Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn. Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydroksy- -3-cykloalkiloaminopropanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, raoemicznych lub optycznie czyn¬ nych, l-ferioksy-2-hydrokcy-3-cykloalMloamJinopro- panów ii ich soli addycyjnych z kwasami, o wla¬ sciwosciach terapeutycznych.Nowym tym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza gruipe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R± oznacza grupe nitrylowa (C = N), karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub .grupe trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinylooiksylowa, hydroksyalkilo- wa, allkioksyalkilowa, amlinoalMlowa, alkliloamino- alkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkUloaminowa, dwualkiloamjiiiowa, nitrykalkilowa, alkoksykarbony- lowa, alkiloamlinokanbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aryloalkilowa, aryloksylowa, aryloalkiloksylowa lub aryloamino- wa zawierajaca do 10 atomów wegla lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alko¬ ksylowa, lub alkenylowa, zawierajaca do 5 ato¬ mów wegla, R3 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca igrupe alkilowa, lub grupe alkoksylowa, za¬ wierajaca do 5 atomów wegla, Rt i R2 razem oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa i w tym przypadku R3 oznacza wodór, a n oznacza liczbe calkowita 2—7. 10 15 20 25 30 Nowe zwiazki wytwarza slie wedlug wynalazku przez reakcje l-fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzo¬ rze 2 lub l-fenoksy-2-hydroksypropanu o wzorze 2b, w których to wzorach Rx — R3 maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza chlorowiec, z 1- -alkilocykloalkiloamina o wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie.Produkcy wyjsciowe, niezbedne dla przeprowa¬ dzenia sposobu (postepowania, sa czesciowo juz znane badz mozna je otrzymac na drodze znanych sposobów postepowania. I tak epoksydy o wzorze 2a uzyskuje sie przez redukcje epichlorohydryny z odpowiednim fenolem, wzglednie fenolem o wzo¬ rze 4, w którym Rt — R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Kt oznacza atom wodoru lub kation, np. kation metalu alkalicznego. Epoksydy moga zas byc wykorzystane 'dalej do wytwarzania dal¬ szych produktów wyjsciowych np. chlorowochyd- ryny o wzorze 2b wytwarza sie przez reakcje epoksydu z odpowiednim kwasem chlorowcowodo- rowym.Amiiny o wzorze 3 wytwarza siie wychodzac z karibinoli na drodze tak zwanej reakcji Rdtter'a (np. J. A. C. S. 70, (1948/4048) przez reakcje z KCN w lodowatym kwasie octowym i rozszczepienie utworzonego formamidu za pomoca KOH.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja niesymetryczny atom wegla w grupie CHOH, wystepuja wjiec zarówno w formie race- matu, jak i pod postacia optycznych antypodów. 79 772^r 79 772 Te ostatnie mozna rozdzielic za pomoca kwasów tak&ch, jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bromo!kamforo-8-siulfonowy lub wytworzyc sto¬ sujac optycznie czynne zwiazki wyjsciowe.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 1-fe- 5 noksy-53-cykloalkiloaminbpropanole o ogólnym wzo¬ rze 1 mozna przeprowadzac, w znany sposób w far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami. Odipowiednimd ikwasamli sa, na przyklad: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, 10 kwas metanasulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas 7fr1irKw^ lub 8-chloroteofilina. / ^yHazfii o wzorze ogólnym 1 lub ich farmako- y logicznie dopuszyalne sole addycyjne z kwasami 15 r okazaly sie w przeprowadzonych doswiadczeniach jia swinkach morskich pelnowartosciowymi zwiaz- Itamd^ ter^peuiycmjrmi. Wykazuja one zwlaszcza dzialanie* ^-adf^polityczne i dlatego moga byc wy¬ korzystane np. jako srodki lecznicze lub profilak- 20 tyczne w schorzeniach naczyn wiencowych serca, jak i do leczenia arytmii serca, zwlaszcza tachy- cardii. Z punktu Widzenia terapeutycznego inte¬ resujace sa wlasnosci obnizania poziomu cukru, jakie wykazuja te zwiazki. 25 Szczególnie wartosciowymi sa zwlaszcza te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R oznacza grupe mety¬ lowa, R2 i Rs oznaczaja zwlaszcza atom wodoru, nastepnie równiez grupe alkilowa, a Rj oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, jak na przyklad gru¬ pe etynylowa, nitrylowa, allilowa lub grupe allilo- oksylowa (zwlaszcza w polozeniu 2 w stosunku do lancuch propanolowego) lub tez grupe hydroksy- metylowa, a n = 4, 5 lub 6. Zwiazki o silnym dzia¬ laniu /?-adrenolitycznym otrzymuje sie równiez wówczas, gdy R oznacza grupe metylowa, Rt ozna¬ cza atom chlorowca, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R3 oznacza atom wodoru, n = 4, 5 lub 6. Szczególnie wartosciowym pod wzgledem terapeutycznym jest l-(2-etynylofenoksy)- -2-hydiioksy-3-(l-metylocyklopentylo)-amlinopiropan; równiez wartosciowym jest l-(2-nitrofenoksy)-2- -hydroksy - 3 - (l-metylocyklppentylo) - aminopro- pan podobnie, jak l-(2-ndtrylofenoksy)-2-hydroksy- -3-(l-metylocykloheksylo)-aminoipropan, l-(2-chloro- -5-metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylo- cyklopentylo)-aminopropan, 1-(2-hydroksymetylofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheksylo)- -amiinopropan i l-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3- -(l-metylocykloheptylo)-aminopropan lub ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa- 50 sami. Pod wzgledem terapeutycznym szczególnie interesujacym jest l-(2-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3- -(l-metylocykloipentylo)-aminoproipian ze wzgledu na wyrazne dzialanie antagonistyczne w stosunku do dzoproterenolu, przy prawie calkowiitym braku 55 wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz.Szczególnie skuteczne Sa równiez zwiazki, w któ¬ rych grupa fenylowa jest podstawiona grupa nitry¬ lowa w polozeniu 2 i jednoczesnie niskoczastecz- kowa grupa aMlowa, korzystnie metylowa w po- 60 lozeniu 5, jak na przyklad l-(2-nitrylo-5-metylofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metyOocyklopeiitylo- amino)-propan, l-(2-nitrylc-5-metylofeinoksy)-2-hyd- roksy-3n(l-metylocykloheksylo)-aminopropan i l-(2- -nlitrylo - 5 - metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 -(1- 65 30 39 40 45 -metylocykloheptylo)-aminopropan lub ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.Dawka pojedyncza zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wynosi 1—300 mg; zwlaszcza 5—100 mg przy stosowaniu doustnym lub 1—20 mg przy stosowaniu pozajelitowym.Preparaty galenowe zwiazków, bedacych przed¬ miotem wynalazku, w postaci zwyklych form do stosowania, jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki, preparaty o przedluzonym dzialaniu otrzy¬ muje slie przez stosowanie odpowiednich galeno¬ wych srodków pomocniczych, nosnikowych, roz- pulchniajacych, wiazacych, powlekajacych, srodków o dzialaniu poslizgowym, srodków smakowych, slo¬ dzacych, srodków dla osiagniecia dzialania przedlu¬ zonego lub umozliwiajacych rozpuszczanie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, mozna laczyc z innymi, farmakodynamicznie dzialajacymi substancjami, jak np. zwiazkami roz¬ szerzajacymi naczynia wiencowe, srodkami sympa- tykomlimetycznymi, glikozydami nasercowymi lub srodkami o dzialaniu uspokajajacym.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek,, nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 1-(2-nitrylofenok- sy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheksyloami- no)-propanu.Do 8,75 g (0,05 mola) l-(2^nitrylofenoksy)-2,3-pro- panoepoksydu, rozpuszczonych w 100 ml etanolu dodaje sie 25 ml 2 molowego roztworu 1-metylo- cykloheksyloaminy. Po 2 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc ekstrahuje na cieplo woda. Osad zakwasza slie kwasem solnym, ogrze¬ wa do temperatury 60°C i odsacza od czesci nie¬ rozpuszczalnych. Oziebiona warstwe wodna, po od¬ destylowaniu eteru, alkalizuje sie lugiem i wytra¬ cona zasade ekstrahuje eterem. Frakcje organiczna przemywa sie woda i suszy mad MgS04. Pozosta¬ jaca, po oddestylowaniu eteru, krystaliczna zasade przekrysfcalizowuje sie z estru kwasu octowego z dodalMem eteru naftowego. Sucha substancje rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci acetonitrylu, dodaje slie roztworu HO w eterze i odsacza pow¬ staly krystaliczny chlorowodorek. Wydajnosc: 5,8 g.Temperatura topnienia: 163°C—165°C.Przyklad II. Chlorowodorek 1-(2-nitrylofenok- sy) - 2 - hydroksy - 3 -(1-metylocyklopentyloami- no)-propanu.Do 7,8 g (0,045 mola) 1-(2-nitrylofenOksy)-2,3-pro- panoepoksydu, rozpuszczonych w 100 ml metanolu dodaje sie 5,5 ,g (0,055 mola) 1-metylocyklopentylo- aminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka pozostalosc wylugowuje sie na cieplo lnHCl i odsacza czesci nierozpuszczalne. Wodna warstwe, po oddestylowaniu eteru, alkaliziuje sie lugiem, a wypadajaca zasade zadaje sie eterem. Faze orga¬ niczna iprzemywa sie woda i suszy nad MgS04.Po oddestylowaniu eteru krystaliczna zasade roz¬ puszcza sie w etanolu, dodaje roztworu HC1 w ete¬ rze, wytracony chlorowodorek odsacza sie i prze- krystalizowuje w etanolu z dodatkiem eteru. Wy¬ dajnosc 4,5 g. Temperatura topnienia: 132°C—134°C.79 772 Przyklad III. Chlorowodorek l-(2-txromofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (il-metylocyklopentylo- amino)-propanu.Do 7,5 g (0,033 mola) l-(2-bromoferioksy)-2,3-pro- panoepoksydu, rozpuszczonych w 80 ml etanolu do¬ daje sie 5 g (0,05 mola) 1-metylocyMópentyloaminy i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Po oddestylowaniu etanolu pod zmniejszonym ciesnieniem, pozostalosc rozpuszcza stie w niewielkiej ilosci etanolu i dodaje roztworu HC1 w eterze. Wytracona, krystaliczna substancje przekrystalizowuje sie w etanolu z dodatkiem ete¬ ru. Wydajnosc: 8,2 g. Temperatura topnienia: 156^—157°C.Przyklad IV. Chlorowodorek l-(2-chloro-5- -metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 -(1-metylocyklo- pentyloamino)-propanu.Do 8 g (0,04 mola) 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)- 2,3-propanoepoksydu, rozpuszczonych w 80 ml eta¬ nolu dodaje sie 5 g (0,05 mola) 1-metylocyklopen- tyloaminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Po oddestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, pozosta¬ losc rozpuszcza siie w etanolu i zakwasza roztwo¬ rem HC1 w etanolu. Wyizolowany krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie z etanolu z dodat¬ kiem eteru. Wydajnosc: 8,2 g. Temperatura topnie¬ nia: 170X^172^.Przyklad V. Chlorowodorek l-(2-bromofenok- sy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheksyloami- no)-propanu.Do 6,9 g (0,03 mola) l-(2-bromofeoksy)-2,3-pro- pamoepoksydu, rozpuszczonych w 80 ml etanolu dodaje sie 4,5 g (0,04 mola) 1-metylocykloheksylo- aminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostaly osad rozpuszcza sie w etanolu i dodaje roztworu HC1 w eterze. Wytracony chlorowodorek przekry¬ stalizowuje sie z etanolu/eteru. Wydajnosc: 5,2 g.Temperatura topnienia 157°C—158°C.Przyklad VI. Chlorowodorek l-(2-propargilo- oksyfenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklo- heksyloamino)^propanu.Do 6,1 g (0,03 mola) M2-propargilooksyfenoksy)- -2,3npropanoepoksydu, rozpuszczonych w 75 ml eta¬ nolu dodaje sie 4,5 g (0,04 mola) l-metylocyklohek- Sjrtoaminy i 2 godziny ogrzewa do wrzenia. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc roz¬ puszcza slie w etanolu i zakwasza roztworem HC1 w eterze. Krystaliczny chlorowodorek odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu z dodatkiem eteru.Wydajnosc: 6,2 g. Temperatura topnienia 137°C— 138°C.Przyklad VII. Szczawian l-(2-alliloksyfenok- tsy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheksyloami- no)-propanu.Do 6,2 g (0,03 mola) l-(2-alliloksyfenoksy)-2,3- -propanoepoksydu, rozpuszczonych w 60 ml etano¬ lu dodaje sie 4,5 g (0,04 mola) 1-metylocykloheksy- loaminy i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia przez 2 godziny* Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i do¬ daje roztworu kwasu szczawiowego w eterze; Kry- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 stalczny szczawian przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu z dodatkiem eteru.-Wydajnosc: 5,9 g. Tempe¬ ratura topnienia: 141°C—143°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-(2-etynylofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklopentylo- amnno)-propanu.Do 7,5 g (0,04 mola) l-(2-etynylofenoksy)-2,3-epo- ksypropanu rozpuszczonych w 80 md etanolu do-?, daje sie 5 g {0,05 mola) 1-metylocyklopentyloaminy r ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny. Pozostalosc, po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika, rozpuszcza sie w etanolu i ckyiaje roztworu HO w eterze. Wytracony, bezbarwny osad krystaliczny przekrystalizowuje sie z etano¬ lu/eteru. Wydajnosc: 6,7 g. Temperatura topnienia: 171°C—173°C.Przyklad IX. Chlorowodorek l-i(2-bromofeno- ksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheptylo- amino)-propanu.Do 6,9 g (0,03 mola) l-(2-bromofenoksy)-2,3-pro- panoepoksydu, rozpuszczonych w 75 ml etanolu do¬ daje sie 5 g (0,04 mola) 1-metylocykloheptyloaminy i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie/' pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu i zakwasza roztworem HC1 w sterze.Wytracajacy sie w postaci stalej osad przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu z dodatkiem eteru. Wydaj¬ nosc: 6,4 g. Temperatura topnienia: 167°C—168°C.Przyklad X. Chlorowodorek l-(2-chloro-5- -metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocy- kloheksyloamino)-propanu.Z 1-(2-cnloro-6-metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-metylocykloheksyloaminy otrzymuje sie, stosu¬ jac metode podana w przykladzie IV, zasade zwiaz¬ ku, podanego w tytule. Chlorowodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie w etanolu i zakwaszenie roztworem HC1 w eterze. Temperatura topnienia: 174°C—177°C.Przyklad XI. Chlorowodorek l-(2-chloro-5- -metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-etylocyklo- beksyloamino)-propanu.Przez reakcje l-(2-chloro-5-metylofenoksjg)-2,3- -epoksypropanu z 1-etylocykloheksyloamina, ^spro¬ wadzona wedlug przykladu IV, otrzymuje sie za¬ sade zwiazku, podanego w tytule. Temperatura topnienia: chlorowodorku (otrzymanego podobnie, jak w przykladzie IV) 179°C—180°C.Przyklad XII. Chlorowodorek l-(2-nit*yfofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (l-etylocyk£oh«ksylo- amdno)-propanu.Odpowiednio do przykladu I, otrzymuje sie z 1- -(2-nitrylofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-etylocyk- loheksyloaminy zasade zwiazku, podanego w ty¬ tule. Chlorowodorek tego zwiazku, otrzymany od¬ powiednio do przykladu I, topnieje w temperatu¬ rze 157^—158°C.Przyklad XIII. Chlorowodorek l-(2-propargi- looksyfenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklo- pentyloamino)-propanu.Odpowiednio do przykladu VI, otrzymuje sia z l-(2-.propargilooksyfenoksy)-2,3-epoksyp]xip«nu i 1-metylocyklopentyloaminy wolna zasade zwiazku podanego w tytule. Temperatura topnienia, po przeprowadzeniu w chlorowodorek: 167°C—168-C.79 772 -nrzyk'lad XIV. Chlorowodorek l-(2-allilofe- notasy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklopentylo- amdno)-propanu.Odpowiednio do przykladu VII, otrzymuje sie z 1^2-alMk)fenokBy)-2,3-epokBypropainu i 1-metylo- cyklopentyloaminy zasade zwiazku podanego w ty¬ tule. Temperatura topnlientia chlorowodorku: 110°C —111°C.Przyklad XV. Ghlorowodorek l-(2-etynylo£e- meksyk- 2 - hydroksy - 3 - (1-mertylocykloheksylo- amkioi^ropanu." Ofliwariednio do przykladu VIII otrzymuje sie z I-(2:=etynylafenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-mety- locykloheksyloaminy wolna zasade. Temperatura topnienia chlorowodorku: IM^C—1®5°C.Przyklad XVI. Chlorowodorek l-(2-metylo-4- -nttrofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklo- heksyloamdno)-propanu.Odpowiednio do przykladu I, otrzymuje sie z 1- -<2*metylo^4-niin^lofenoksy)-2,3-epOks3rpropanu i 1- -metylocykloheksyloammy wolna zasade. Tempera¬ tura topnienia po przeprowadzeniu w chlorowodo¬ rek: 206°C—207°C.Przyklad XVII. Chlorowodorek l-(2-nlitrylo- fenotasy - 2 - hydroksy - 3 - (1-izopropylocyklo- heksyloamino)-propanu.Przez reakcje l-(2-nitrylofenoksy)-2,3-epoksypro- panu i 1-izopropylocykloheksyloaminy, odpowied¬ nio do przykladu I, otrzymuje sie substancje po¬ dana w tytule w postaci wolnej zasady. Chloro¬ wodorek, otrzymany przez rozpuszczenie wolnej zasady w etanolu i zakwaszenie roztworem HC1 w eterze, topnieje w temperaturze 200°C—201°C.Przyklad XVIII. Chlorowodorek l-(2-chloro- - 5 - metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-mety- locykloi^tyloammo)Hpropanu.Odpowiednio do przykladu IV, mozna otrzymac z l-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-metylocykloheptyloaminy wolna zasade, z której po zakwaszeniu roztworem HC1 w eterze otrzy¬ muje slie wyzej wymieniony chlorowodorek o tem¬ peraturze topnienia 191°C—194°C.Przyklad XIX. Chlorowodorek l-(2-nitrylofe- notasy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheptylo- amino)-propanu.Odpowiednio do przykladu I, otrzymuje sie z 1- -^-ndtiartofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-metylo- cykLol^rryloaimftny zasade, a z niej wyzej wyniie- nkjnjL- chlorowodorek, o temperaturze topnienia 160°e—161°C.Przyklad XX. Chlorowodorek l-(2ipropargilo- oksyfenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklo- h^tyldpnino)-propanu.Z l-(|H)ropargilooksyfenoksy)-2,3-propanoepoksy- d^i.lMnetylocyMoheptyloamliny otrzymuje sie za¬ sade, która sie rozpuszcza w etanolu i zakwasza roztworem HC1 w eterze, otrzymujac wyzej wy¬ mieniony chlorowodorek, o temperaturze topnie¬ nia 110°C^111°C.Przyklad XXI. Chlorowodorek M2-allilofe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocykloheptylo- amdno)-propanu.Z l-(2-alHlorenoksy)-2,3^epoksypropanu i Inmety- locykloheptyloaminy przez reakcje, prowadzona wedlug przykladu VII, otrzymiuje sde wolna za- 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 ©5 sade substancji podanej w tytule. Chlorowodorek tego zwiazku ma temperature topnienia 124^C— 126°C.Przyklad XXII. Chlorowodorek i-(2^aUiloksy- fenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklohepty- loaimino)-propanu.Odpowiednio do przykladu VII, otrzymuje sie z l-(2-alMloksylenoksy)-2,3-erxks3rpropanu i 1-me- tylocykloheksyloaminy wolna zasade. Otrzymany z niej chlorowodorek ma temperature topnienia 97°C—99°C.Przyklad XXIII. Szczawian l-(2-alliloksyfe- noksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-metylocyklopentylo- amtino)-propanu.Odpowiednio do przykladu VII, otrzymuje sie z l-(2-alliloksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-me- tylocyklopentyloaminy wolna zasade, która roz¬ puszcza sie w etanolu i zakwasza roztworem kwa¬ su szczawiowego w eterze. Temperatura topnienia sol szczawianowej: 100°C—101°C.Przyklad XXIV. Szczawian l-(2-hydroksyme- tylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (lnnietylocyklo- heksyloamino)-propanu.Z l-(2-hydroksymetylofenoksy) -2,3-epoksypropanu i 1-metylocykloheksyloaminy otrzymuje sie, odpo¬ wiednio do przykladu I, zasade wyzej wymienio¬ nego zwiazku. Otrzymany z niej szczawian topnie¬ je w temperaturze 211°C—212°C.Przyklad XXV. 1-(2nnitrofenoksy)-2-hydrok- sy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-propan.HCl.Do 19,5 g (0,1 mola) l-(2-nitrofenoksy)-2,3-epo¬ ksypropanu, rozpuszczonych w 100 ml alkoholu, dodaje sie 13,5 g (0,12 mola) 1-metylocykloheksylo¬ aminy. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na do wrzenia przez 2 godziny, a nastepnie od- destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystali- zuje sie dwukrotnie z estru kwasu octowego z do¬ datkiem eteru naftowego, o temperaturze wrze¬ nia 40°C. Wydajnosc: 20,4 g. 5 g zasady przeprowadza sie w chlorowodorek za pomoca roztworu HC1 w eterze. Wydajnosc (po przekrystalizowaniu z alkoholu (eteru) 4,6 g. Tem¬ peratura topnienia chlorowodorku 166°C—168°C.Przyklad XXVI. Chlorowodorek l-(2-nitrylo- - 5 - metylofenoksy - 2 - hydroksy - 3 - (1-mety¬ locykloheksyloamino)-propanu.Odpowiednio do przykladu I, wytwarza sie z 1- -(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2,3-propanoepoksydu i 1-metylocykloheksyloamliny w etanolu podczas pod¬ grzewania najpierw zasade, a nastepnie chloro¬ wodorek, o temperaturze topnienia 173°C—176°C.Przyklad XXVII. Ghlorowodorek l-(2-nitrylo- - 5 - metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-mety- locyWoheptyloamino)-propanu.Analogicznie do sposobu podanego w przykla¬ dzie I, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna l-(2-ni- trylo-5-metylof€noksy)-2,3-propanoepoksyd i 1-me- tylocykloheptyloamine w etanolu otrzymuje sie za¬ sade, a nastepnie chlorowodorek. Temperatura top¬ nienia: 192°C-^194°C.Przyklad XXVIII. Chlorowodorek l-(2-nitry- lo - 5 - metylofenoksy) - 2 - hydroksy - 3 - (1-me- tylocyklopentyloamino)-propanu.Odpowiednio do obu poprzednich przykladów, wytwarza sie z l-(2-nlitrylo-5-metylofenoksy) -2,3-79 772 9 -propanoepoksydu i 1-metylocyklopentyloarniny za¬ sade, a nastepnie chlorowodorek o temperaturze 143°C—146°C. PL PL PL PL PL PL PL