel 16 Pharruakologische Testung

1. Orale Verträglichkeit

Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm IMR-I, mit einem Gewicht von 15-20g wurde die alcute Toxizität bestimmt. Die LD_r -Werte wurden nach Litchfield-V/ilcoxon (J. Pharmak. exp. Therap. ji6_, 99 (1949)) bereclmet und beziehen sich auf den achten Tag nach der Behandlung.

Die LDcq für Clofibrat betrug I9OO mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen waren durchweg verträglicher und dem Clofibrat überlegen.

2. Lipidsenkende Wirkung-

Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten ("ssniff"-Alleinfutter), normolipämischen, männlichen, 200 - 220 g schweren Wistar-Eatten (Ivaiiovas-Kis;.jIegg) geprüft.

Die Testverbindungen wurden in einer wässrigen Lösung von 0,25 ^c/° Agar und 0,85 i° NaCl aufgenommen und oral verabreicht. ITach Applikation von 4 x 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Putterentzug durch

1
Ilerzpunktion geblutet .

609827/10A0

Die Bestimmung der Seruialipide wurde mit einem 'l'echnicon Auto-, analyzer durchgeführt. Das Gesamtcliolesterin (TC) wurde mit der Lieberinann-Burchard-Iteaktion erfaßt. Mo quantitative Analyse der i'riglyceride (ΐ&) erfolgte enzymatisch nach Eggstein und Kreutz (lilin. "Wschr. AjI, 2G2 (19£>«))> modifiziert für den Autoanalyzer.

Die lipidsenkende Wirkung iat ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyeeride gegenüber der Kontrolle. Unter oben angeführten Yersuohsbediiigungen konnte mit Clofibrat eine durchschnittliche Senkung des Gesaiatcholesterins um 37·4 i 13·ύ '/β und der Trigiyceride uin 50.4 ± 20.0 ^o

— 1 )

(jeweils X +_ S ) erzielt werden . Sämtliche getesteten Verbindungen waren in mindestens einem ¥ert dem Clofibrat überlegen.

H. Enomoto und R. Zschocke.3rd Int. Symp. Atheroscl., Berlin, 1973, Abstr. 238

BAD ORIGINAL 609 8 2 7/1040

Tab. 8

Prozentuale Senkung der Triglycerid(TG)- und Gesamtcholeäterin(TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen

Verbindungsnummer Yo Sen k u η g

TG TC

	X +	S X	X. ±	S X
i	63.8 +	I7.2	47.9 +	10.2
η C	t ϋ. 2 +	8.4	4Ο.4 +	24.3
3	68.6 +_	11 .0	35-9 +	18.1
4 "	74.2 +	13.4	53.0 +	7.5
5	54-6 +	28.3	15.5 +	14.7
C	78.1 4_	11.2	28.5 i	10.0
7	73.2 +	8.3	52.I +	18.1
8	52.I +	7-7	17.3 +	26.Ο
9	87-9 +	11,9	44.5 ±	17.5
10	77.4 +	8-5	38.4 +	5-6
11	40.2 +	IO.5	76.1 +	3-7
	67.Ο +	15.7	40.3 +	10.8
13	79-7 +	10.4	50.4 +	7.3
14	64.8 +	17.7	22.9 +	5.2
17	83.4 ±	0.8	55.-8 +	7.1
18	68.3 +	23.I	34-4 +	6,9
19	72.9 +■	6.1	44.9 +	8.0
22	79.0 +	10.7	46.9 +	II.4

609827/1040 _offlG1NAUNsreCT_ED

Ve rb indungsnumm e r jo Senkung

TG TC

	X +S — χ	X +S — χ
23	77.9 + 5.5	40.9 + 9-3
26	81.0 + 5.2	25-8 ± 23.7
28	64.6 _+ 16.9	30.8 + 9.7
29	62.3 + 10.7	12.7 + 12.5
30	69.3 + 15.9	12.1 + 8.6
31	63.6 + 18.5	33-3 + 17.6
35	79.2 + 9.0	51.9+ 9.3
37	71.9 + 13.5	32.8 + 13.7
38	53.0 + 17.6	12.3 + 14.6
40	59.4 + 14.7	9.6 +_ 9.1
43	71.0 £ 12.5	37.2 + 13.8
45	75-8 + 17.1	51.7 + 12.2
46	69.5 + 8.9	32.3 + 19.7
47	57.8 + 10.7	44.4 + 18.0
48	85.5 + 15.6	60.4 ± 6.7
49	76.1 + 14.6	33.1 £ 16.7
50	84.2 + 5·4	49.3 + 11.7
51	77.0 + 7.4	47.8 + 10.4
52	53.9 + 13.3	50.0 + 10.0
53	83.6 + 15.5	40.5 + 13.5
54	80.0 + 11.4	28.7 + 10.2
55	49-9 + 23.7	45-4 + 9.2
56	76.7+ 7.7	48.0 ± 12.9
57	61.8 + 10.9	28.4 ± 11.1
58	71.3+ 7.6	42.2 ± 5.6

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Verbindungsnummer jo Senkung

TG TC

X + S X + S

— χ — χ

59	66.7 ± 8.1	45-7 + 14.3
61	81.2 + 17.1	44-9 + 13.8
62	91.9 +. 5.0	58.7 + 15.0
65	72.9 i 11.5	20.9 + 15·7
68	54.1 + 17.0	15.2 + 10.0
70	78.1 + 10.4	55.5 + 12.2
71	58.4 + 15.5	28.9 + 9·5
72	75.1 +_ 9.9	55.7 + 10.4
74	69.7 i 9.6	50.7 + 6.4
75	55.8 + 14.2	52.2 + 8.7
77	77.8 ± 12.0	55.5 + 12.7
80	71.6 + 18.6	48.2 + 11.6
81	58.7 + 14.8	27·5 + 12.7
82	85.8 ± 6.0	55-9 + 9.1
83	72.5 ± 11.1	46.2 + 15.4
85	81.4 + !5-9	52.0 + 8.6
95	65.8 + 14.8	58.3 + 15.4
96	74.0 + 4·8	36.8 + 14.3
104	81.1 + 5.6	48.0 + 7·9
105	53.2 + 11.2	29.8 + 14.3
106	64.2 + 17.1	45-9 + 19.4
107	84·8 ± 4.1	49.6 + 15.5
108	' 77.8 + 5-5	51.1 i 8.5
110	68.0 i 6.5	52.1 ± 15.8
115	84.Ο ± 8.8	44.4 ± 11.2
114	91.6 + 4·8	67.9 ± 6.6
116	74.0 + 9.8	45·2 i 9.8

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Claims

-.35-

PATESTTANSPEÜCHE

1. Neue 1,3-disubstituierte Propanol-(2)-I>erivate und deren Nicotin säureester der allgemeinen Formel (j_)

Vx-CH₉-CH-CH₉-Y-/ sf (V)

L· ^w

₉-CH-CH₉

L·²

und deren therapeutisch vertragliche Salze, in der die Bindeglieder X und Y -0- bedeuten oder eines davon -NH-. darstellt und X auch -S-sein kann, wenn Y= -0-.

E¹ = -Cl, -C(CH J ι .......

E = -H,

= Nicotinoyl, wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann A. = Bindestrich, Tinylen- oder Äthylengruppe} E⁵ = -COOHj

= -COOMe, wobei Me Natrium, Kalium, Magnesium sowie Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt}

= -COOE', wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,.der gegebenenfalls endständig eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Bimethylaminögruppe bzw. den Piperidyl-(1 )■· Eest trägt oder E' einen Pyridyl-(3)-methylrest darstellt;

= -COKHOH, wenn X und Y -0- bedeuten und -X- auch -S- sein kann.

^,0-E" wobei E" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, = -CH , wenn A einen Bindestrich darstellt,

*** Q-H" X und Y-O- bedeuten und X auch -S- sein

CHp wenn A einen Bindestrich darstellt, X und Y-O- = -CH I , bedeuten und X auch -S- sein kann.

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2 · 3- ( 4' -ΙΊε thoxycarbonylphenoxy ) -1 - (4' -chi orphenoxy ) -propanol- (2 ) J. 5-(4'-I'Iethoxycarl3onylphenoxy)-1-(4-chlorphenoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester

4. 5- L4 '-Pyridyl-(_i3)-methoxycar"bonylplienoxy j-'1-(4'-clilorphenoxy)-propanol-(2)

5. 3-( 3'-Carboxyphenoxy )-1-(4*-chlorphenoxy)--propanol-( 2)

6. - 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)

7. 3-L4'-(2-Hydroxyäthoxycarbonyl)-pheno:xyj-1-(4'-t .-"butylplaenoxy)-propanol-(2)

8. 3- -4'-(H-Eydroxycarbamoyl)-phenoxyJ-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propaiiOl-(2)

9. 3_l4'-(1,3-Dioxolan-(2)-yl)-phenoxy]-1-(4'-t.-lDutylphenoxy)-propanol-(2)

10. 3--4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)

1'1 . 3-L4'-(2- ^-Methoxyäthoxycarbonylj -vinyl)-phenoxyj-1-(4'-t.-butylphenoxy)~propanol-(2)

12. 3-L4'-(2-Garboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2)

13. 3- (4' -Carboxyphenoxy )-1 - (4' -t-butylphenyliaercapto) -propanol- ( 2 )

14. 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)

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15· Verfahren zur Herstellung neuer, auf Anspruch 1 beschränkter 1,3-disubstituierter Propanol-(2)-Derivate der allgemeinen Formel (j_), in welcher die Substituenten R , R , E und die Bindeglieder X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) Verbindungen der allgemeinen Formel (j^

(2)

in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und XH eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe bedeutet mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel Q.)

,3

A-R'

in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt und R·^ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt, R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1—3 Kohlenstoffatome enthält und HY eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel

R Χ Vx-CH₂-CH -^CH₂ (5)

1
in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, umsetzt.

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c) Verbindungen der allgemeinen Formel (j£)

in der A einen Bindestrich bedeutet und R eine Dimethoxymethy1-, Diäthoxymethyl- oder eine 1,3-Dioxolan-(2)-yl-gruppe darstellt mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (j?) umsetzt, wobei man bevorzugt die Phenole nach Formel (6J erst während der Reaktion aus den entsprechenden Acetaten erzeugt.

d) Verbindungen der allgemeinen Formel

1 2
in der R , R die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, X und Y -0- bedeuten und A eine Vinylengruppe ist, hydriert, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel.

e) Verbindungen der allgemeinen Formel (8)

iH

in der R und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, X -0- bzw. -S- und Y -0- bedeutet und R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, mit Nicotinsäurehalogenid zu den entsprechenden Nicotinaten umsetzt und die am Carboxylrest gegebenenfalls befindliche Schutzgruppe selektiv abspaltet.

f) Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹_/ Vx-CH^-CH-CH-Y-/

OH ^ά

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in der R , X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkyl— rest mit 1-3 Kohlenstoffatomen gerade, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit wässrig-alkoholischer Alkalilauge verseift, durch Zugabe von Mineralsäuren die in Wasser schwerlöslichen Carboxylverbindungen in Freiheit setzt und entweder umkristallisiert oder gegebenenfalls in wässrig-alkoholischem Milieu mit Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt.

g) Verbindungen der allgemeinen Formel (10)

_Hi7~\ ^rt ' ^a-^k3

in denen R ₉ X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R eine Methoaycarbonylgruppe darstellt, entweder mit einem schwerflüchtigen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators umestert oder durch Behandeln mit Hydroxylamin in alkoholischem Milieu zu den entsprechenden Hydroxamaten umsetzt.

h) Verbindungen der allgemeinen Formel (11)

λ—λ^- A-CO-HaI -X-CH₀-CH-CH₀-Y-/ "V" (¹O

OR²

in denen R und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen,

ρ
R eine Acetyl- bzw. Benzylgruppe darstellt, X -0- bzw. -S- und Y -0-bedeutet und Hai Chlor oder Brom sein kann, mit den substituierten Alkoholen 2-Chloräthanol, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Piperidyl~(i)-äthanol oder Pyridyl-(3)-methanol umsetzt und die Schutzgruppe selektiv abspaltet.

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16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe.

17. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis der jeweiligen Arzneifomn 10 - 500 mg Wirkstoff beträgt.

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