PL97422B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym Download PDF

Info

Publication number
PL97422B1
PL97422B1 PL1975185748A PL18574875A PL97422B1 PL 97422 B1 PL97422 B1 PL 97422B1 PL 1975185748 A PL1975185748 A PL 1975185748A PL 18574875 A PL18574875 A PL 18574875A PL 97422 B1 PL97422 B1 PL 97422B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propanol
phenoxy
cooch3
carboxyethyl
carboxyvinyl
Prior art date
Application number
PL1975185748A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL97422B1 publication Critical patent/PL97422B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrów z kwasem nikotynowym o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y kazdy ozna¬ cza atom tlenu, albo jeden z nich oznacza grupa —NH— jak równiez X oznaczac moze atom siarki podczas gdy Y oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom chloru lub grupe —CCCHa)^ R2 oznacza atom wodoru, albo reszta kwasu nikotynowego, jezeli X i Y oznaczaja atomy tlenu, wzglednie X ozna¬ cza atom siarki, A oznacza proste, bezposrednie wiazanie, albo grupe winylenowa lub etylenowa, R* oznacza grupe —COOH, albo —COOMe, w któ¬ rej Me oznacza sód, potas, magnez, glin albo te¬ rapeutycznie tolerowana grupe aminowa, albo R' oznacza grupe —COOR', w której R' oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rod¬ nik alkilowy o 1—3 atomach wegla, zakonczony ewentualnie grupa hydroksylowa lub metoksylowa, atomem chloru lub grupa dwumetyloaminowa wzglednie grupa piperydyl-1-owa, albo R' oznacza 4*rupe piperydylo-3-metylowa oraz ich terapeutycz¬ nie tolerowanych soli.
Rodzaj i sposób w jaki podano polozenie grupy —A—R8 we wzorze 1 wskazuje, ze grupa ta znaj¬ duje sie w polozeniu 3 lub 4 wzgledem Y.
Znany byl fakt, ze podstawione dwuetery glice¬ ryny, zwlaszcza etery gliceryny z fenolem daja te¬ rapeutyczne efekty. W opisie patentowym RFN nr 730 789 opisano l-hydroksy-aryloksy-3-alkoksy- -propanolo-2 jako zwiazki posiadajace wlasciwosci uspokajajace i nasenne jak równiez w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Ameryki 2 738 351 opisano podstawione l,3-bis-fenoksy-propanole-2.
Ponadto z opisu patentowego RFN nr 2120 396 znany jest fakt, ze l-fenoksy-3-alkoksy-propanole-2 maja wlasciwosci zólciotwórcze, przy czym ich aktywnosc moze byc zmieniana droga podstawienia w grupie fenoksylowej, jak to podano w opisie patentowym RFN nr 2 207 254. Z Journ. of.Med.
Chem. 1972 str. 286 wiadomo, ze pochodne 1-feno- ksy-3-arylopiperazynylo-" propanolu-2 dzialaja na centralny uklad nerwowy, a w japonskim opisie patentowym 9 000 247 opisano pochodne 1-eterowe kwasu hydroksy-cynamonowego-3-alkiloamino-pro- panolu-2, jako zwiazki dzialajace P-adrenergicznie o wlasciwosciach blokady nerwowej. Obecnie stwier¬ dzono, ze okreslone 1,3-dwupodstawione pochodne propanolu-2 i jego estry z kwasem nikotynowym posiadaja silne wlasciwosci obnizajace poziom lipi¬ dów.
Dzis powszechnie uznano, ze podwyzszona za¬ wartosc lipidów w osoczu (hipercholesterynemia i/albo hipertrójglicerydemia) stanowi „czynnik ry¬ zyka pierwszego stopnia i przyspieszajacy rozwój arteriosklerozy". Arterióskleroza, a zwlaszcza uwa¬ runkowane przez nia wiencowe choroby serca, w wysokozindustralizowanych krajach Zachodu zosta¬ sz la okreslona jako najwyzsza przyczyna zgonów. 97 42297 422 3 4 Nastepstwem takiego rozeznania moze byc pra¬ widlowa prewencja i terapia.
Uznany czynnik ryzyka hiperlipemii winien byc usuniety aby . zapewnic poprawe prognozowania.
Postep w terapii hiperlipemii zostal przede wszyst¬ kim osiagniety dzieki estrowi etylowemu kwasu 2-(4'-chlorofenoksy)2-metylo-propionowego (Clofi- brat). Okazalo sie jednak, ze w wielu przypadkach Clofibrat nie daje zadowalajacych efektów terape¬ utycznych.
Celem wynalazku jest udostepnienie nowych zwiazków o cennych wlasciwosciach terapeutycz¬ nych, które przy dobrym tolerowaniu wywolywaly¬ by zwlaszcza obnizenie poziomu trójglicerydów i albo cholesterolu we krwi.
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych 1,3-dwupodstawionych pochodnych propanolu-2 o '^BBflliijii*' wMWiiil, polega na tym, ze zwiazek o -'*ogfcMriih* wafcafc 14, w którym HY oznacza grupe hydroksylowa ajfoo aminowa, a grupa —A—Rs ffl^ZFJA sie- w polozeniu 3 lub 4 i ma znaczenie l&^ft^j^j^Jwzbrze 1, poddaje sie reakcji z ete- m TWir^iitydowam* o ogólnym^wzorze 5, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom tlenu lub siarki, przewaznie w alkoholu, którego reszta alkilowa jest identyczna z R', w obecnosci zasady, korzystnie wodorotlenku alkalicznego lub kwasu Levis'a, takim jak na przyklad etorat ety¬ lowy trójfluorku boru, a produkt reakcji przera¬ bia sie na inna pochodna karbonylowa jak to po- Do wytwarzania kwasów o wzorze 1, estry, prze¬ waznie metylowe o wzorze 1, zmydla sie korzyst¬ nie przy pomocy wodno-alkoholowego roztworu al- kalii. Sole alkaliczne obecne w roztworze, przez dodatek kwasu, mineralnego, na przyklad solnego lub siarkowego, przeksztalca sie w wolne kwasy o wzorze i.
Sole o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiedni kwas, przewaznie w srodowisku wod¬ no-alkoholowym znanym sposobem poddaje sie re¬ akcji z zasadami szeregu alkalicznego wzglednie ziem alkalicznych, albo zasadami glinowymi albo z amoniakiem lub aminami, tolerowanymi terape¬ utycznie.
Estry o wzorze 1, jesli nie powstaja wedlug za¬ sad podanych wyzej, wytwarza sie typowymi me¬ todami przez estryfikacje kwasów karboksylowych o wzorze 1 odpowiednim alkoholem przy zastoso¬ waniu kwasnego katalizatora lub przez przeestryfi- kowanie, korzystnie estru metylowego o wzorze 1. innym alkoholem w obecnosci kwasnego lub alka¬ licznego katalizatora.
Estry o wzorze 1, w których skladnik X i Y oznaczaja atomy tlenu, wzglednie X oznacza atom siarki, których nie da sie wytworzyc ani droga estryfikacji kwasów karboksylowych ani droga przeestryfikowania estrów metylowych o wzorze 1, korzystnie wytwarza sie w ten sposób, ze kwasy karboksylowe o wzorze 1, których drugorzedowa grupa hydroksylowa zabezpieczona jest grupa och¬ ronna, przewaznie grupa acetylówa lub benzylowa przeksztalca sie w reaktywne halogenki kwasowe o wzorze 1, w kótrym R8 oznacza grupe —OC—ha¬ logen, droga dzialania zwyklymi srodkami haloge- nizujacymi, przewaznie halogenkami tienylu. Wy¬ tworzone tak halogenki kwasowe poddaje sie dzia¬ laniu alkoholi w znany sposób, po czym zaleznie od rodzaju grupe ochronna droga hydrolizy lub hy- s drogenolizy odszczepia sie selektywnie, bez powo¬ dowania zmian w czasteczce. ^ Zwiazki o wzorze 1, w kótrym skladniki X i Y oznaczaja atom tlenu, A oznacza grupe etylenowa w polozeniu 3 lub 4, a R3 oznacza grupe karboksy- i° Iowa lub alkoksykarbonylowa o ogólnym wzorze —COOR', w którym R' oznacza prosta lub rozga¬ leziona, nasycona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, wytwarza sie latwo przede wszystkim w ten sposób, ze latwo dostepne zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe winylenowa w pozycji 3 lub 4, a R8 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie katalitycznemu wodorowaniu, przy czym prze¬ waznie jako katalizator sluzy nikiel Raney'a.
Zwiazki o wzorze 1, w którym skladnik X i Y oznaczaja atomy tlenu, wzglednie X oznacza atom siarki, A oznacza proste bezposrednie wiazanie, grupe winylenowa lub etylenowa, a R 3 posiada funkcje —CONHOH mozna wytworzyc z estrów o wzorze 1, przewaznie metylowych przez poddanie ich reakcji z hydroksyloamina w srodowisku pro¬ tonowym.
Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza proste bezposrednie wiazanie, a R3 oznacza reszte ace- talowa mozna wytwarzac przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym A oznacza proste bezposrednie wiazanie w polozeniu 3 lub 4, a R* oznacza reszte dwumetoksymetylowa, dwuetoksy- etylowa lub l,3-dioksolan(2)-ylowa z eterem glicydo- wym o wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym fenole o wzorze 6 najkorzy¬ stniej wytwarza sie w reakcji z odpowiednich sza- teli.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza resz¬ te kwasu nikotynowego wytwarza sie w ten spo- 40 sób, ze pochodne propanolu-2, o wzorze 1, w któ¬ rym skladniki X i Y oznaczaja atomy tlenu, wzglednie X oznacza atom siarki poddaje sie re¬ akcji w znany sposób z halogenkami kwasu niko¬ tynowego. Pochodne propanolu-2 o wzorze 1, w 45 którym R3 oznacza grupe —COOH w formie ich estrów benzylowych poddaje sie reakcji z halogen¬ kami kwasu nikotynowego, przy czym w koncu grupe ochronna mozna odszczepic droga hydroge- nolizy w obecnosci palladu na weglu. 50 Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytworzyc droga reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a XH oznacza grupe hydroksylowa, aminowa lub merkaptanowa z ete¬ rem glicydowym o wzorze 3, w którym A i R8 ma¬ ss ja wyzej podane znaczenie.
Etery glicydowe o ogólnym wzorze 3 mozna wy¬ tworzyc ze zwiazku o wzorze 7, w którym A ozna¬ cza proste bezposrednie wiazanie, grupe winyle¬ nowa lub etylenowa w pozycji 3 lub 4, a R* ozna- 60 cza funkcje alkoksykarbonylowa o ogólnym wzorze —COOR', w którym R' oznacza prosty lub rozga¬ leziony, nasycony lub nienasycony rodnik alkilo¬ wy o 1—3 atomach wegla, który poddaje sie re¬ akcji z epihalogenohydryna, przewaznie z epichloro- 65 hydryna w obecnosci zasady, przewaznie wodoro- \97 422 6 tlenku alkalicznego, przy czym mozna zrezygnowac z izolowania pierwotnie powstajacej halogenohy- dryny o ogólnym wzorze 8, w kótrym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a A i R* maja wyzej po¬ dane znaczenie.
Etery glicydpwe o ogólnym wzorze 5 powstaja przez podddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 9, w którym R1 oznacza atom chloru lub trze¬ ciorzedowa grupe butylowa, X oznacza atom "tlenu lub siarki z epihalogenohydryna, przewaznie z epi- chlorohydryna w obecnosci zasad, przewaznie wo¬ dorotlenków alkalicznych, przy czym przejsciowo powstajacej halogenohydryny o ogólnym wzorze , w kótrym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R1 i X maja wyzej podane znaczenie mozna nie izolowac.
Halogenohydryny o wzorze 10, w którym R1 oznacza atom chloru lub Ill-rz. grupe butylowa, a X oznacza funkcje NH celowo izoluje sie w czystej postaci i w mieszaninie reakcyjnej przez dodatek wodorotlenków alkalicznych przeksztalca sie w nietrwale etery glicydowe.
Ponizej podane sa specjalne przyklady kwasów karboksylowych o wzorze 1, bez zawezania zakresu ) Lepki olej oczyszczany chromatograficznie na kolumnie. czone organiczne roztwory przemyto woda do sta¬ nu neutralnego, wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po^ zostaly olej po obróbce mieszanina octanu etylu/ eter naftowy daje 21,5 g (52,8%) bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 76—77°C.
C2iH23C10 (406,87). Obliczono: C—62,00, H—5,70 Znaleziono: C—61,67, H—5,48 Widmo w podczerwieni (KBr): y (CH): 3450 cm-1, v (C = 0): 1690 cm"1, v (C = C): 1630 cm"1. iH-Widmo NMR (CDC13): 3,4 = (3) OCH3, 3,5—4,7 m (10) CH2CH(OH)CH2 . CH2CH2, 6,2 d (1) CH—CO, 7,6 d (1) CH—C6H4, 6,6—7,6 m (8) aromat.
Stosujac analogiczne warunki jak w przykladzie- Tablica 2 Numer zwiazku 1 44 45 46 47 48 49 50 51 52 R1 2 Cl Cl Cl Cl (CH3)3C- (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C— Cl X 3 O O O O O O O O NH Y 4 O O O O O O O O O A-R3 4—COOCH2CH2OH 4—COOCH2CH20CH3 4—CH = CHCOOCH2CH2OH 4—CH = CHCOOCH2CH2OCH3 4—COOCH2CH2OH 4—COOCH2CH2OCH0 4—CH = CHCOOCH2CH2OH 4—CH = CH—COOCH2CH2OCH3 4—COOCH2CH2OH t.t. (°C) wzgl. t. wrz. (°C mm) 6 92 (benzen) 71—72 (metylocykloheksan) 97—98 (octan etylu) eter naftowy) 76—77 -„- *) 230/2.10-2 240/7.10-2 200/4.10-2 124—125 (chloroform) meta¬ nol 1 *) Lepki olej, oczyszczany chromatograficznie na kolumnie.
VI wytworzono dalsze estry kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wo¬ doru i zestawiono je w tablicy 2.
Przyklad VII. 3-[4'-(2-karboksywinylo)-feno- 55 ksy]-l-(4'-chlorofenoksy)-propanol-2.
Zawiesine 36,28 g (0,1 mola) 3-[4'-(2-metoksykar- bonylowinylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofenoksy)-propa- nolu-2, 22,44 g (0,4 mola) wodorotlenku potaso¬ wego, 60 ml etanolu i 30 ml wody ogrzewano pod 6 o chlodnica zwrotna, przy czym powstaje klarowny roztwór. Mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w wo¬ dzie i 5n kwasem siarkowym zakwaszono dopH=5.
Osad przemyto woda do stanu neutralnego, wy- 65 suszono nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i w celu oczyszczenia przekrysta- lizowano, uzyskujac bezbarwne krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 161—162°C (metanol).
Wydajnosc 31,33 g (89,7°/o).
C18H17C105 (348,79). Obliczono: C—61,98, H—4,91, Znaleziono: C—61,82, H^l,83, Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH): 3600 cm-1 i 3080—2500 cm"1, v (C = O): 1680 cm"1, v (C = C): 1630 cm"1. iH-Widmo MNR (d6-aceton): 4,2 m (5) CH2CHCHi>. ,3 (b.silne) s (2) OH, COOH, 6,3 d (1) CH—CO, 7,6 d (1) CH—C6H4, 6,8—7,7 m (8) aromat.
Analogicznie jak w przykladzie VII wytworzono dalsze kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, zestawione w tablicy 3.97 422 13 14 Tablica 3 1. Nazwa zwiazku 1 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 ¦ 66 67 68 69 70 71 '72 73 . 74 75 76 77 78 79 80 81 R1 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C- (CH3)3C— (CH3)3C - (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C- Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C- k Cl ^ Cl Cl Cl Cl (CH3)3C— (CH3)3C- X 3 O O o o o o o o o o o o NH NH NH O O O O NH NH NH S S S S S S S Y 4 O O O O O O O O O O O O O O O NH NH NH NH O O O O O O O O O O A—R3 4—COOH 3—COOH 4—CH = CH—COOH 4_CH2—CH2COOH 3—CH = CHCOOH 3—CH2—CH2COOH 4—COOH 3—COOH 4—CH = CHCOOH 4_CH2—CH2COOH 3—CH = CHCOOH 3—CH2—CH2COOH 4—COOH 3—COOH 4—CH = CHCOOH 4—COOH 3—COOH 4—COOH 3—COOH 4—COOH 3—COOH 4—CH = CHCOOH 4—COOH 3—COOH 4—CH = CHCOOH 4—CH2—CH2COOH 3—CH = CHCOOH 4—COOH 4—CH = CHCOOH Temp. topn.(°C) 6_ 181 (octan etylu) 174—175 -„- 161—162 (metanol) 111—112 (octan etylu) eter naftowy) 153 (octan etylu) 96 (octan etylu)eter nafto¬ wy) 154—155 (eter naftowy) 68—70 (czterochlorek wegla) 163 (octan etylu) 102—103 (octan etylu) i 138—140 (eter naftowy) 84—86 (benzen/eter naftowy) 168 (octan etylu) 151—152 (aceton/woda) 184—186 (octan etylu) metanol) 164 (metanol/woda) 217—218 (metanol) 150—152 (octan etylu) eter naftowy) 130—131 -„- 188—189 (chloroform) etanol) 155—156 (octan etylu/ eter naftowy) 171—172 (metanol) 111—112 (octan etylu/ eter naftowy) 101—103 (aceton/woda) 146 (octan etylu) 90—91 (octan etylu/eter naftowy) 129—131 (etanol) 106—108 (octan etylu/eter naftowy) 132—135 (etanol/woda) Przyklad VIII. 3-[4'-pirydylo-(3)-metoksy- karbonylofenoksy]-l-(4'-chlorofenoksy)-propanol-2. a) octan 3-(4'-karboksyfenóksy)-l-(4'-chlorofeno- ksy)-propanolu-2. Mieszanine 32,28 g (0,1 mola) 3-(4-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofenoksy)propano- lu-2, 10,21 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu octowe¬ go i 9,16 g (0,12 mola) bezwodnej pirydyny miesza¬ no 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym zatezano pod zmniejszonym cisnieniem.
Po przekrystalizowaniu pozostalosci z izopropanolu otrzymano 35,6 g (97,6%) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 159—161°C.
Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH): 3100—2540 cm"1, v (C=0): 1735 cm"1, 1675 cm-1. iH-Widmo NMR(CDC13): 2,1 s (3) CH3CO, 4,2 m (4) CH2, 5,4 m (1) CH—OCO, 6,7—8,1 m (9) aromat, COOH. b) octan 3-(4'-chlorokarbonylofenoksy)-l-(4'-chlo- 50 rofenoksy)-propanolu-2. Zawiesine 36,48 g (0,1 mo¬ la) octanu 3-(4'-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofeno- ksy)-propanolu-2 w 200 ml bezwodnego chlorofor¬ mu ogrzano do wrzenia mieszajac. Nastepnie wy¬ laczono ogrzewanie i dodano 17,85 g (0,15 mola) 55 chlorku tienylu w taki sposób, ze utrzymywalo sie wrzenie pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu re¬ akcji egzotermicznej ogrzewano nadal, utrzymujac stan wrzenia do zakonczenia wydzielania gazów (okolo 4 godzin), po czym pod zmniejszonym cis- 60 nieniem oddestylowano nadmiar chlorku tionylu i chloroform, a pozostalosc przekrystalizowano z czterochlorku wegla. Temperatura topnienia 81—82°C. Wydajnosc 37,0 g (96,5%). Widmo w pod¬ czerwieni (CHC13): v (C=0): 1770, 1735 cm"1, 65 1H-Widmo NMR (CDC13): 2,1 s (3) CH3CO, 4,3 m (4)15 97 422 16 CH2, 5,4 m (1) CHQCO, 6,7—8,1 m (8) aromat. c) 3-[4'-pirydylo-(3)-metoksykarbonylo-fenoksy]- -l-(4'-chlorofenoksy)-propanol-2. Do roztworu 38,32 g (0,1 mola) octanu 3-(4'-chlorokarbonylo-fe- noksy)-l-(4'-chlorofenoksy)-propanolu-2 w 50 ml bezwodnego benzenu wkroplono 13,21 g (0,12 mo¬ la) pirydylo(3)-metanolu, po czym mieszanine mie¬ szano i ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po dodaniu 50 ml ben¬ zenu kilkakrotnie ekstrahowano woda, po czym faza organiczna wysuszono nad siarczanem sodu X zatezono pod zmniejszonym cisnieniem.
W celu usuniecia grupy ochronnej pozostalosc rozpuszczono w 70 ml metanolu, zadano 20 ml ste¬ zonego amoniaku, po czym mieszanine szereg go¬ dzin lugowano woda w temperaturze pokojowej, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem zatezono, pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i przemy¬ to roztworem wodoroweglanu sodowego i woda.
Przyklad IX. Ester kwasu nikotynowego 3-[4/-(2-metoksykarbonylo-winylo)-fenoksy]-l-(4/- -chlorofenoksy)-propanolu-2. 36,28 g (0,1 mola) 3-[4'-(2-metoksykarbonylowi- nylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofenoksy/-propanolu)-2 i 17,80 g (0,1 mola) chlorowodorku chlorku kwasu ni¬ kotynowego zadano 100 ml bezwodnej pirydyny, po czym mieszano 14 godzin pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia. Po oddzieleniu osadu pirydyne oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc "rozpuszczono w eterze i faze eterowa wielokrotnie ekstrahowano woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Dalsze oczyszczenie surowego produk¬ tu nastapilo na kolumnie chromatograficznej (Kie- zelgel 60 Merck, srodek rozwijajacy benzen)eter = 3(1). Koncowe potraktowanie eluatu eterem nafto¬ wym dalo 18,15 g (39,0%) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 110—112°C (z izopropa- nolu).
C25H22C1N06 (467,92).
Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, chloro¬ form oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano, uzyskujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia s 107—109°C (metanol).
Wydajnosc 11,7 g (28,3°/o).
C22H20ClNO5 (413,87).
Obliczono: C—63,85, H^l,67, N—3,38 Znaleziono: C—63,74, H-^,65, N—3,29 Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH): 3210 cm-1, v (C=0): 1715 cm"1.
*H-Widmo NMR (d6-aceton): 4,2 m (5) CHzCHCH, 4,7 s (1) OH 5,3 s (2) COOCH2, 6,8—8,8 m (12) aro¬ mat.
Analogicznie jak w przykladzie VIII wytworzono dalsze estry kwasów- karboksylowych o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, które zestawio¬ no w tablicy 4. 45 Obliczono: C—64,17,' H—4,74," N—2,99 Znaleziono: C—63,69, H—4,71, N—3,19.
Widmo w podczerwieni (CHC13): v (C=0): 1710 cm-1 (silne), v (C=C): 1635 cm"1, iH-Widmo NMR (CC14) 3,7 s (3) COOH3, 4,3 m (4) 50 CH2, 5,7 m (1), CHOCO, 6,2 d (1) CH—CO, 7,6 d (1) CH—C6H4, 6,6—9,2 m (12) aromat.
Analogicznie jak w przykladzie IX wytworzono dalsze estry kwasu nikotynowego o wzorze (1) (R2= reszta kwasu nikotynowego), które zestawio- 55 no w tablicy 5.
Zwiazki o wzorze 1 i ich sole, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa stosowane przewaz¬ nie jako srodki doustne. Zazwyczaj dzienna dawka dla doroslych wynosi 0,1—10 g, przewaznie 0,5—3 g. 60 Substancja czynna moze byc w zwykly sposób konfekcjonowana w formy doustnego stosowania na przyklad w kapsulkach, w postaci cieklej, jako tabletki lub proszki.
Po zmieszaniu ze stalymi lub sproszkowanymi 65 nosnikami takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, Tablica 4 Numer zwiazku 1 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 R1 l \ 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C- (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C— X 3 O O O O O O O O O o o o Y 4 o O O o o o o o o o o o A-R* _5 4-COOCH2—CH2C1 4-COOCH2—CH2N(CH3)2 4—COOCH2CH2N= cyklo C5H10 *4—COOCH2(3)pirydyl 4—CH=CHCOOCH2CH2Cl 4—CH=CHCOOCH2CH2N(CH3)2 4—CH=CHCOOCH2CH2N= cyklo C5H10 4—CH=CHCOOCH2(3)pirydyl 4—COOCH2CH2Cl 4—COOCH2CH2H(CH3)2 4—COOCH2CH2N=cyklo C5H10 4—COOCH2—(3)pirydyl T.T. (°C) wzgl.t. wrz. (°C) mm 6 47—49 (cykloheksan) 72—73 (metylocykloheksan) 99—101 (octan etylu) eter naftowy) 107—109 (metanol) 104—106 (metylocykloheksan) 109—111 (metylo-cykloheksan) 125—126 (octan etylu) *) *) Lepki olej oczyszczony na kolumnie chromatograficznej. ic H H I2] pi )C )C )C )C I2< W V :sj fic 45 50 55 6097 422 17 18 Tablica 5 Numer zwiazku 1 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 R1 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C— (CH3)3C— (CH3)3C— ci X 3 i OOOOOOOOOOO Y 4 O O O O O O O O O O O A-R3 4—COOH 4—COOCH3 4—COOCH(CH3)2 4—CH=CHCOOH 4—CH=CHCOOCH3 4—CH2CH2COOCH3 3—CH2CH2COOCHi3 4—COOH 4—COOCH3 4—Cn=CHCOOCH,3 4—COOCH* t.t. (°C) wzgl. t. wrz. (°C) mm 6 1 200/1.10"2 -137—7.10-2 110—112 (izopropanol) 101—103 (metanol/woda) *) 133—134 (metanol) 106—108 (metanol/woda) *) *) Bardzo lepki olej, oczyszczony na kolumnie chromatograficznej. ananit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, po¬ chodne celulozy albo zelatyna ewentualnie z do¬ datkiem srodków poslizgowych na przyklad steary¬ nian magnezu lub wapnia, Carbowex (R) lub gli¬ kole polietylenowe mozna przerobic je na tabletki lub rdzenie drazetek.
Jako dalsze formy nadaja sie zamykane kapsul¬ ki na przyklad z twardej zelatyny jak równiez zamkniete kapsulki z miekkiej zelatyny ze zmiek- czaczem takim jak na przyklad gliceryna. Kapsul¬ ki zamykane zawieraja substancje czynna prze¬ waznie w postaci granulatu, na przyklad w mie¬ szaninie z wypelniaczem takim jak laktoza, sacha¬ roza, nannit, skrobia ziemniaczana lub kukurydzia¬ na albo amylopektyny, pochodne celulozy, zelatyna lub silnie zdyspergowany dwutlenek krzemu.
W kapsulkach miekkich substancja czynna wy¬ stepuje w postaci roztworu lub zawiesiny w odpo¬ wiedniej cieczy, na przyklad w olejach roslinnych lub cieklych glikolach polietylenowych.
Badania farmakologiczne 1. Tolerowanie doustne. Po podaniu doustnym substancji testowych myszom szczepu NMR — I o ciezarze 15—20 g stwierdzalo ostre zatrucie. War¬ tosci LD50 -obliczono wedlug Lichtfielda-Wilcoxon'a (J. Phermak. exp. Therap. 96, 99.1949) i odnosza sie do danego dnia po podaniu. LD50 dla Clofibratu wynosila 1900^mg/kg. Zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku byly lepiej tolerowane i przewyzszaly Clofibrat. 2. Dzialanie obnizajace poziom lipidów badano na grupie 10 normalnie zywionych („naniff — pa¬ sza indywidualna), normalnie tlustych, meskich szczurach Wistar (Ivanovas-Kisslegg) o ciezarze 200—220 g.
Substancje testowe zadano wodnym roztworem 0,25% agaru i 0,85% NaCl i podawano doustnie.
Po podaniu 4X100 mg/kg po uplywie 3 dni zwie¬ rzetom w czterogodzinnych odstepach czasu kar¬ mienia pobierano krew przez punkcje serca.
Zawartosc lipidów we krwi okreslano przy po¬ mocy analizera Teschnicon. Laczna zawartosc cho¬ lesterolu (TC) okreslano przy pomocy reakcji Lie- bermanna-Burcharda. Ilosciowa analize trójglice- rydów (TC) wykonywano enzymatycznie wedlug metody Eggsteina i Kreutza (Klin. Wechr. 44, 262, 1966), zmodyfikowanej dla analizera.
Dzialanie obnizajace poziom lipidów wyrazono jako procentowe obnizenie lacznej zawartosci lipi¬ dów i trójglicerydów wobec substancji kontrolnej.
W zastosowanych warunkach doswiadczenia przy pomocy Clofibratu mozna bylo osiagnac przecietne obnizenia cholesterolu o 37,4 ± 13,6%, trójglicery¬ dów o 50,4 ± 20,0% (w danym przypadku X ± Sx) *). Poszczególne badane zwiazki pod wzgledem war¬ tosci byly co najmniej równe Clofibratowi.
*) H. Knomoto i R. Zachocke. 3rd.Int. Symp. Athe- rozel, Berlin. 1973, Abstr. 238.
Tablica 6 Procentowe obnizenie poziomu trójglicerydów (TC) i calkowitej zawartosci cholesterolu (TC) we krwi 40 szczurów po doustnym podaniu substancji testowych Nazwa . zwiazku 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 17 • 18 19 TC x±sx 2 63,8 ± 17,2 60,2 ± 8,4 68,6 ±11,0 74,2 ± 13,4 54,6 ± 28,3 78,1 ± 11,2 73,2 ± 8,3 52,1 ± 7,7 87,9 ± 11,9 77,4 ± 8,5 40,2 ± 10,5 67,0 ± 15,7 79,7 ± 10,4 64,8 ± 17,7 83,4 ± 8,8 68,3 ± 23,1 72,9 ± 6,1 % obnizenlb TC . x±sx 3 47,9 ± 10,2 40,4 ± 24,3 ,9 ± 18,1 ¦ 53,0 ± 7,5 ,3 ± 14,7 28,5 ± 10,0 32,1 ± 18,f 17,3 ± 26,0 44,5 ± 17,5 38,4 ± 5,6 76,1 ± 3,7 40,3 ± 10,8 50,4 ± 7,3 22,9 ± 5,2 55,8 ±7,1 34,4 ± 6,9 44,9 ± 8,019 97 422 c.d. tab. 6 c.d. tab. 6 1 1 22 23 V 28 29 31 37 38 40 43 45 46 47 48 1 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 x 69 61 62 65 68 70 71 72 74 75 77 80 81 82 83 85 95 96 2 79,0 ± 10,7 77,9 ± 5,5 ' 81,0 ± 5,2 64,6 ± 16,9 * 62,3 ± 10,7 69,3 .± 15,9 63,6 ± 18,5 79,2 ± 9,0 71,9 ± 13,5 53,0 ± 17,6 59,4 ± 14,7 71,0 ± 12,5 75,8 ± 17,1 69,5 ± 8,9 57,8 ± 10,7 85,5 ± 15,6 76,1 ± 14,6 84,2 ± 5,4 77,0 ± 7,4 53,9 ± 13,3 83,6 ± 15,5 80,0 ± 11,4 49,9 ± 23,7 76,7 ± 7,7 61,8 ± 10,9 71,3 ± 7,6 66,7 ± 8,1 81,2 ± 17,1 91,9 ± 5,0 72,9 ± 11,3 54,1 ± 17,0 78,1 ± 10,4 58,4 ± 15,5 75,1 ± 9,9 69,7 ± 9,6 53,8 ± 14,2 77,8 ± 12,0 71,6 ± 18,6 58,7 ± 14,8 83,8 ± 6,0 72,5 ± 11,1 81,4 ± 5,9 63,8 ± 14,8 74,0 ± 4,8 3 1 46,9 ±11,4 40,9 ±9,3 ,8 ± 23,7 ,8 ± 9,7 12,7 ± 12,5 12,1 ± 8,6 33,3 ± 17,6 51,9 ± 9,3 32,8 ± 13,7 12,3 ± 14,6 9,6 ±9,1 37,2 ± 13,8 51,7 ± 12,12 32,3 ± 19,7 44,4 ± 18,0 60,4 ± 6,7 33,1 ± 16,7 49,3 ± 11,7 47,8 ± 10,4 50,0 f 10,0 40,5 ± 13,5 28,7 ± 10,2 45,4 ± 9,2 48,0 ± 12,9 28,4 ± 11,1 42,2 ± 5,6 45,7 ± 14,5 44,9 ± 13,8 38,7 ± 15,0 ,9 ± 13,7 ,2 ± 10,0 33,3 ± 12,2 28,9 ± 9i5 53,7 ± 10,4 50,7 ± 6,4 32,2 ± 8,7 53,5 ± 12,7 48,2 ± 11,6 27,5 ± 12,7 53,9 ±9,1 46,2 ± 15,4 52,0 ± 8,6 38,3 ± 15,4 36,8 ± 14,3 1 ^ 1 1 104 105 106 107 108 110 113 114 116 2 81,1 ± 5,6 53,2 ± 11,2 64,2 ± 17,1 84,8 ± 4,1 77,8 ± 3,3 68,0 ± 6,5 84,0 ± 8,8 91,6 ± 4,8 74,0 ± 9,8 3 48,0 ± 7,9 29,8 ± 14,3 43,9 ± 19,4 49,6 ± 13,3 51,1 ± 8,3 32,1 ± 15,8 44,4 ±11,2 67,9 ± 6,6 43,2 ± 9,8 45 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, któ¬ rej czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, a HY oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa poddaje sie reakcji z eterem glicydowym o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom tlenku lub siarki i ewen¬ tualnie grupe alkoksykarbonylowa poddaje sie zmydleniu wodno-alkoholowym roztworem alkalii i przez dodatek mineralnego kwasu przeksztalca sie w trudno rozpuszczalne w wodzie zwiazki o wzorze 1 i krystalizuje sie je, albo w srodowisku wodno-alkoholowym przez dodatek zasady prze¬ ksztalca sie w odpowiednie sole.97 422 R4^ZVx-CH2-CH-CH2-Y-^3: 0-R' A-Rs Wzóri > R'-<^XH HzórZ H2C-CH-CH2-0-/^> Wzór 5 A-Rs HY^3' A-R3 Wzór 4 HO A-R! W«r T Hal-CHz-CH-CHz-O-^^ OH A-R! Wzór 8 R'<-Q>-X-H Walr9 Rl^iyX"CH2"CH"CH2~HQl ÓH Wiór YO rK_>x-ch2-ch-ch2 Wzór 5 HO x0/ A-Rs Wzór 6

Claims (2)

1. zastrzezenia patentowego: 3-(4'-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofenoksy)-pro- panol-2, 3-(3'-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofenoksy)-pro- panol-2, * 3-[4/-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4,-chlorofe- noksy)-propanol-2, ' 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofe- noksy)-propanol-2, 3-[4/-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofe- noksy)-propanol-2, 3-[3,-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofeno- ksy)-propanol-2, 3-(4'-karboksyfenoksy)-l-(4'-III rz.-butylofeno- ksy)-propanol-2, 3-(3,-karboksyfenoksy)-l-(4,-III rz.-butylofeno- ksy)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenoksy)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-ni rz.-bu- tylofenoksy)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenoksy)-propanol-2, 3-[3,-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4,-III rz.-bu- tylofenoksy)-propanol-2, 3-(4'-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofenyloamino)- -propanol-2, 3-(3'-karboksyfenoksy)-l-(4'-chlorofenyloanuno)- -propanol-2, 3-[4'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofe- nyloamino)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofe- nyloamino)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofeny- loamino)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofeny- loamino)-propanol-2, 3-(4/-karboksyfenoksy)-l-(4,-III rz.-butylofenylo- amino)-propanol-2, 3-(3'-karboksyfenoksy)-l-(4'-III rz.-butylofenylo- amino)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenyloamino)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenyloamino)-propanol-2, 5 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenyloamino)-propanol-2, 3-[3/-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenyloamino)-propanol-2, 3-(4'-karboksyfenyloamino)-l-(4'-chlorofenoksy)- io -propanol-2, 3-(3'-karboksyfenyloamino)-l-(4/-chlorofenoksy)- -propanol-2, 3-[4,-(2-karboksywinylo)-fenyloamino]-l -(4'-chlo- rofenoksy)-propanol-2, i« 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenyloamino]-l-(4'-chlo- rofenoksy)-propanol-2, 3-[4/-(2-karboksyetylo)-fenyloamino]-l-(4/-chloro- fenoksy)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksyetylo)-fen^loamino]-l-(4'-chloro- 20 fenoksy)-propanol-2, 3-(4'-karboksyfenyloamino)-l-(4'-III rz.-butylofe- fenoksy)-propanol-2, 3-(3,-karboksyferiyloamino)-l-(4/-III rz.-butylofe- noksy)-propanol-2, 25 3-[4'-(2- karboksywinylo)- fenyloamino]-l- (4'-III rz.-butylofenoksy)-propanol-2, 3-[3'-(2- karboksywinylo)- fenyloamino]-l- (4'-III rz.-butylofenoksy)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenyloamino]-l-(4'-III rz.- 30 butylofenoksy)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksyetylo)-fenyloamino]-l-(4'-III rz.- butylofenoksy)-propanol-2, 3-[4'-karboksyfenoksy)-l-(4'^chlorofenylomerkap- to)-propanol-2, 35 3-[3'-karboksyfenoksy)-l-(4/-chlorofenylomerkap- to)-propanol-2, 3-r4'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofe- nylomerkapto)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy] -l-(4'-clilorofe- 4Q nylomerkapto)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenoksy] -l-(4'-chlorofeny- lomerkapto)-propanol-2, 3-[3'-(karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofenylo- lomerkapto)-propanol-2, 45 3-(4'-karboksyfenoksy)-l-(4'-IH rz.-butylofenylo- merkapto)-propanol-2, 3-(3'-karboksyfenoksy)-l-(4'-III rz.-butylofenylo- merkapto)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- so tylofenylomerkapto)-propanol-2, 3-[3'-(2-karboksywinylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-bu- tylofenylomerkapto)-propanol-2, 3-[4'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-l-(4'-III rz.-buty- lofenylomerkapto)-propanol-2, 55 3-[3'-(2-karboksyetylo)-fenoksy]-1-(4MII rz.-buty- lofenylomerkapto)-propanol-2, jak równiez ich sole sodowe, potasowe, magne¬ zowe, glinowe, amonowe, trójetanoloaminowe lub dwuizopropyloaminowe, ich estry metylowe, pirydy- 8o lo-3-metylowe, etylowe, 2-hydroksyetylowe, 2-me- toksyetylowe, 2-chloroetylowe, 2-piperydyIo-l-etylo- we, 2-dwumetyloamino-etylowe,allilowe, n-propy- lowe i izopropylowe oraz wytworzone przez estry- fikacje drugorzedowej grupy hydroksylowej ich 6B dostepne estry z kwasem nikotynowym.7 97 422 8 Przyklad I. 3-(4'-metoksykarbonylofenoksy- -l(4'-chlorofenoksy)-propanol-2. Do roztworu 1,12 g (0,02 mola) wodorotlenku potasu w 150 ml bezwodnego metanolu dodano 18,30 g (0,12 mola) estru metylowego kwasu 4-hy- droksy-benzoesowego, po czym mieszanine wolno ogrzano do wrzenia. Po uplywie 1 godziny dodano 18,46 g (0,1 mola) 3-(4'-chlorofenoksy)-l,2-epoksy- propanolu i ogrzewano 21 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem* oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w eterze i przemyto woda do reakcji neutralnej. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, wysuszonego nad siar¬ czanem sodu organicznego roztworu, otrzymano 25,05 g (74,4°/o) surowego produktu, który przekry- stalizowano z czterochlorku wegla, otrzymujac bez¬ barwne krysztaly o temperaturze topnienia 88— 90PC. Wydajnosc 59,9%. C17Hi7C105 (336,78). Obliczono: C — 60,63, H — 5,09 Znaleziono: C — 60,89, H — 5,29 Widmo w podczerwieni (KBr)1): y (OH): 3500 crtirl, y (C=0): 1685 cm"1, iH-widmo NMR. (CBC13)«): 2,7 d ON, 3,8 = (3) COOCH3, 4,2 m (4) CH2, 4,3 m (1) CHOH, 6,7—8,1 m (8) aromat. 1) Widmo w podczerwieni zdejmowano spektro¬ fotometrem Perkin-Elmer, typ 257,.
2) Widmo NMR zdejmowano spektrometrem Va- rian-Spektrometer BM-360; chemiczne przesu¬ niecia podano w ppm wobec TMS (8—0,0); In¬ tensywnosc wzgledna podana w nawiasach; o- znaczenia s-singlet, d=dublet, t = triplet, m = = multiplet. Przykladu. 3-[4'-(2-metoksykarbonylowinylo)- fenoksy]-l-(4'-chlorofenoksy)-propanol-2. 19,60 g (0,11 mola) estru metylowego kwasu 4'-hydroksycynamonowego i 10,46 g (0,1 mola) 3-(4-chlorofenoksy)-1,2-epoksypropanu ogrzewano 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z roztworem 0,8 g (0,02 mola) wodorotlenku so¬ dowego w 150 ml bezwodnego metanolu. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorofor¬ mie i kilkakrotnie przemyto rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego a na koncu woda. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem wysu¬ szonego nad siarczanem sodowym organicznego roztworu otrzymano olej, który powoli krzepnie. Po przekrystalizowaniu uzyskano bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 83—84°C (etanol/ woda). C1BH19C103 (362,82). Obliczono: C —62,90, H — 5,28 Znaleziono: C — 63,26, H — 5,60 Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH): 3460 cm-1, v (C = 0): 1715 cm-1; v (C = C): 1635 cm"1, *H-Widmo NMR (CDClj): 3,2 d (1) OH, 3,8 s (3) COOCH3 ,4,1 m (4) CH2, 4,2 m (1) CHOH, 6,2 d (1) CH—CO, 7,6 d (1) CH C6H4, 6,6—7,5 m (8) aro¬ mat. Przyklad III. 3-[4'-(2-metoksykarbonylowiny- lo)-fenoksy]-l-(4'-chlorofenylomerkapto)-propanol-2. Do roztworu 0,36 g (0,01 mola) wodorotlenku po¬ tasowego w 150 ml bezwodnego metanolu w tem¬ peraturze pokojowej wprowadzono 20,07 g (0,1 mola) 3-(4'-chlorofenylomerkapto)-l,2-epoksypropa- nu i 19,6 g (0,11 mola) estru metylowego kwasu 4'-hydroksy-cynamonowego. Po 19 godzinach o- grzewania w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot- 5 na, pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszczono w chloro¬ formie i kilkakrotnie ekstrahowano rozcienczonym roztworem wodorotlenku potasu. Po przemyciu i wysuszeniu nad siarczanem sodowym faze orga- 10 niczna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym otrzymano 30,7 g (81,2%) surowego produktu w postaci zóltego oleju, który powoli krystalizuje — temperatura topnienia 103°C (z benzenu). C19H19C104S (378,88). Obliczono: C — 60,25, N — 5,05 « Znaleziono: C —59,87, N —5,08 Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH): 3450 cm-1, v (C = 0): 1700 cm"1, v (C = C): 1630 cm"1, ' lH-Widmo NMR (d6-aceton): 3,3 d (2) SCH2, 3,8 s (3) COOCH3, 4,2 m (3) OCH2CH. 4,6 d (1) OHt » 6,3 d (1) CH—CO, 7,5 d (1) CH—C6H4, 6,8—7,6 m (8) aromat. Przyklad IV.3-(4'-metoksykarbonylo-fenoksy)- -l-(4/-chlorofenyloamino)-propanol-2. 22,01 g (0,1 mola) 3-chloro-l-(4'-chlorofenyloami- « no)-propanolu-2, wytworzonego w znany sposób (J. Amer. Chem.Sos. 72, 1950, 3710) w 100 ml bez¬ wodnego metanolu zadano 6,17 g (0,11 mola) wo¬ dorotlenku potasu w 100 ml bezwodnego metano¬ lu. Tworzenie sie epoksydu mozna sledzic na pod- >* stawie wydzielania sie osadu. Po dodaniu 15,21 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 4-hydroksy- benzoesowego mieszanine reakcyjna ogrzewano 12 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a wydzielony chlorek potasowy odsaczono i prze- 3B sacz zageszczono pod próznia. Pozostalosc kilka¬ krotnie przemyto woda i po wysuszeniu nad piecio¬ tlenkiem fosforu (26,4 g — 78,6°/o) w celu oczysz¬ czenia przekrystalizowano, uzyskujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 126—127°C (z 40 octanu etylowego). C17Hi8ClN04 (335,79). Obliczono: C—60,81, H—5,40, N—4,17 Znaleziono: C—60,35 H—5,29, N—4,26 Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH, NH) 45 3300 cm"1, v (C = 0): 1710 cm"1. iH-Widmo NMR (CDC13): 3,3 m (2) NCH2, 3,8 s (3) COOCH3 3,9^1,6 m (5) NH, CHOH, OCH,, 6,4—8,1 m (8) aromat. PrzykladV. 3-[4'-(2-metoksykarbonylowinylo)- 50 fenoksy]-l-(4/-III rz.-butylofenyloamino)-propanol-2. Do roztworu 22,4 g (0,15 mola) 4-III rz.-butylo- aniliny w 100 ml metanolu w temperaturze wrze¬ nia wkroplono 23,42 g (0,1 mola) 3-[4'-(2-metoksy- karbonylowinylo)'-fenoksy]-1,2-epoksypropanu w w 100 ml metanolu, po czym mieszano 45 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Za¬ wartosc naczynia reakcyjnego zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem, a nieprzereagowany zwiazek epoksydowy i obecny nadmiar aminy od- fo destylowano przy uzyciu krótkiej chlodnicy (138°C) 4'10-2 mm). Oleista pozostalosc krystalizuje przy przemywaniu eterem naftowym — bezbarwne kry¬ sztaly maja temperature topnienia 114—115°C (z octanu etylowego i eteru naftowego) — wydajnosc 65 30,8 g (8Q,4°/o).97 422 9 C23H29N04 (383,49). Obliczono: C—72,04, H—7,62, N—3,65 Znaleziono: C—71,89, H—7,58, N—3,53. Widmo w podczerwieni (KBr): v (OH, NH): 3400 cm-i (b.silne). v (C = 0): 1710 cm"1, v (C = C): 1630 cm-1. iH-Widmo NMR (CDC13): 1,3 = (9) C(CH3)3, 3,0— 4,5 m (7) NHCH2 CH (OH)CH2, 3,8 s (3) COOCH3, 6,2 d (1) CH—CO, 7,5 d (1) CHC6H4, 6,5—7,6 m (8) aromat. Analogicznie jak w przykladach I—V wytworzo¬ no dalsze zwiazki o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a pozostale elementy wedlug ponizszej tablicy, w której podano równiez wlas- Tablica 1 Numer : zwiazku 1 1 ¦ 2 3 ' 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 R1 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C (CH3)3C Cl Cl X 3 O O O O O O O O O O O o o o o o o o o o o o o o o NH NH NH NH O O O O O NH NH NH S S Y 4 O O O O O o o o o o o o o o o o o o o o o o ó o o o o o o NH NH NH NH NH O O O O O A—R8 6 4—COOCH3 4—COOCH*CH3 4—COOCH2CH = CH2 4—COOCHfcCH2CH3 4—COOCH(CE3)2 3—COOCH3 3—COOCH(CH3)2 4—CH = CH—COOCH3 4—CH = CHCOOCH2CH3 4—CH = CHCOOCH2CH3 4—CH = CHCOOCH^CH = CH2 4—CH = CHCOOCH2CH2CH3 4—CH = CHCOOCH(CH3)2 3—CH = CH—COOCH3 3—CH2CH2COOCH3 4—COOCH3 4—COOCHECH = CH2 4—COOCH2CH2CH3 4—COOCH(CH3)2 3—COOCH3 4—CH = CHOOOCH3 4—CH2CH2COOCH^ 4—CH = CHCOOCH2CH2CH3 3—CH = CHCOOCH3 3—CH2CH2COOCH3 4—COOCH3 3—COOCH3 4—COOCH(CH3)2 4—CH = CHCOOCH3 4—COOCH3 4—COOCH2CH3 3—COOCH2CH3 4—COOCH3 3—COOCH2CH3 4—COOCH3 3—COOCH^ 4—CH = CH—COOCH3 4—COOCH3 3—COOCH3 t-t*) (°C) t-wrz. (°C/mm)** 6 88—90 (czterochlorek wegla) 74 (etanol/woda) 49 (metylocykloheksan) 57 (octan etylu/eter naftowy) 72—73 (metylocykloheksan) 78—79 (cykloheksan) 192/6.10-2 83—84 (etanol/woda) 56—57 (octan etylu/eter naf¬ towy) 78—79 (eter naftowy) 65—66 (eter dwuizopropylo- wy) 61—62 —"— —"— 73—74 —"— —"— - 77 (czterochlorek wegla) 200/8.10"2 93—94 (metylocykloheksan) 49—50 (eter dwuizopropylo- wy) 72—73 -„- -„- 70—72 -„- -„- 73—74 (cykloheksan) 114 (octan etylu) 252/1.10-1 71—75 (octan etylu/ eter naftowy) 56 -„- -„- 160/2.10-2 126—127 (octan etylu) 88—89 (octan etylu/eter naf¬ towy) 124 (octan etylu) 128 -„- -„- 124—125 (metanol/woda) 110 (eter naftowy) 66—67 (octan etylu/eter naf¬ towy) 107—108 -„- -„- 170/1.10-2 83—84 (octan etylu/eter naf¬ towy) 102 (octan etylu/eter nafto¬ wy) 114—115 -„- -„- 67—68 (trójchloroetylan) eter naftowy)
PL1975185748A 1974-12-20 1975-12-20 Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym PL97422B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460689A DE2460689C3 (de) 1974-12-20 1974-12-20 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL97422B1 true PL97422B1 (pl) 1978-02-28

Family

ID=5934146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975185748A PL97422B1 (pl) 1974-12-20 1975-12-20 Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4073935A (pl)
JP (1) JPS51125238A (pl)
AR (1) AR213397A1 (pl)
AT (1) AT352699B (pl)
AU (1) AU498719B2 (pl)
BE (1) BE836870A (pl)
CA (1) CA1065870A (pl)
CH (1) CH622487A5 (pl)
DD (1) DD123597A5 (pl)
DE (1) DE2460689C3 (pl)
DK (1) DK573275A (pl)
ES (1) ES443616A1 (pl)
FR (1) FR2294691A1 (pl)
GB (1) GB1516747A (pl)
HU (1) HU173345B (pl)
IT (1) IT1051847B (pl)
LU (1) LU74050A1 (pl)
NL (1) NL171356C (pl)
PL (1) PL97422B1 (pl)
SE (1) SE7514271L (pl)
ZA (1) ZA757912B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260816A (en) * 1975-12-09 1981-04-07 American Cyanamid Company Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3169761D1 (en) * 1981-01-09 1985-05-09 Fisons Plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
DE3326164A1 (de) * 1983-07-20 1985-01-31 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH671402A5 (pl) * 1985-10-02 1989-08-31 Sandoz Ag
US4778925A (en) * 1985-12-30 1988-10-18 Klinge Pharma Gmbh New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals
JP2657324B2 (ja) * 1989-04-19 1997-09-24 大塚製薬株式会社 ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
DE4032037A1 (de) * 1990-10-09 1992-04-16 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4119055A1 (de) * 1991-06-10 1992-12-17 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung der reinen enantiomere des lifibrol und seiner alkylester
DE4127800A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ567758A (en) * 2002-03-04 2009-07-31 Merck Hdac Res Llc Methods of inducing terminal differentiation using suberoylanilide hydrozmic acid (SAHA)
PT1667964E (pt) 2003-09-19 2009-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers

Also Published As

Publication number Publication date
LU74050A1 (pl) 1976-07-20
AR213397A1 (es) 1979-01-31
FR2294691A1 (fr) 1976-07-16
FR2294691B1 (pl) 1978-07-28
NL171356B (nl) 1982-10-18
ES443616A1 (es) 1977-05-01
GB1516747A (en) 1978-07-05
HU173345B (hu) 1979-04-28
DE2460689C3 (de) 1980-06-26
DE2460689B2 (de) 1979-10-18
IT1051847B (it) 1981-05-20
US4073935A (en) 1978-02-14
CH622487A5 (pl) 1981-04-15
DE2460689A1 (de) 1976-07-01
NL7514696A (nl) 1976-06-22
CA1065870A (en) 1979-11-06
JPS51125238A (en) 1976-11-01
AU498719B2 (en) 1979-03-22
ZA757912B (en) 1976-12-29
BE836870A (fr) 1976-04-16
DK573275A (da) 1976-06-21
SE7514271L (sv) 1976-06-21
DD123597A5 (pl) 1977-01-05
AU8762375A (en) 1977-06-23
ATA964375A (de) 1979-03-15
NL171356C (nl) 1983-03-16
AT352699B (de) 1979-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL97422B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym
JPS59116241A (ja) 抗炎症性抗アレルギ−性化合物
PL129063B1 (en) Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids
PL79772B1 (pl)
US4109013A (en) Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
EP0133935B1 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
US6593363B1 (en) Diterpene derivatives and anti-inflammatory analgesic agents comprising the same
CH635060A5 (de) 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und daraus hergestellte arzneimittel.
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
Khan et al. Glyceride derivatives as potential prodrugs: synthesis, biological activity and kinetic studies of glyceride derivatives of mefenamic acid
WO1997015546A1 (fr) Derives d&#39;acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
IE42425B1 (en) Aryloxy-and arythio-alkanoates having cholesterol-reducing properties
DE3235850A1 (de) Neue indolessigsaeureesterderivate und verfahren zur herstellung derselben
US4182776A (en) Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters
CA2083710A1 (en) Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids
US4275068A (en) Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof
WO2001085670A1 (fr) Derives d&#39;acide malonanilique, compositions medicinales les contenant et leur utilisation
KR950004034B1 (ko) 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물
US4115393A (en) Pyridyl alkyl esters of substituted phenoxy alkanoic acids having the ability to reduce the level of fatty substances in the blood
EP0094738B1 (en) Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture
FI87923B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror
US4146728A (en) Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
DE1913742A1 (de) Tertiaere aliphatische Aminosaeuren
JPH07116125B2 (ja) フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法
JPH06505732A (ja) 新規なフェノールエーテル類、それらの製法およびそれらを含む薬剤