Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów fenoksyalkilokarboksylowych oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Nowe zwiazki przedstawia wzór ogólny 1, w którym A oznacza ewentualnie podstawiona niz¬ szymi grupami alkilowymi albo alkoksylowymi, atomami chlorowców albo grupami chlorowcoalki- lowymi grupe arylowa albo aryloksylowa, B ozna¬ cza prosta albo rozgaleziona, nasycona albo nie¬ nasycona grupe weglowodorowa o 1 — 5 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, zas Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze grupy alkilowe. Pod nazwa grupa arylowa rozumie sie grupe fenylowa albo naftylowa, ewentualnie podstawio¬ ne pojedynczo albo kilkakrotnie. W przypadku podstawienia kilkakrotnego podstawniki sa jedna¬ kowe albo rózne. Nizsze grupy alkilowe albo al- koksylowe jako podstawniki grupy arylowej mo¬ ga miec lancuch prosty albo rozgaleziony o 1 — 6, zwlaszcza 1 — 4, atomach wegla. Jako atomy chlorowców stosuje sie atom fluoru, chloru, bro¬ mu i jodu, zwlaszcza fluoru albo chloru. Jako grupe chlorowcoalkilowa stosuje sie korzystnie grupe trójfluorometylowa. Przykladami przedstawionych przez podstawnik B prostych albo rozgalezionych, nasyconych albo nienasyconych grup weglowodorowych o 1 — 5 atomach wegla sa alkileny, na przyklad metylen, metylometylen, n-butylometylen, dwumetylomety- len, etylen, 1,1-dwumetyloetylen, trójmetylen i 1,1-dwumetylotrójmetylen albo alkenyleny, jak na przyklad winylen albo metylowinylen z tym, ze w przypadku, gdy A oznacza grupe aryloksylowa atom wegla zwiazany z atomem tlenu wykazuje charakter nasycony. Nizsze grupy alkilowe Ri, R2 i R3 posiadaja lan¬ cuch prosty albo rozgaleziony i zawieraja 1 — 6, zwlaszcza 1 — 3 atomów wegla. Nalezy przy tym zaznaczyc, ze powyzsze okreslenie zwiazków wy¬ twarzanych wedlug wynalazku obejmuje równiez wszystkie mozliwe stereoizomery oraz ich miesza¬ niny. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazuja w doswiadczeniach na zwierzetach silne obnizenie za¬ wartosci lipidów w surowicy i poziomu choleste¬ rolu nie powodujac przy tym zadnych niepoza¬ danych dzialan ubocznych. W zwiazku z tym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich sole stosuje sie jako srodki lecznicze prze¬ ciwko mazdzycy naczyn. Poza tym sa one cenny¬ mi pólproduktami do wytwarzania antybiotyków o strukturze (3-laktamu. Dzialanie obnizajace poziom lipidów oraz cho¬ lesterolu we krwi wykazano dla badanych zwiaz¬ ków w nastepujacych przykladowych doswiadcze¬ niach: Zdrowym samcom szczura Sprague-Dawley o wa¬ dze okolo 200 g podawano przez rurke dozoladko- 103 5503 103 550 4 wa albo (a) sproszkowana karme firmy Intermast, Bockhum-Hovel (producent: Plange Soest) zawie¬ rajaca zmieszane z nia badane zwiazki (w nizej podanych stezeniach), albo (b) dawki badanych zwiazków w postaci zawiesiny w metylocelulozie (dawki w mg/kg podano ponizej). Podawanie utrzymywano w ten sam sposób w ciagu siedmiu dni. W dwie godziny po ostatnim podaniu zwierzeta zabijano uderzeniem w kark i skrwawiano. Trójglicerydy oznaczano we krwi me¬ toda enzymatyczna wedlug Kreutza i Eggsteina (Klin. Wschr. 40, 363, 1962, 44, 262 1966) z mody¬ fikacja Schmidta et al (Zeitschrift fur Klin. Chem. umd Klin. Biocham, 6, 156, 1968) a cholesterol oznaczano kolorymetrycznie wedlug Watsona (Clin. Chim. Acta 5, 637, 1960). Kontrolnym zwierzetom podawano doustnie sub¬ stancje nosna lub diete laboratoryjna bez zwiazku badanego. Rezultaty badan, wyrazone w postaci procentowego obnizenia poziomu w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi, przedstawiono w nizej zamieszczonej tablicy. Z przedstawionych rezultatów wynika, ze nowe zwiazki sa lepsze od znanego srodka przeciw hi- perlipemii „Clofibratu", zwlaszcza pod wzgledem dzialania obnizajacego poziom cholesterolu. Nowe zwiazki mozna podawac same lub w po¬ laczeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nos¬ nikami, aktywnymi lub obojetnymi. Dawki sa po¬ dobne do dawek znanych srodków przeciwchole- sterolowych, np. okolo 1—2 g dziennie dla doro¬ slego lub okolo 30 mg/kg wagi ciala dziennie, ale moga byc stosowane równiez wyzsze lub nizsze dawki. Korzystniejsze od dawek pojedynczych jest podawanie tych zwiazków w ciagu dnia w daw¬ kach podzielonych, to znaczy 4 dawek po okolo TABLICA Zwiazek badany Ester etylowy kwasu 2-/p-chlorofenoksy/-2- -metylopropionowego (= Clofibrat) Zwiazek porównawczy Kwas 2-{4-[2-/4-chlorofenoksyacetamino/- -etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[2-/4-chlorofenyloacetamino/- -etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy Kwas 2-{4H.[2-/a-metylocynamoiloamino/- -etylo] -fenoksy} -2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[2-/4-fluorocynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[3-/4-chlorocynamoiloamino/- -propylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[2-/2-metoksycynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[2-/4-chlorocynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy Kwas 2-{4-{2-/3, 4-dwuchlorocynamoiloami- no/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy Kwas 2-{4-[2-/2-chlorofenoksy/-2-metylo- propionyloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylo¬ propionowy Kwas 2-{4-{2-/2-chlorocynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy } -2-metylopropionowy Kwas 2-{{4-{2-[4-/4-chlorofenylo/-2,2-dwu- metylobutyroiloamino]-etylo}-fenoksy} }-2- -metylopropionowy Preparat Przyklad Nr 7 (a) 2(a) 2(b) 6 2(e) 1 H(a) 7(a) 4 H(d) Stezenie w karmie % 0,056 0,025 0,025 0,050 0,050 0,050 0,050 0,005 | 0,025 Dawka w mg/kg (za- 1 wiesina w metylocelu¬ lozie) 50 12,5 % zmniejszenia poziomu trójglicery- dów 21 51 51 65 74 78 78 45 60 67 1 51 54 choleste¬ rolu 0 14 22 21 4 16 32 11 1 45 103 550 6 500 mg kazda w okreslonym odstepie czasu lub S dawek po okolo 250 mg kazda. Dogodna posta¬ cia leku do podawania tych zwiazków sa zelaty¬ nowe kapsulki. Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 po- 5 lega na tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym n ma wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie z posrednim zabezpieczeniem grupy aminowej wzglednie grupy hydroksylowej, poddaje sie reak¬ cji w znany sposób w dowolnej kolejnosci z kwa- 10 sem o wzorze ogólnym 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, wzglednie z pochodna tego kwasu i ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, X oznacza anion silnego kwasu jak np. chlo- 15 rowcowodorowego albo sulfonowego, albo w przy¬ padku, gdy Ri i R2 oznaczaja nizsze grupy alki¬ lowe, z mieszanina alifatycznego ketonu, chloro¬ formu i wodorotlenku metalu alkalicznego, przy czym ewentualnie gdy R3 oznacza atom wodoru 20 estryfikuje sie go, albo gdy R3 oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie go reakcji hydrolizy i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole. Proces sposobem wedlug wynalazku prowadzi 25 sie korzystnie w dwóch etapach. Kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z pochodnymi kwa¬ sów karboksylowych o wzorze ogólnym 3 z jednej strony i ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4 z dru¬ giej strony prowadzi sie korzystnie w ten spo- 3& sób, ze najpierw jedna z obydwu reaktywnych grup zwiazku o wzorze ogólnym 2 blokuje sie latwo odszczepialna grupe zabezpieczajaca, otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z pochodna kwa¬ su karboksylowego o wzorze ogólnym 3 wzglednie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, grupe zabezpie¬ czajaca odszczepia sie znów, a nastepnie ten reak¬ tywny pólprodukt poddaje sie reakcji z jeszcze nie przereagowanym zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 wzglednie o wzorze 3. -Tako reaktywne pochodne kwasów karboksylo¬ wych o wzorze ogólnym 3 stosuje sie zwlaszcza halogenki, bezwodniki, mieszane bezwodniki kwa¬ su karboksylowego, kwasu weglowego albo imida- ** zólidy. Poddaje sie je reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 2, na przyklad w warunkach reakcji Schotten-Baumam^a, to znaczy z dodatkiem ami¬ ny trzeciorzedowej, takiej jak na przyklad piry¬ dyna, dwumetyloanilina albo trójetyloamina, przy M czym jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad czterowodorofuran, dioksan albo nadmiar trzeciorzedowej aminy. Poza tym korzystne jest uprzednie zablokowanie fenolowej grupy hydro¬ ksylowej przez zestryfikowanie, a zwlaszcza przez 5S zeteryfikowanie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4. Z drugiej strony mozna równiez poddac reakcji reaktywne pochodne zwiazku o wzorze ogólnym 2 z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym 3. Jako takie reaktywne pochodne zwiazków o m wzorze ogólnym 2 wymienia sie na przyklad fo- sforoazoamidy, które powstaja in situ, gdy do roz¬ tworu zwiazku o wzorze ogólnym 2 z zabezpieczona grupa hydroksylowa wprowadzi sie halogenek fo¬ sforawy, na przyklad chlorek fosforawy.Jako roz¬ puszczalnik i jednoczesnie srodek wiazacy kwas 65 stosuje sie tu trzeciorzedowa amine, na przyklad pirydyne. Jezeli reakcje te prowadzi sie w obec¬ nosci kwasu karboksylowego, wówczas otrzymuje •«ie bezposrednio pozadane amidy z zabezpieczona grupa hydroksylowa. Dla reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 korzystny jest taki sposób postepowania, ze najpierw zabezpiecza sie grupe aminowa zwiazku o wzorze ogólnym 2, na przyklad przeprowadza w grupe ftalimidowa, która po reakcji latwo odszczepia sie w znany sposób, na przyklad hydroksyloamina. Grupe aminowa mozna równiez zabezpieczyc innymi znanymi grupami w chemii peptydów i po zakonczeniu reakcji od¬ szczepia sie je. Korzystne jest zabezpieczenie grupy aminowej grupa acylowa, jak formylowa albo ace- tylowa, która po reakcji latwo odszczepia sie przy uzyciu silnych zasad, jak na przyklad wodoro¬ tlenku sodowego albo potasowego. W reaktywnym zwiazku o wzorze ogólnym 4 korzystnie X oznacza anion silnego kwasu, na przyklad kwasu chlorowcowodorowego albo kwa¬ su sulfonowego. Poza tym reakcje prowadzi sie korzystnie, gdy fenolowa grupe hydroksylowa zwiazku o wzorze ogólnym 2 przeprowadzi sie w fenolan, na przyklad droga reakcji z alkoholanem sodowym. Reakcje obydwu skladników prowadzi sie w rozpuszczalnikach, takich jak na przyklad toluen albo ksylen, metyloetyloketon albo dwume- tyloformamid, korzystnie w podwyzszonej tempe¬ raturze. Zamiast zwiazku o wzorze ogólnym 4 mozna sto¬ sowac rów^niez mieszanine zlozona z odpowiednie¬ go ketonu, chloroformu i wodorotlenku metalu al¬ kalicznego. Korzystnie reakcje te prowadzi sie ze zwiazkami o wzorze ogólnym 2, posiadajacymi za¬ cytowana grupe aminowa, z zastosowaniem aceto¬ nu jako alifatycznego ketonu, na przyklad Gazz. Chim. ital. 77 (1947), strona 431. Ewentualne przeksztalcenie po kondensacji pod¬ stawników R3 prowadzi sie na przyklad przez zmydlenie estru kwasu karboksylowego do odpo¬ wiedniego kwasu karboksylowego za pomoca kwa¬ sów mineralnych albo wodorotlenków metali alka¬ licznych w polarnym rozpuszczalniku takim jak woda, metanol, etanol, dioksan albo aceton. Zmyd- lanie prowadzi sie korzystnie silnymi zasadami, jak wodorotlenkiem sodowym albo potasowym, w mieszaninie metanolu i wody w temperaturze po¬ kojowej albo umiarkowanie podwyzszonej. I od¬ wrotnie, mozna tez kwasy karboksylowe zestryfi- kowac w zwykly sposób albo ester z okreslona grupa R3 przeksztalcic droga przeestryfikowania w ester z inna grupa R3. Estryfikacje kwasów karboksylowych prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora kwasowe¬ go takiego jak na przyklad chlorowodór, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy albo silnie kwasnej zywicy jonitowej. Natomiast do przeestry¬ fikowania nalezy stosowac dodatek malej ilosci substancji zasadowej, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, albo alkoholanu metali alkalicznych. W celu wytworzenia soli z farmakologicznie do¬ puszczalnymi zasadami organicznymi albo nieorga-103 550 8 nicznymi, jak na przyklad wodorotlenkiem sodo¬ wym, wodorotlenkiem potasowym, wodorotlenkiem wapniowym, wodorotlenkiem amonowym, metylo- glukamina, morfolina albo etanoloamina, poddaje sie reakcji kwasy karboksylowe z odpowiednimi 5 zasadami. W rachube wchodza takze mieszaniny kwasów karboksylowych z odpowiednim weglanem wzglednie wodoroweglanem metalu alkalicznego. W celu wytworzenia srodków leczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób 10 z odpowiednimi, stosowanymi w farmacji nosni¬ kami, substancjami aromatycznymi, smakowymi i z barwnikami i formuje na przyklad w postaci tabletek albo drazetek, albo z dodatkiem odpo¬ wiednich substancji pomocniczych zawiesza albo 15 rozpuszcza w wodzie albo oleju, na przyklad oleju oliwkowym. Substancje o wzorze ogólnym 1 mozna podawac doustnie albo pozajelitowo w postaci cieklej albo stalej. Jako medium iniekcyjne stosuje sie prze- 20 waznie wode zawierajaca stosowane zwykle w injekcyjnych roztworach stabilizatory, substancje ulatwiajace rozpuszczanie i/albo bufory. Tego ro¬ dzaju dodatkami sa na przyklad bufor winianowy albo boranowy, etanol, dwumetylosulfotlenek, sub- as stancje tworzace zwiazki kompleksowe, jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu, w celu regulowania lepkosci albo polietylenowe pochodne bezwodnikówsorbitu. 30 Jako stale nosniki stosuje sie na przyklad skro¬ bie, cukier mlekowy, mannit, metyloceluloze, talk, wysokodyspersyjny kwas krzemowy, wysokocza¬ steczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian 35 magnezowy, tluszcze zwierzece i roslinne albo sta¬ le, wysokoczasteczkowe polimery, jak poliglikole etylenowe. Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga zawierac ewentualnie substancje smakowe i slodzace. Do stosowania zewnetrznego 40 substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przerabia sie na postac pudrów i masci, na przyklad przez zmieszanie ze sproszkowanymi, fi¬ zjologicznie obojetnymi rozcienczalnikami wzgled¬ nie zwyklymi podlozami masci. 45 Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej po¬ nizsze przyklady. Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-/4- - chlorocynamoiloamino/-etylol-fenoksy} -2-metylo- propionowego. 50 Mieszanine zlozona z 44,8 g (0,25 mola) N-acety- lotyraminy, 69,5 g (0,5 mola) bezwodnego, sproszko¬ wanego weglanu potasowego i 750 ml absolutnego butanonu-2 ogrzewa sie przez 2 godziny podczas mieszania w temperaturze wrzenia pod chlodnica 55 zwrotna, nastepnie dodaje sie 73,2 g (0,375 mola) estru etylowego kwasu a-bromoizomaslowego i 1 g jodku potasowego i ogrzewa znowu w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 40 i 70 go¬ dzinach ogrzewania we wrzeniu wprowadza sie 60 kazdorazowo dodatkowe 35 g weglanu potasowego i 36,6 g estru etylowego kwasu a-bromoizomaslo¬ wego. Po calkowitym czasie reakcji wynoszacym 130 godzin mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniej- 65 szonym cisnieniem, wylewa do wody z lodem i eks¬ trahuje eterem. Ekstrat eterowy przemywa sie trzy razy 0,5 N roztworem wodorotlenku sodowego, po¬ tem woda, a nastepnie suszy nad chlorkiem wap¬ niowym i zateza. Otrzymuje sie 83,8 g oleistej po¬ zostalosci, która zawiera jeszcze ester etylowy kwasu a^bromoizoniaslowego. Olej ten utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 70°C pod cisnieniem 0,1 tora, po czym oziebia. Utworzona breje krystaliczna przemywa sie li- groina i suszy. W ten sposób otrzymuje sie 69,8 g, to jest 95% wydajnosci teoretycznej, jeszcze nie zupelnie czystego estru etylowego kwasu 2-[4-/2- -acetyloaminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego o temperaturze topienia 48—51°C. Roztwór 119,1 g (0,407 mola) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-acety- loaminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego w 750 ml alkoholu miesza sie z roztworem 224,4 g (4,00 mole) wodorotlenku potasowego w 800 ml wody i ogrzewa przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przy chlodzeniu dodaje sie scisle 4,00 mole chlo¬ rowodoru, na przyklad w postaci 2 N kwasu sol¬ nego, oziebia silniej i po pewnym czasie wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a nastepnie przemywa je woda i suszy. Wydajnosc 48,4 g, to jest 53% wydajnosci teore¬ tycznej, a temperatura topnienia wynosi 274°C z rozkladem. Po oddestylowaniu alkoholu z lugu ma¬ cierzystego i oziebieniu otrzymuje sie dalsze 32,5 g, to jest 36% wydajnosci teoretycznej produktu o temperaturze topienia 263—270°C. Surowy kwas 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropionowy przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i wo¬ dy w stosunku objetosciowym 4:1 i otrzymuje pro¬ dukt o temperaturze topienia 284°C. Chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 187—189°C. Do roztworu 58 g (0,26 mola) tego kwasu karbo- ksylowego w 600 ml absolutnego etanolu wprowa¬ dza sie podczas mieszania i chlodzenia lodem pod powierzchnie suchy chlorowodór az do stanu wy- sycenia. Calosc pozostawia sie pod zamknieciem przez 12 godzin. Nastepnie usuwa sie alkohol i chlorowodór pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wode, ekstrahuje trzy razy eterem, faze wodna alkalizuje sie wyraznie i eks¬ trahuje ja trzy razy chloroformem. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa mala iloscia wody, suszy go weglanem potasowym i zateza. Przez destylacje pozostalosci otrzymuje sie w zakresie temperatur 125—128°C/0,1 tora 53,2 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropioinowego. Do roztworu 25,1 g (0,1 mola) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropio- nowego w 250 ml absolutnej pirydyny dodaje sie podczas mieszania w malych ilosciach 20,1 g (0,1 mola) chlorku p-chlorocynamoilu, przy czym tem¬ peratura wzrasta do okolo 55°C. Miesza sie przez dalsze 30 minut i wylewa calosc do wody z lodem, przy czym najpierw wydziela sie zólty olej. Po zdekantowaniu fazy wodnej, olej rozciera sie z rozcienczonym kwasem solnym i zestalona teraz mase przenosi sie do chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie woda, roztworem wodo-9 103 550 Toweglanu sodowego, rozcienczonym kwasem sol¬ nym i ponownie woda, po czym suszy nad chlor¬ kiem wapniowym i zateza. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu, a nastepnie z acetonu otrzymuje sie 35,2 g, czyli 84% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 2-{4-[2-/4-chlorocynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowego o tempera¬ turze topienia 112—113°C. Do roztworu 9,15 g (22 mmole estru etylowego w 50 ml metanolu dodaje sie 50 ml 1 N lugu po- 10 basowego, miesza przez 2 godziny w temperaturze 45°C, a nastepnie oddestylowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu 10 ml wody ekstrahuje sie eterem i potem zadaje 60 ml 1 N kwasu solnego. Wydzielony osad odsacza sie pod 15 zmniejszonym cisnieniem, przemywa go woda, su¬ szy i przekrystalizowuje z acetonu. Wydajnosc 8,0 g, to jest 94% wydajnosci teoretycznej, a tempe¬ ratura topienia 164—165°C. W celu wytworzenia N-acetylotyraminy, stosowa- 20 nej jako substancja wyjsciowa, mozna wykorzy¬ stac obie nastepujace metody: 1. 64,0 g ,0,466 mola) tyraminy zadaje sie pod¬ czas mieszania 200 ml bezwodnika octowego, przy czym podczas samorzutnego ogrzania powstaje 25 klarowny roztwór. Roztwór ten zaszczepia sie kil¬ koma krysztalami N-acetylotyraminy, po czym na¬ stepuje natychmiastowa krystalizacja. Oziebia sie szybko, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa eterem i woda, a nastepnie suszy. Wydaj- 30 nosc 59 g, czyli 71% wydajnosci teoretycznej, N-acetylotyraminy o temperaturze topienia 124— —126°C. Przez zatezenie lugu macierzystego, roz¬ puszczenie pozostalosci w rozcienczonym lugu, so¬ dowym, przesaczenie i zakwaszenie przesaczu otrzy- *5 muje sie dalsze 5,5 g, to jest 6% wydajnosci teo¬ retycznej, produktu o temperaturze topienia 122— —124°C. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu N-acetylotyramina topnieje w temperaturze 129— —131°C. 40 2. Do roztworu 54,9 g (0,4 mola) tyraminy w 200 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 30—35°C 65,8 g (0,84 mola) chlorku acetylu. Nastepnie ogrzewa sie przez 15 minut na wrzacej lazni wodnej, po czym oziebia i wylewa 45 do mieszaniny wody z lodem. Zakwasza sie wy¬ raznie przez dodanie stezonego kwasu solnego, a potem ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloro¬ formowy przemywa sie woda, suszy nad chlorkiem wapniowym, a nastepnie zateza. 50 Otrzymana pozostalosc w ilosci 88,5 g, to jest z wydajnoscia ilosciowa, stanowi dwuacetylotyra- mine o temperaturze topienia 99—100°C po prze¬ krystalizowaniu z benzenu. Tak otrzymana dwu- acetylotyramine rozpuszcza sie w 500 ml metano- 55 lu, do roztworu tego wkrapla 800 ml (0,8 mola) 1 N roztworu wodorotlenku potasowego, przy czym temperatura wzrasta do okolo 30°C, i nastepnie utrzymuje sie przez 2 godziny temperature wew¬ netrzna mieszaniny reakcyjnej 50°C. Potem oziebia 60 sie, lekko zakwasza stezonym kwasem solnym i od¬ parowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Wykrystalizowany produkt odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa go dokladnie woda i suszy. Wydajnosc 58,3 g, czyli 81% wydajnosci 65 teoretycznej; temperatura topnienia po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu 131°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Kwas 2-{4-[2-/l-naftyloakryliloamino/-etylo]- -fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 1-naftyloakrylilu i estru etylowego kwasu 2-{4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropio- nowego otrzymuje sie z wydajnoscia 77% ester ety¬ lowy kwasu 2-{4-[2-/l-naftyloakryliloamino/-etylo]- -fenoksy}-2-metylopropionowego o temperaturze to¬ pnienia po przekrystalizowaniu z eteru 91—92°C. Z estru tego otrzymuje sie z 70% wydajnoscia kwas 2-{4-[2-/l-naftyloakryliloamino/-etylo]-fenok- sy}-2-metylopropionowy, który po przekrystalizo¬ waniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 184°C. b) Kwas 2-{4-[2-/3-/4-chlorofenylo/-propionylo- amino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 3-/4-chlorofenylo/-propionylu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2- -metylopropionowego otrzymuje sie z 90% wydaj¬ noscia surowy ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/3-/4- -chlorofenylo/-propionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2 - -metylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego kwas 2-{4-i[2-/3-/4-chlorofenylo/propiony- loamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy z wy¬ dajnoscia 64% o temperaturze topnienia po prze¬ krystalizowaniu z acetonu 110—111°C. c) Kwas 2-[4-/4-chlorofenyloacetyloaminometylo/- -fenoksy]-2-metylopropionowy. Z chlorku 4-chlorofenyloacetylu i estru etylowe¬ go kwasu 2-/4-aminometylofenoksy/-2-metylopro- pionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 86% suro¬ wy ester kwasu 2-[4-/4-chlorofenyloacetyloamino- metylo,/-fenoksy]-2-metylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego z wydajnoscia 67% kwas 2- [4-/4-chlorofenyloacetyloaminometylo/-fe- noksy]-2-metylopropionowy.o temperaturze topnie¬ nia 153—154°C po przekrystalizowaniu z acetonu. Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-/2- - /4-chlorofenylo/-2-metylopropionyloamino/-etylo] - -fenoksy}-2-metylopropionowego. Do roztworu 10,05 g (40 mmoli) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropio¬ nowego w 80 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 5—10°C 9,3 g (40 mmoli) chlorku 2-/4-chlorofenylo/-2-metylopropio- nylu. Usuwa sie laznie chlodzaca i miesza w ciagu jeszcze 30 minut w temperaturze pokojowej w ce¬ lu dokonczenia reakcji. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie na lód, zakwasza stezonym kwa¬ sem solnym i wydzielony olej przenosi do eteru. Roztwór eterowy przemywa sie po dwa razy 0,5 N kwasem solnym i roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, po czym suszy i zateza. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z 500 ml ligroiny. W ten sposób otrzymuje sie 14,8 g, to jest 86% wydajnosci teore¬ tycznej estru etylowego kwasu 2-{4-[2-/2-/4-chlo- rofenylo/-2-metyliopropiony1oamino/-ety1 o]-4einak- sy}-2-metylopropionowego o temperaturze topnie¬ nia 77—79°C. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I zmydla sie 14,3 g (33 mmole) estru etylo¬ wego, otrzymanego wyzej, w mieszaninie zlozonej11 103 550 12 z 200 ml metanolu i 50 ml 1 N roztworu wodoro¬ tlenku potasowego i otrzymany staly produkt su¬ rowy przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 10,5 g, 78% wydajnosci teoretycznej, kwasu 2-{4-[2-/2-/4-chlo- rofenylo/-2-metylopropionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowego o temperaturze topienia 106—108°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Kwas 2-{4-[2-/ lo]-fenoksy}-2-metylopropionowy. Z chlorku a-metylocynamoilu i estru etylowego kwasu 2-/4-/2-aminoetylo/-fenoksy/-2-metylopropio- nowego otrzymuje sie surowy ester kwasu 2-{4-/2-/ /a-metylocynamoiloamino/-etylo]-fenoksy} -2-mety - lopropionowego w postaci bezbarwnego oleju z wy¬ dajnoscia 94% i z niego kwas 2-{4-{2-/a-metylo- cynamolioamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropiono- wy z wydajnoscia 62% o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu 162—163°C. b) Kwas 2-{4-[2-/4-fluorocynamoiloamino/-etylo]- -fenoksy}-2-metylopropionowy. Z chlorku 4-fluorocynamoilu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminometylo/-fenoksy]-2-metylopro- pionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 86% ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/4-fluorocynamoiloamino/- -etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny topnieje w temperaturze 95—96°C, i z niego kwas 2-{4-[2-/4-fluorocynamoiloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowy z wydajnoscia 83% o temiperaturze topnienia po przekrystalizowa¬ niu z uwodnionego etanolu 159—162°C. c) Kwas 2-{4-[2-/4-chlorofenylo/-2-metylopropio- nyloaminometylo]-fenoksy } -2-metylopropionowy. Z chlorku 2-/4-chlorofenylo/-2-metylopropionylu i estru etylowego kwasu 2-/4-aminometylofenok- sy/-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 98% surowy ester kwasu 2-{4-[2-/4-chloro- fe!nylo/-2-metylopropionyloaminometylo]-fenoksy } - -2-metylopropioinowego w postaci bezbarwne¬ go oleju i z niego z wydajnoscia 77% kwas 2-{4-{2-/4-chlorofenylo/-2 - metylopropionyloamino- metylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny wykazuje temperature topienia 106—108°C. d) Kwas 2-{4-[2-/3-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumety- lopropionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropio¬ nowy. Z chlorku 3-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumetylopro- pionylu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoety- lo/-fenoksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 95% surowy ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/3-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumetylopropionylo- amino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego z wydajnoscia 73% kwas 2-{4-[2-/3-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumety- lopropionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropio¬ nowy, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 132—134°C. e) Kwas 2-{4-[2-/2-metoksycynamoiloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowy. Z chlorku 2-metoksycynamoilu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoiksy]-2-metylopropio- nowego otrzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa su¬ rowy ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/2-metoksycyna- mniloamino/-etylo] -fenoksy} -2-metylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego z wydaj- noscia 68% kwas 2-{4-[2r/2-metoksycynamoiloami- no/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny wykazuje temp. topnienia 161—164°C. f) Kwas 2-{4-[2-/4-n-butoksy-3-metoksycynamo- iloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 4-n-butoksy-3-metoksycynamoilu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenok- sy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 90% ester etylowy kwasu 2-{4-(2-/4-n-bu- toksy-3-metoksycynamoiloamino/-etylo]-fenoksy}-2- -metylopropionowego o temperaturze topnienia 72—73°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny oc¬ tanu etylu i ligroiny i z niego z wydajnoscia 50°/o kwas 2-{4-[2-/4-n-butoksy-3-metoksycynamoiloami- no/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje tem¬ perature topnienia 138,5—140°C. g) Kwas 2-{4-[2-/4-metylocynamoiloamino/-ety- lo]-fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 4-metylocynamoilu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropio- nowego otrzymuje sie z wydajnoscia 78% ester etyj Iowy kwasu 2-{4-[2-/4-metylocynamoiloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowego o temperaturze topnienia 84—86,5°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu i z niego z wydajnoscia 84% kwas 2-{4-[2-/4-metylocynamoilo/-etylo]-fenoksy}- -2-metylopropionowy, który po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu wykazuje temperature top¬ nienia 177—177,5°C. Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-/4- -metoksycynamoiloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylo¬ propionowego. Roztwór 2,2 g (55 mmoli) wodorotlenku sodowego w 50 ml wody pokrywa sie roztworem 12,57 g (50 mmoli) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-amino- etylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego w 75 ml ben¬ zenu. Podczas mieszania dodaje sie powoli 10;81 g (55 mmoli) chlorku 4-metoksycynamoilu. Po miesza¬ niu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej od¬ dziela sie faze wodna, a faze benzenowa przesacza sie i przemywa wielokrotnie rozcienczonym kwa¬ sem solnym, potem roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i woda, po czym suszy nad chlorkiem wapniowym. Po zatezeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Tak otrzymuje sie 12,54 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego estru kwasu 2-{4-[2-/4- -metoksycynamoiloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylo¬ propionowego o temperaturze topnienia 89—90°C. Przez zmydlenie estru etylowego w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie z wydajnoscia 74% wydajnosci teoretycznej kwas 2-{4-[2-/4-metoksycynamoiloamino/-etylo]-fe- noksy}-2-metylopropionowy, który po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnie¬ nia 158—159°C. Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-/2- -chlorocynamolioamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylo¬ propionowego. 40 45 50 55 6013 103 550 14 Do mieszaniny 11,50 g (63 mmole) kwasu o-chlo- rocynamonowego, 200 ml absolutnego czterowodo- rofuranu i 6,38 g (63 mmole) bezwodnej trójetylo- aminy wkrapla sie w temperaturze —15°C 7,50 g (69 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówko- 5 wego. Nastepnie miesza sie przez 15 minut w tem¬ peraturze —15°C. Potem wkrapla sie roztwór 15,80 g (63 mmole) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-amino- etylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego w 50 ml ab¬ solutnego czterowodorofuranu, miesza dalsze dwie 10 godziny w temperaturze —10°C i pozostawia przez jeden dzien w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie czterowodorofuran pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc przenosi do chlor¬ kumetylenu. 15 Faze chlorku metylenu ekstrahuje sie 0,5 N roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, saczy, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny ligroiny i acetonu w stosunku objetosciowym 30:5 otrzymuje sie z 65% wydaj- 20 noscia ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/2-chlorocyna- moiloamino/-etylo]-fenoksy }-2-metylopropionowego 0 temperaturze topnienia 76°C. Przez hydrolize estru etylowego w sposób poda¬ ny w przykladzie I otrzymuje sie z wydajnoscia 25 80% wydajnosci teoretycznej kwas 2-{4-[4-/2-chlo- rocynamoiloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropio- nowy, który po przekrystalizowaniu z izopropano- lu wykazuje temperature topnienia 145—146°C. 30 Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-/2- -/4-chlorofenylo/-propionyloamino/-etylo]-fenoksy }- -2-metylopropionowego. Mieszanine 9,23 g (50 mmoli) kwasu 2-/4-chloro- fenyloZ-propionowego, 12,6 g (50 mmoli) estru ety¬ lowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-mety- 35 lopropionowego i 100 ml suchej pirydyny zadaje sie podczas mieszania w temperaturze 0—5°C 2,2 ml (25 mmoli) trójchlorku fosforu i pozostawia przez 3 godziny w temperaturze 5—10°C. Nastepnie wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód, zakwa- 40 sza 2 N kwasem solnym i wydzielony olej prze¬ nosi do eteru. Roztwór eterowy przemywa sie po dwa razy 0,5 N kwasem solnym i roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, po czym suszy i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie 17,1 g, 82% wydaj- 45 nosci teoretycznej, surowego estru etylowego kwa¬ su 2- {4-[2-/4-chlorofenylo/-propionyloaminoetylo]- -fenoksy}-2-metylopropionowego w postaci jasno- zóltego oleju. Roztwór 15,8 g (38 mmoli) estru etylowego w 50 mieszaninie zlozonej z 200 ml metanolu i 57 ml 1 N roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 45°C, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przenosi sie do wody, przemywa 55 dwa razy eterem i faze wodna zakwasza. Wydzie¬ lony olej przenosi sie do eteru albo chlorku me¬ tylenu, roztwór suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Poniewaz zwiazek otrzymuje sie w postaci oleistego produktu, oczysz¬ cza sie go przez rozpuszczenie w stechiometrycznej G0 ilosci 1 N roztworu wodorotlenku sodowego i od¬ parowanie otrzymanego roztworu soli sodowej. Przy czym w nastepnych przykladach oczyszczanie takie nie jest konieczne. Tak otrzymuje sie sól so- 65 dowa kwasu 2-{4-{2-/2-/4-chlorofenylo/-propionylo- amino/-etylo] -fenoksy }-2-metylopropionowego w ilosci 10,8 g, czyli 69% wydajnosci teoretycznej. Sól sodowa topnieje w zakresie temperatur 150—155°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Kwas 2-{4-[2-/4-chlorofenyloacetyloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowy. Z kwasu 4-chlorofenylooctowego i estru ety¬ lowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2- -metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnos¬ cia 56% surowy ester kwasu 2-{4-[2-/4-chloro- fenyloacetyloamino/-etylo] -fenoksy} -2-metylopro¬ pionowego w postaci bezbarwnego oleju i z nie¬ go kwas 2-{4-[2-/4-chlorofenyloacetyloamino/- -etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy z wydaj¬ noscia 60% o temperaturze topienia po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu 115°C. Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[3-/4- -chlorocynamoiloamino/-propylo]-fenoksy}-2-mety¬ lopropionowego. Roztwór 7,6 g (48 mmoli) 4-/3-aminopropylo/-fe- nolu w 100 ml absolutnej pirydyny zadaje sie 20,0 g (96 mmoli) chlorku 4-chlorocynamoilu, ogrzewa przez okolo 15 minut w temperaturze 80—90°C. mieszajac, nieco oziebia mieszanine reakcyjna i na¬ stepnie wlewa ja do 2 litrów wody z lodem. Od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony osad i suszy go. Otrzymuje sie z ilosciowa wydaj¬ noscia ester 4-[3-/4-chlorocynamoiloamino/-propy- lo]-fenylowy kwasu 4-chlorocynamonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny topnieje w temperaturze 159—161,5°C. Mieszanine 22,9 g (47 mmoli) powyzszego estru, 250 ml metanolu i 75 ml (75 m-równowazników) 1 N roztworu wodorotlenku potasowego miesza sie przez 6 godzin w temperaturze 40—50°C. Nastepnie zadaje sie 75 ml (75 m-równowazników) 1 N kwa¬ su solnego. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem wydzielony osad i wymywa roztworem wo¬ doroweglanu sodowego powstaly kwas 4-chloro- cynamonowy. Po dalszym przemyciu woda, odsa¬ czeniu pod zmniejszonym cisnieniem i wysuszeniu przekrystalizowuje sie otrzymany produkt z mie¬ szaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 14,2 g, 96% wydajnosci teoretycznej, 4-[3-/4-chlo- rocynamoiloamino/-propylo]-fenolu o temperaturze topnienia 127—129°C. Mieszanine zlozona z 15,1 g (48 mmoli) powyz¬ szego fenolu, 13,2 g (96 mmoli) bezwodnego wegla¬ nu potasowego i 250 ml butanonu-2 ogrzewa sie podczas mieszania do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym do¬ daje 14,1 g (72 mmole) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego oraz jodku potaso¬ wego na czubek lopatki i calosc utrzymuje sie przez 24 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na. Jeszcze raz dodaje sie 7,0 g (36 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego i 6,6 g (48 mmoli) weglanu potasowego i ogrzewa przez dalsze 48 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza, a pozostalosc przenosi do chloroformu. Faze chloroformowa ekstrahuje sie 2 N roztworem wodorotlenku sodowego, przemywa15 103 550 16 do zobojetnienia, suszy nad chlorkiem wapniowym, po czym odparowuje chloroform. Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 14,2 g, 69% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwa¬ su 2- {4-[3-/4-chlorocynamoiloamino/-propylo]-fe- noksy} -2-metylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 85—88°C. Do roztworu 14,0 g (32,6 mmoli) estru etylowego w 150 ml metanolu dodaje sie 50 ml (50 m-rów- nowazników) 1 N roztworu wodorotlenku potaso¬ wego, miesza sie calosc przez 2 godziny w tempe¬ raturze 45°C i nastepnie wkrapla 50 ml (50 m-rów- nowazników) 1 N kwasu solnego. Oddestylowuje sie metanol, a drobno krystaliczny osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Przemywa sie go woda, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 9,6 g, 73% wydajnosci teoretycznej, kwasu 2-{4-[3-/4- -chlorocynamoiloamino/-propylo] -fenoksy} -2-mety¬ lopropionowego o temperaturze topnienia 143— —145°C. Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2- -/4-chlorofenoksyacetyloamino/-etylo]-fenoksy} -2- -metylopropionowego. Do roztworu 18,0 g (72 mmole) estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylopropio¬ nowego w 36 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 5—10°C 14,7 g (72 mmole) chlorku 4-chlorofenoksyacetylu. Usuwa sie laznie chlodzaca i miesza jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej w celu zakonczenia reakcji. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, zakwasza ja stezonym kwasem solnym i wydzie¬ lony olej przenosi do chloroformu. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie po dwa razy 0,5 N kwa¬ sem solnym i roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, suszy i zateza. Zwiazek otrzymuje sie jako oleisty produkt, w celu oczyszczenia chromatografuje sie go na zelu krzemionkowym mieszanina toluenu i chloroformu, przy czym w nastepujacych przykladach tego ro¬ dzaju oczyszczenie nie jest konieczne. Tak otrzy¬ muje sie 25,0 g, 83°/o wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 2-{4-[2-/4-chlorofenoksyace- tyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny ligroiny i octanu etylu wykazuje temperature topnienia 61—63#C. 12,0 g (28,6 mmoli) otrzymanego estru etylowego zmydla sie w mieszaninie 57 ml metanolu i 57 ml 1 N roztworu wodorotlenku potasowego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i otrzy¬ many surowy produkt staly przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. W ten sposób otrzymuje sie 7,0 g, 61% wydajnosci teoretycznej, kwasu 2-{4- [2-/4-chlorofenoksyacetyloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowego o temperaturze topnienia 139—141°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: a) Kwas 2-{4-[2-/2-/4-chlorofenoksy/-2-metylopro- pionyloamino/-etylo] -fenoksy}-2-metylopropionowy. Z chlorku 2-/4-chlorofenoksy/-2-metylopropiony- lu i estru etylowego kwasu 2-{4-/2-aminoetylo/- -fenoksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 60% ester etylowy kwasu 2-{4-{2-/2-/4- -chlorofenoksy/-2-metylopropionyloamino/-etylo]- -fenoksy}-2-metylopropionowego o temperaturze s topienia, po przekrystalizowaniu z ligroiny, 65— —67°C, i z niego kwas 2-{4-[2-/2-/4-chlorofenoksy/- -2-metylopropionyloamino/-etylo] -fenoksy} -2-mety¬ lopropionowy z wydajnoscia 69% o temperaturze topienia 109—112°C, po przekrystalizowaniu z mie- szaniny ligroiny i octanu etylu. b) Kwas 2-{4-[2-/2-/4-chlorofenoksy/-propionylo- amino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 2-/4-chlorofenoksy/-propionylu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2- -metylopropionowego otrzymuje sie z 87% wydaj¬ noscia ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/2-/4-chlorofe- noksy/-propionyloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylo¬ propionowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i ligroiny topnieje w tem- peraturze 78,5—79aC, i z niego kwas 2-{4-{2-/2-/4- -chlorofenoksy/-propionyloamino/-etylo]-fenoksy} - -2-metylopropionowy z wydajnoscia 85% i o tem¬ peraturze topnienia soli sodowej 200—201°C, po przekrystalizowaniu z izopropanolu. c) Kwas 2-{4-[2-/2-/4-fluorofenoksy/-2-metylopro- pionyloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy. Z chlorku 2-/4-fluorofenoksy/-2-metylopropiony- lu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fe- noksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-{4-{2-/2-/4-fluorofenoksy/-2-mety- lopropionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropio¬ nowego z wydajnoscia 77%, o temperaturze topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z eteru 91—92°C i z niego kwas 2-{4-[2-/2-/4-fluorofenoksy/-2-metylo- propionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropio¬ nowy z wydajnoscia 51%, który po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny octanu etylu i ligrioiny topnie¬ je w temperaturze 113—114°C. d) Kwas 2- {4-{2-/2-/3-metylofenoksy/-2-metylo- 40 propionyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropio¬ nowy. Z chlorku 2-/3-metylofenoksy/-2-metylopropiony- lu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fe- noksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z ilos- 45 ciowa wydajnoscia surowy ester etylowy kwasu 2- -{4-{2-/2-/3-metylofenoksy/-2-metylopropionyloami- no/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowego w posta¬ ci bezbarwnego oleju i z niego z wydajnoscia 90% kwas 2- {4-(2-/2-/3-metylofenoksy/-2-metylopropio- 50 nyloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny topnieje w temperaturze 85—88°C. Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 4-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloaminometylo/- 55 -fenoksyoctowego. 80,0 g (344 mmoli) chlorku 4-chloro-2,6-dwumety- lofenoksyacetylu dodaje sie podczas mieszania do mieszaniny zlozonej z 27,1 g (170 mmoli) chlorowo¬ dorku 4-hydroksybenzyloaminy, 23,5 g (170 mmoli) eo sproszkowanego weglanu potasowego i 400 ml ab¬ solutnej pirydyny, ogrzewa sie przez 15 minut na wrzacej lazni wodnej, a potem oziebia do tempe¬ ratury okolo 30°C. Zawartosc kolby wylewa sie na lód i po staniu przez noc odsacza pod zmniejszo- 65 nym cisnieniem. Placek filtracyjny ekstrahuje sie103 550 17 18 na cieplo roztworem wodoroweglanu sodowego, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 75,5 g, 86% wydajnosci teoretycznej estru 4-/4-chloro-2,6-dwumetylofenok- syacetyloaminometylo/-fenylowego kwasu 4-chloro- -2,6-dwumetylofenoksyoctowego o temperaturze topnienia 158°C. Do zawiesiny 63,0 g (122 mmole) otrzymanego estru w 200 ml metanolu dodaje sie 300 ml 1 N roz¬ tworu wodorotlenku potasowego, miesza calosc przez 1 godzine w temperaturze 40—50°C, pozosta¬ wia przez noc i nastepnie do mieszaniny rekacyj- nej wkrapla sie powoli 320 ml 1 N kwasu solnego. Wydzielony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i miesza go z roztworem wodorowegla¬ nu sodowego. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, przemyciu woda i wysuszeniu przekry- stalizowuje sie z etanolu. Tak otrzymuje sie 35,2 g, 90% wydajnosci teoretycznej, 4-/4-chloro-2,6-dwu- metylofenoksyacetyloaminometylo/-fenolu o tempe¬ raturze topnienia 144°C. Mieszanine skladajaca sie z 14,3 g (44,7 mmoli) otrzymanego fenolu, 6,9 g (50 mmoli) sproszkowa¬ nego weglanu potasowego i 250 ml bezwodnego butanonu-2 utrzymuje sie przez 2 godziny w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia sie i dodaje 1 g jodku potasowego i 11,7 g (70 mmoli) estru etylowego kwasu bromooctowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 8 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym saczy ja pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza równiez pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Oleista pozostalosc po zatezeniu przenosi sie do chloroformu. Roztwór chloroformowy eks¬ trahuje sie kilkakrotnie 0,5 N roztworem wodoro¬ tlenku sodowego, przemywa woda do zobojetnienia, suszy nad chlorkiem wapniowym i zateza. Po prze¬ krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 12,2 g, 67% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwa¬ su 4-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloamino- metylo/-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 88°C. 6,7 g (16,5 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloaminometylo/- -fenoksyoctowego zawiesza sie w 70 ml metanolu. Po dodaniu 36 ml 1 N roztworu wodorotlenku po¬ tasowego miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze 40—50°C, oziebia i wkrapla 40 ml 1 N kwa¬ su solnego. Wydzielony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 6,0 g, 96% wydajnosci teoretycznej, kwasu 4-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloaminometylo/- -fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 166— —167°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Kwas 4-[2-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksyace- tyloamino/-etylo]-fenoksyoctowy przez hydrolize jego estru etylowego z wydajnoscia 60% wydajnos¬ ci teoretycznej o temperaturze topnienia 154— —155°C, po przekrystalizowaniu z acetonu, przy czym powyzszy ester otrzymuje sie przez naste¬ pujace etapy posrednie: Z tyraminy i 2 moli chlorku 4-chloro-2,6-dwume- tylofenoksyacetylu otrzymuje sie z wydajnoscia 76% wydajnosci teoretycznej N,0-bis-/4-chloro-2,6- -dwumetylofenoksyacetylo/-tyramine, która po przekrystalizowaniu z acetonu topnieje w tempe¬ raturze 145—146°C. Przez czesciowa hydrolize N,0-bis-/4-chloro-2,6- -dwumetylofenoksyacetylo/-tyraminy otrzymuje sie z wydajnoscia 81% wydajnosci teoretycznej N-4- -chloiro-2,6-dwurnetylofenoksyacetylotyra'mine o temperaturze topnienia 118—119°C, po przekrysta- lizowainiu z etanolu. Ester etylowy kwasu 4-[2-/4-chloro-2,6-dwumety- lofenoksyacetyloamino/-etylo]-fenoksyoctowego otrzymuje sie z N-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksy- acetylo/-tyraminy i estru etylowego kwasu bromo¬ octowego. Wydajnosc 74% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu 104—105°C. Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 2-[4-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloaminometylo/- -fenoksy]-2-metylopropionowego. Mieszanine skladajaca sie z 11,0 g (34,4 mmoli) 4-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloaminomety- lo/-fenolu, 4,8 g (35 mmoli) sproszkowanego wegla¬ nu potasowego i 100 ml bezwodnego butanonu-2 utrzymuje sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i dodaje 0,5 g jodlu potasowego i 13,45 g (69 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego. Nastepnie miesza sie przez 15 godzin w tempera¬ turze 80°C, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi sie do eteru i eks¬ trahuje faze eterowa kilkakrotnie 0,5 N roztworem wodorotlenku sodowego. Wreszcie przemywa sie do zobojetnienia, suszy nad chlorkiem wapniowym i zateza. Po przekrystalizowaniu z ostanu etylu otrzymuje sie 10,8 g, 73% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 2-/4-/4-chloro-2,6-dwumety- lofenoksyacetyloamino-metylo/-fenoksy/-2-metylo- propionowego o temperaturze topnienia 99—100°C. Mieszanine zlozona z 7,8 g (18 mmoli) estru ety¬ lowego kwasu 2-[4-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksy- acetyloaminometylo/-fenoksy]-2-metylopropionowe- go, 40 ml metanolu i 40 ml 1 N roztworu wodo¬ rotlenku potasowego miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 40°C, po czym oziebia sie i wkrapla 42 ml 1 N kwasu solnego, przy czym wytraca sie wolny kwas. Odsacza sie go pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa woda, suszy i przekrystalizo- wuje z mieszaniny izopropanolu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 4,2 g, 58% wydajnosci teoretycznej, kwasu 2-[4-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetylo- aminometylo/-fenoksy ]-2-metylopropionowego o temperaturze topnienia 112—113°C. W analogiczny sposób otrzymuje sie: a) Kwas 2-{4-i[2-/4-chloro-2,6-dwumetylofenoksy- acetyloamino/-etylo] -fenoksy} -2-metylopropionowy przez hydrolize estru etylowego z wydajnoscia 57%. Po przekrystalizowaniu z acetonu zwiazek wyka¬ zuje temperature topnienia 185—186°C. Ester ety¬ lowy kwasu 2-{4-[2-/4-chloro-2,6-dwumetylofenok- syacetyloamino/-etylo] -fenoksy} -2-metylopropiono¬ wego otrzymuje sie z wydajnoscia 86% z N-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetylo/-tyraminy i 40 45 50 55 6019 103 550 estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropiono- wego. Temperatura topnienia po przekrystalizowa- niu z ligroiny 70—71°C, Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 2-{4-.[2-/4- -chloro-2,6-dwumetylofenoksyacetyloamino/-etylo]- 5 -fenoksy} -2-metylopropionowego. Do zawiesiny 20,0 (0,06 mola) N-/4-chloro-2,6- -dwumetylofenoksyacetylo/-tyraminy w 285 ml bez¬ wodnego acetonu dodaje sie 28,6 g (0,51 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasowego. Nastep- 10 nie wkrapla sie 32,3 g (0,27 mola) chloroformu tak wolno, aby zawartosc kolby wrzala umiarkowanie. Dalej miesza sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia, po czym wylewa mieszanine reakcyjna do wody, przemywa wodny roztwór chloroformem, 15 a nastepnie wytraca sie pozadany kwas przez za¬ kwaszenie kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 15,9 g, 63% wydajnosci teoretycznej kwasu 2-{4-{2-/4-chloro-2,6-dwumety- lofenoksyacetyloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylo- 20 propionowego o temperaturze topnienia 183—184°C. Produkt jest we wszystkich stalych fizycznych identyczny z otrzymanym w przykladzie IX. Przyklad XI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace 25 zwiazki: a) Kwas 2-{4-[2-/3,4-dwuchlorocynamoiloamino/- -etylo] -fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 3,4-dwuchlorocynamoilu i estru etylo¬ wego kwasu 2-(4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylo- 30 propionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 70% ester etylowy kwasu 2-{4-[2-/3,4-dwuchlorocyna- moiloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 107—108°C, i z niego z wy- 35 dajnoscia 84% kwas 2-{4-[2-/3,4-dwuchlorocyna- moiloamino/-etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy o temperaturze topnienia po przekrystalizowaniu z izopropanolu 170—171°C. b) Kwas.2-{4-{2-/2,5-dwumetylocynamoiloamino/- 40 -etylo]-fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 2,5-dwumetylocynamoilu i estru etylo¬ wego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-metylo¬ propionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 72% ester etylowy kwasu 2-{4-;[2-/2,5-dwumetylocyna- 45 moiloamino/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowego o temperaturze topnienia 80—81°C po przekrysta¬ lizowaniu z ligroiny i z niego z wydajnoscia 86% kwas 2- {4-[2-/2,5-dwumetylocynamoiloamino/-ety- lo]-fenoksy}-2-metylopropionowy, który po prze- 50 krystalizowaniu z izopropanolu wykazuje tempera¬ ture topnienia 172—173°C. c) Kwas 2-{4-[2-/3-trójfluorometylocynamoiloami- no/-etylo] -fenoksy} -2-metylopropionowy. Z chlorku 3-trójfluorometylocynamoilu i estru 55 etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2- metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 97% surowy ester etylowy kwasu 2-{4-{2-/3-trój- fluorometylocynamoiloamino/-etylo]-fenoksy}-2-me¬ tylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z 60 niego z wydajnoscia 76% kwas 2-{4-[2-/3-trójflu- orometylocynamoiloamino/-etylo] -fenoksy} -2-mety¬ lopropionowy, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octanu etylu i ligroiny topnieje w tempe¬ raturze 147—149°C. R. d) Kwas 2-{{4-{2H[4-/4-chlorofenylo/-2,2-dwume- tylobutyryloamino]-etylo}-fenoksy}}-2-metylopro¬ pionowy. Z chlorku 4-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumetylobuty- rylu i estru etylowego kwasu 2^[4-/2-aminoetylo/- fenoksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 96% surowy ester etylowy kwasu 2-{{4-{2-{4-/4-chlorofenylo/-2,2-dwumetylobutyrylo- amino]-etylo} -fenoksy} } -2-metylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego z wydajnoscia 81% kwas 2-{{4-{2-i[4-/4-chlorofenylo/-2,2-dwume- tylobutyryloamino]-etylo} -fenoksy}} -2-metylopro¬ pionowy, który po przekrystalizowaniu z eteru wy¬ kazuje temperature topnienia 113—114°C. e) Kwas 2-{{4-{2-[4-/4-chlorofenylo/-butyryloami- no]-etylo} -fenoksy} } -2-metylopropionowy. Z chlorku 4-/4-chlO'rofenylo/-butyrylu i estru ety¬ lowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2-mety- lopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 82% surowy ester kwasu 2-{{4-{2-i[4-/4-chlorofenylo/- -butyryloamino]-etylo}-fenoksy}}-2-metylopropio¬ nowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego z wydajnoscia 90% kwas 2-{{4-{2-[4-/4-chlorofeny- lo/-butyryloamino] -etylo} -fenoksy} } -2-metylopro¬ pionowy w postaci soli potasowej o temperaturze topnienia 135—138°C. f) Kwas 2-{{4-{2-[2-/4-chlorofenoksy/-heksanoilo- amino] -etylo} -fenoksy} } -2-metylopropionowy. Z chlorku 2-/4-chlorofenoksy/-heksanoilu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-aminoetylo/-fenoksy]-2- metylopropionowego otrzymuje sie z 92% wydaj¬ noscia czysty ester etylowy kwasu 2-{{4-{2-[2-/4- chlorofenoksy/-heksanoiloamino] -etylo} -fenoksy} } - -2-metylopropionowego w postaci bezbarwnego ole¬ ju o nD20= 1.5310 i w niego kwas 2-{{4-}2-[2-/4- chlorofenoksy/-heksanoiloamino] -etylo} -fenoksy}} - -2-metylopropionowy. g) Kwas 2-{{4-{2-[2-/3-trójfluorometylofenoksy/-2- -metylopropionyloamino]-etylo}-fenoksy}} -2-mety¬ lopropionowy. Z chlorku 2-/3-trójfluorometylofenoksy/-2-mety- lopropionylu i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-ami- noetylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego otrzymuje sie z wydajnoscia 89% surowy ester etylowy kwa¬ su 2- { {4- {2-[2-/3-trójfluorometylofenoksy/-2-metylo- propionyloamino]-etylo}-fenoksy} }-2-metylopropio¬ nowego w postaci bezbarwnego oleju i z niego kwas 2- { {4-{2-[2-/3-trójfluorometylofenoksy/-2-metylo- propionyloamino]-etylo} -fenoksy} }-2-metylopropio¬ nowy z wydajnoscia 80%. Kwas ten po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny ligroiny i izopropanolu w stosunku 9:1 wykazuje temperature topnienia 101—102°C. Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 2-{{4-{2- -(2-/3-metoksyfenoksy/-2-metylopropionyloamino]- -etylo}-fenoksy} } -2-metylopropionowego. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV z kwasu 2-/3-metoksyfenoksy/-2-metylopro- pionowego i estru etylowego kwasu 2-[4-/2-amino- etylo/-fenoksy]-2-metylopropionowego w obecnosci trójetyloaminy i estru etylowego kwasu chloro- mrówkowego otrzymuje sie z wydajnoscia 84% ester etylowy kwasu 2-{{4-{2-[2-/3-metoksy/-2-me- tylopropionyloamino]-etylo} -fenoksy} }-2-metylopro¬ pionowego, który po przekrystalizowaniu z miesza- 40 45 50 5521 103 550 22 niny cykloheksanu i octanu etylu topnieje w tem¬ peraturze 68—69°C, i z niego otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 64% kwas 2-{{4-{2-[2-/3-metoksyfenok- sy/-2-metylopropionyloamino]-etylo}-fenoksy}}-2- -metylopropionowy o temperaturze topnienia 80— —81°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny cy¬ kloheksanu i octanu etylu. PL PL PL PL