DE2639935A1 - Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2639935A1
DE2639935A1 DE19762639935 DE2639935A DE2639935A1 DE 2639935 A1 DE2639935 A1 DE 2639935A1 DE 19762639935 DE19762639935 DE 19762639935 DE 2639935 A DE2639935 A DE 2639935A DE 2639935 A1 DE2639935 A1 DE 2639935A1
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carbon atoms
salts
benzoic acid
esters
radical
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Ernold Dipl Chem Dr Granzer
Volker Dipl Chem Dr Hitzel
Rudi Dipl Chem Dr Weyer
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

263993S
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: HOK 70/F 2 16
Datum: 03-06,1976 Dr.D/K
BENZOESA'UREN UND VERFAHREN ZU HIRER HKRSTEJ,I.UNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoesäuren der allgemeinen Formel I
R - CO - N - Y -<( IV-R2
R1
COOH
welche als freie Verbindungen oder in Form der physiologisch unbedenklichen Salze und Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
In der allgemeinen Formel bedeuten:
R einenPhenylrest, der 1-, 2- oder 3-fach durch Alkyl mit 1-3 C-Atomen Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkenoxy mit 3 bis 4 C-Atomen CF3 oder Halogen substituiert sein kann
einen Thiophenrest, der 1- oder 2-fach durch Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein kann
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R Wnssi5J-Mtc)f£ csüot· giiien AlkyJjiosfc mit bis zu 4 C-Atotneft
Y einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen
R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder Halogen.
Stellt R einen substituierten Phenyl- oder Thiophenrest dar, so können die Subs tituenten gleich oder verschieden sein.
Unter den SubsLituanten von R bedeuten Alkyl und Alkoxy vorzugsweise Methyl und Methoxy, Halogen vorzugsweise Chlor.
CF-, kommt als Substituent für den Phenylrest nur einmal vor.
Bei R ist Wasserstoff, bei der Bedeutung R gleich Alkyl ist Methyl bevorzugt.
2
Als R steht vorzugsweise Methyl und Chlor.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neben den Benzoesäuren der Formel I1. deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Estern auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten oder
aus ihnen bestehen, sowie ihre Verwendung als bzw. in Arzneimittel (n) .
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Amin der allgemeinen Formel II
II
COOH
dessen Salz oder Ester mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure
RCOOH
umsetzt,
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b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R-CO-N-Y
III
in der X einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe umwandelt,
c) in Verbindungen der allg. Formel I, worin der Rest R eine Alkoxygruppe enthält, die entsprechende Hydroxyverbindung alkyliert
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in freie Benzoesäuren oder deren Ester oder Salze überführt.
Bei der Herstellung nach Verfahren a können als reaktionsfähige Derivate, der Säure RCOOH Säurehalogenide, Anhydride, gemischte Anhydride, Ester und Azide eingesetzt werden. Vorzugsweise werden Säurechloride und gemischte Anhydride verwendet. Die Verbindungen der Formel II können als freie Säuren, als Ester oder Seize, wobei unter Salzen sowohl Salze der Carboxylgruppe mit Basen als auch solche der Amine mit Säuren verstanden werden, eingesetzt werden. Die Reaktion kann dabei in wäßrig-jr, wasserhaltiger oder wasserfreier Lösung und in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen durchgeführt werden.
Nach Verfahren ζ kanu c.er Rast X in bekannte!· Weise entweder hydrolytisch oder oxidativ in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden. Als Reste, die hydrolytisch in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden können, sind vorzugsweise zu nennen die Nitrilgruppe, die Αϊα.1 dc/ruppe und die Iminoathergruppe, wobei die Iminoathergruppe auch direkt in die Estergruppe umgewandelt werden kann» Auf oxidativem Weg kann in eine Carboxyl-
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gruppe umgewandelt werden beispielsweise die Hydroxymethyl, Aminoraethyl, Formyi und die Acylgruppe, durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, vorzugsweise von Permanganat, Chromat oder Hypochlorit bzw. auch Sil.beroxid oder Luftsauerstoff.
Zur Herstellung nach Verfahren c werden die Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln wie Alkylhalogenid oder D:.alkylsulfat umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in physiologisch unbedenkliche Salze überführt werden. Solche Salze sind Alkali, Erdalkalisalze oder Salze mit geeigneten Aminen. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit den freien Basen oder Carbonaten.
Die Benzoesäure^ können ?uch nach bekannten Verfahren-in Ester überführt werden. Zur Veresterung geeignet sind prinzipiell alle Alkohole, vorzugsweise werden aber niedrige Alkohole wie Methanol, Ä>;hanol, Propanol aber auch Glykol, Äthanolamin bzw. Glykoläther verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich durch eine lipidsenkende Wirkung aus.
In der Literatur sind bereits verschiedene Benzoesäuren (z.B. Phenoxyalkylbenzoesäuren u. Phenylalkoxybenzoesäuren vergl. DOS 24 39 458) mit lipids-inkender und blutzuckersenkender Wirkung beschrieben worden. Es war jedoch überraschend, daß auch die neuen, erfindungsgenäßen Acylamxnoalkylbenzoesäuren eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung haben.
Die lipidsenkende Wirkung kann in verschiedenen Versuchsmodellen festgestellt werden. Im Standardtest erhalten männliche Ratten mit normalen Serumlipidgehalt 8 Tage lang das Präparat in einer Dosierung von IOC mg/kg oral mit der Schlundsonde.
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Vor und nach der Behandlung wird Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die Trzglyceride nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die erhaltenen Werte werden mit den Ausgangskonzentrationen und außerdem einer Kontrollgruppe verglichen.
Ein Teil der Verbindungen weist außerdem eine blutzuckersenkende Wirkung auf.
Die blutzuckersendende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann festgestellt, werden, indem man die Präparate in Dosen von 100 mg/kg an .normal ernährte Kaninchen verabreicht und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit lipidsenkender Wirkung zur BehcindHung von Lipidstoffwechselstörungen und/oder Diabetes me11itus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur .Salzhildung dienen, appliziert werden.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine oiale Anwendungsform bevorzugt.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder
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ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je
Einheit etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis 1 g, jedoch
können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Benzoesäuren können sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt werden.
Als geeignete Substanzen für eine solche Kombination seien
genannt: Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardiiataboren wie Chromonar oder Prenylamin, und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, oi-Methyl-Dopa oder
Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psycho-:
pharmaka wie z.B. Chlcdiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine. Für die Behandlung des Diabetes mellitus
kommen nicht nur blutzuclcersenkende Sulfonylharns.toffe als
weitere Wirkstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen
von unterschiedlichen chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das
Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen
Verfahrensvariantenr die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des. Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1:
ar -
5- ( 3-Chlor-benzamido-methyl) -2-methy 1-benzoesäure
h g 5-(Aminomethyl)-2-methyl-benzoesäure χ HCl (Schnip. 232 240° (Z), hergestellt durch. Umsetzung von 5-(Chlormethyl)-2-methyl-bensjoesäiire mit Hexamethylentetrainin und Sjaaltung des Reaktionsproduktes mit Salzsäure) werden in 30 ml Aceton mit 30 ml 2 η Natronlauge versetzt.
Hierzu tropft man unter Rühren und Eislcüh^ung 3,5 S 3-Ch.lorbenzoylchlorid in etwas Aceton, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, bringt die ausgefallene Substanz mit verdünntem Ammoniak in Lösung, filtriert unter Kohlezusatz und säuert
das Filtrat an. Die ausgeschiedene 5-(3*"Chlor-benzamidomethyl)-2-methyl-benzoesäure wird aus verd. Methanol um-
kristallisiert und sclimilzt bei 207 - 209 *
In analoger Weise erhält man die
5_(4-Chlor-benzainido-methyl)-2-methyl-benzoesäure
vom Schmp. 205 - 2O'7° (aas verd. Methanol)
5-(5-Chlor-2-methoxy^benzamido-methyl)-2-methyl-benzoesäure
vom Schmp. I83 - 185 (elus vejfld. Methanol)
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Beisijxel 2:
5-(2-(k-ChIor-benzamido/-äthyl)-2-methy!-benzoesäure
a 5-(2-AiUXnO-JItIIyJ.)-2-niethyl-beiizoesäure:.3^-1 6 g 5-Cyanmethyl-2-methyl-benzoesäure (Schtnp. 158 - 160 , hergestellt aus 5-Chl ο rine thy 1-2-me thy !-benzoesäure und Kaliurncyanid) werden in 700 ml Methanol in Gegenwart von 300 ml 10 proz. Natronlauge und Raney-Nxckel bei 70 , 100 atü ¥asserstoff hydriert. Nach Abkühlen wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit konz. Salzsäure angesäuert unr' eingedampft. Der Rückstand wird r;>± t Methanol ausgekocht, die methanolische Lösung eingedampft} da.3 erhaltene Hydrochlorid mit Aceton behandelt.Sclunp. 26^· - 266° (z)
i.
b 5-(2-('l-Chlor-beniiamidoj>-äthyl) -2-rnethyl-benzoesäure 13 g 5-(2-Aininoäthyl)-;2-methyl-benzoesäure χ HCl werden in 70 ml Aceton und 90 ml 2 η Natronlauge gelöst. Dazu tropft man unter Rühren und Eiskühlung 10,5 g ^-Chlorbenzoylehlorid in 20 ml Aceton, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, zieht das Aceton unter vermindertem Druck ab, fällt den Rückstand aus verdünntem Ammoniak um und kristallisiert aus verd. Methanol um.
Die erhaltene 5-(2-^4-Chlor-benzamido)-äthyl)-2-methylbenzoesäure schmilzt bei 216 - 218
In analoger Weise erhält man die
5- ( 2-{3-0η1οϊ"«^ΘΠζ ami.do}-äthyl)-2-methyl-benzoesäure vom Schcip. 178 ™ ISO (aus verd. Methanol)
5-(2-(^-Methyl-ber.iriamido}-äthyl)-2-methyl-benzoesäure vom Schtnp. 21 ! - 21 2 (aus verd. Methanol)
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- Hf -
5-(2-(^-Metlioxy-be:ii5amido)-äthyl) -2-methy!-benzoesäure vom ScJimp. 212 - 213 (aus verd. Methanol)
5- ( 2-( 2-Methoxy-benzamido )-ätJryl.) -2-methyl-benzoesäure vom Schmp. 158 - 160' (aus verd. Methanol)
vom Schmp. 231 - 233 (aus verd. Methanol)
5-(2-{ 5-Ch I or~2-methox.y-benzainido)-äthyl)-2-metliy !-benzoesäure
vom Schmp. 150 - 152 (aus verd, Methanol)
5_(2-(4-Ch.lor-2-mebhoxy-benzamide)-äthyl) -2-metliyl-benzoe-
vom Schmp. 152 - 15^° {aus verd. Methanol)
5-(2-{5-Ch.lor-2-ai;hojry»benzamido}-ätiiyl)-2-methyl-benzoe-
vom Schmp. \hk - ik6~ (aus verd. Methanol)
5-(2-<4«Chlor-2-äthoxy-benzamido)-äthyl)-2-methyl-benzoe-
vom Schmp. 13ό - 103° (aus verd. Methanol)
5-(2-(4-Chlör-2-n-propoxy-benzamido)-äthyl)-2-methyl-benzoe-
vom Schmp. 133 - 1.-35° (aus Verd. Methanol)
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- frei,
5-( '--{ 5-Cli lor« 2- π -b nt oxy-benzamid ο /'-ät}iyl)-2-nie thy !-benzoesäure
vom Sclinijj. 137 - 139 (atis verd. Methanol)
5-(2-(4-Chlor-2-n«hijfcoxy-benz;am±do/-«Mthy.l )-2-inethyl -benzoe-
vom Sohmp. 1 "}0 - T}2 (aus verd. Methano.1 )
5-(2-(2-A] lyloxv-5-ciilor-benzainido /-ätliyl ) -2-me(;hyl -benzoesäure
vom Sclinip. 11^1 - 115 (aus verd. Methanol)
5- ( 2-^ 5-Metliyl -2-niei.Jioxy-T)enzamido}-;itiiyl)-2-niethyl -benzoesäure
vom Sohmp. 127 - 129 (aus5 verd. Methanol)
5- (2- ^k -ChI or- 2-inetayl~b enzamido ^-ätliyl )-2-me thy !-benzoesäure
vom Schmn. 184 - 1^6 (aus verd. Methanol)
5-(2-(3-Chlor~4~metnyl"benzariido)-äthyl)-2-methyl-benzoesäure vom Sclinip. 19'"* - 196' (tius verd. Methanol)
vom Schmp. 20 5 - 207 {aus verd« Methanol)
5-(2-( 3» 5-Dichlor-berizatnldo^—äthyl)—2-methyl-benzoesäure vom Schmp. 222 - 22'+ {aus verd. Methanol)
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Beispiel 3s
2-Ch Lot·-5- ( 2—( Γ>-oli Io r—J2-m&thoK.y-beiiy.iiiii.Ldo /-ä tliy ] ) — heu ζ
2,5 ίϊ 2-Ch Lor-j-(.'2-i'jn i noiJ .t'iyl) -beiizoosäure χ HCl (Sohiiip. 2(>·!ι -268 , hergestellt durch. Dromierunj; von 2-Ch Lor-c3-me thy L-benzoesäiire, Umsetzung deb nromids mit Kai i. umeyariid zum .MitriJ, Schnip. 1'K) - 1'*4 3 , und katalytisclier [Iyciriorim^· dos Mitrils zum Amiii) werden mit der Lösung von 0,8 £ Natriainliydroxyd in 30 ml Wasser vorsetzh, hierzu tropft man unter Rühren und Kühlung 2,1 fj fi-ChLor-S-itiethojcy-benzoylchlorid in "}(.) ml Aceton, rührt 1 Std. bei Kaumtemperatur nach, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saufyl: ab, fällt den NTiederschlaf; aus verd. Ammoniak um und kristallisiert aus verdünntem Methanol urn. Die erhal tone 2-Ch lor-5-(2~(5-chlor-2-iiiethoxy-beiizanildo/ -ä thy I ) benzoesäure schmilzt bei 172 - 17''
In analoger Weise erhll I λϊ· ι die 2-Chlox·- 5- ( 2-( 2-äLIioxy «5-L:hlor-benzamidο ^-ä thyl)-benzoesäure vom Sei 1111p. 1Λ7 - !50° (aus verd. Methanol)
2-Clilor-5-(2-(2-n~b-butoxy-r>-ch.lor-benzamido/-ü tliyl) -beiizoesüiire vom Schmp. 1 5zt - 157° (aus verd.. Methanol)
2-Chlor-t5-(2-(2-al LyLoxy-5-chlor-benzamido^-ätliy L) -benzoesäure vom Schmp. 1^5 -.1^7° (aus verd. Methanol)
2-Chlor-5-(2-(2-methoxy-benzamido)-ätliyl) -benzoesäure vom Schnip. 1^8 - .1 5η0 (aus verd. Methanol)
2-Chlor-5- ( 2-< *l -clil or-beincamido )-n thy L ) -benzoesäure vom Schmp. 150 - ΛΎ-'° (aus verd. Methanol)
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- 12 -
Beispiel U :
2-Chlor~5- (Ί-ehl or-benzamidoriiethy L)-benzoesäure
h fk g 2-Ch lor-5-(aminoinethyl)-bonzöesäure χ TICl (Sclimp.220-23O (7,), hergestellt durch Umsets.uiii; von I5-Mrommethy.l-2-chlorbenzoesäure mit Flexamethylennet^anin und Spaltung dos Reaktionsproduktes mit Salzsäure} werden in ·Ίθ ml. Aceton mit der Lösung von 1,7 ίί Natriumhydroxyd in 20 ml Vasser versetzt. Tinter Rühren und Kühlur.^· tropft man das gemischte Anhydrid, hergestellt aus 3|2 g 4-Chlorbenzoesäure, 2,5 S Triäthylamin, 2,3 ff Chlorameiseusäiireraethylester in 50 ml Aceton, zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird das Aceton unter votMiindertem Druck abgezogen, der Rückstand tni b verdünnter SaL::säure vorsetzt, abgesaugt und das erhaltene Prod., aus vorl. Methanol umkristallisiert· Die erhaltene 2—Chlor—5- (4-clilo;.·—benzanii- lorn<-> th> 1 ) — benzoesäure schmalzt bei 1 r> 5 - IO70.
In analoger ¥eise erhält man din
2-Chl or-5-( 'i-ciil.or-S-methoxy-bHii;'■? inido ue thy 1 ) -benzoesäure vom Sclimp. \()6 - 197 (aus verd. Methanol)
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-· ! - BAD ORiaiNÄL
Jiei «pin 1 5 ί
3- (2~/h-r.h I (ir-l'C!i/r'i:ilH o/-;it'iyl)-I.-(M)/,tiesMure
^»1 ί1,' '}>- (2 —Am Lno-.:i thy .-. ) -'lon/oesänrc χ UCl (hcj-fen toi 1 I Broini ei'oii von Ί-Mothy?. .-Ijimzoesäurt·, Ihn .so I i'.uii;·, eic η I'.voinicls, Sclii!i[). 1 Ί 7 - ~\·!*! , mit KuI i'.iincyanid zum i\'l(.ri J , ScFiinp. 17' ^ 178 t utKl llydri.crtui,; de;s Nitrils v.m-i Ainiii) uci-dfii in 3() "1^ Aceton mit 311 "^ - 'i Natronlauge versetz! . Dazu tropft man unter Rühren und Kühlung '3^ g 'i-Cli 1 orbenzoy 1 oh I orid in 20 in]. Aceton, rülirl: 2 Std. bei RauniLeinpoi'atur nach, ile.si.. das Aceton ,^rößtentei 1 s unter vermindertem .Druck r.l·, säuert den Rücksti-Uid an, HaU1-Ct ab und lcristalJ isier L aiiM venl . Methanol um. Bio erlia.J. ttiiiü 3~ ('ϊ —(Ί -Clilor— bujizainido^-iithyJ )-benzoesäure sciimilzt bei 205 - 208°.
8Q9810/p,345
BAD OfilölNÄL
Beispiel 6:
5- ( 2—^'t—Chlor—be γιζ amid ο,)—äthyl)-2-met hy 1— benzoesäure—äthylest er
6 ti 5— ( 2-<^—Chlor—benzamido^-äthyl) -2-niethyl-benzoesäure werden in H)O ml Äthanol mit 1,5 ml konz. Schwefelsäure h h am RückfluHkühler zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man den Alkohol größtenteils ab, versetzt den Rückstand mit Eis, saugt den Niederschlag ab, behandelt zur Entfernung noch vorhandener Säure irit verdünntem Ammoniak und kristallisiert aus vord. ALhanol um.
Der erJial tene 5- (2-\^-Chlor-benzamido)-äthyl) -2-methyl-
snhmilzt bei 116 - 118°.
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Claims (5)

HIM 76/P 216 Patentansprüche
1)" Benzoesäuren der allgemeinen Formel I
COOH
in welcher bedeuten
R einen Phenylrest, der 1-, 2- oder 3-fach durch Alkyl mit 1-3 C-Atome^Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkenoxy mit 3 bis 4 C-Atomen, CF3 oder Halogen, substituiert 'Sein kann
einen Thiophenre.st, der "I- oder 2-fach durch Afkyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein kann
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen
Y einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen
R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder
Halogen v
und deren physiologisch unbedenkliche Salze und Ester.
2) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäuren entsprechend Anspruch 1 ,- dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Amin der allgemeinen Formel II
COOH
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- *<? - HOL· 76/F 216
dessen Salz oder Ester mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure
RCOOH
umsetzt,
b) in einer Verbindung,der allgemeinen Formel III
R-CO-N- Y-<( )>-R III
in der X einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe umwandelt,
c) in Verbindungen der allg. Formel I, worin der Rest R eine Alkoxygruppe enthält, die entsprechende Hydroxyverbindung alkylier-
und gegebenenfalls 3.ie erhaltenen Verbindungen in freie Benzoesäuren cder deren Ester oder Salze überführt.
3) Arzneimittel bestehend aus einer bzw. enthaltend eine Benzoesäure entsprechend Anspruch 1, einem bzw. eines ihrer Salze oder einem bzw. einen ihrer Ester.
4) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels entsprechend Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoesäure entsprechend Anspruch 1 j eines ihrer Salze oder einen ihrer Ester in eine Darreichungsform bringt.
5) Verwendung von Benzoesäuren entsprechend Anspruch 1, deren Salzen oder Estern als bzw. in Arzneimittel(n).
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