DE2629752A1 - Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2629752A1
DE2629752A1 DE19762629752 DE2629752A DE2629752A1 DE 2629752 A1 DE2629752 A1 DE 2629752A1 DE 19762629752 DE19762629752 DE 19762629752 DE 2629752 A DE2629752 A DE 2629752A DE 2629752 A1 DE2629752 A1 DE 2629752A1
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Elmar Dr Rer Nat Bosies
Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Manfred Dr Rer Nat Huebner
Hans Dr Rer Nat Kuehnle
Felix Helmut Prof Dr R Schmidt
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Description

BOEHRINGER MAHiJHEIM GMBH ^ ' 2067
Heue Carbonsaearedprivate und Verfahren zu ihrer ITorηtollung
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonaaeurederivate der allgemeinen Formel I
/r\
A V-CO-KH-Y-A Λ-X-COOII (i),
in der
A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2- , -CH2-CH2-- , -CH=ClI- , -0- , -CH2-O- , -S- , -CH2-S- ,
V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
und R2 gleich oder verschieden sein koennen und Wasserstoff, Hydroxy-y Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen,
Wasserstoff f Hydroxy<-oder eins Alkoxygruppe,
•A
709881 /046 S-
Y cine gegebenenfalls vorzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
X einen Valenzβtrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungeaaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten
deren physiologisch unbedenkliche Salze, Ester und Amide, "Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykaemischer und/oder hypolipidaemischer Wirkung.
Unter "Alkyl-" und "Alkoxy-" sind in allen Faellen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Methylgruppe,"bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis Butoxygruppe Verwendung.
Unter dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Resten sind vorzugsweise die Gruppen
)cil- , )c=CII- , ^CIi-CII2- ,
V.H-CH- , WcH2-CH2- , VcII-CH2- ,
C2H5
zu verstehen.
Unter Halogen versteht nan Fluor, Chlor und Brom.
7,0988 1 /046S
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenkliche»Salze, Ester und Amide besitzen eine ueberraschend ausgepraegte hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I koennen nach an 3xch bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise indem man a) eine Amino-carbonsacure der allgemeinen Formel II
H2N-Y-^ Vx-COOH (II),
in der
Y, X und E3 die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, oder deren Saeurederivate,
mit einem reaktiven Säurederivat der Säure T-COOH umsetzt, wobei T für das trioyclisohe System
der Formel I steht, bei dem A, Y1 -R1 und R2 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, oder
709881 /0465
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
T-CO-NII-Y-Cv /V-X-B
in der
T, Y, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehrbaren Rest darstellt, oxidiert, oder
c) fuer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
1C-CO-NII-T-L Vz'-G-Z-COOR (iv),
in v/elcher .
T, R3 und Y die oben aufgeführten Bedeutungen haben, Z und Z1 gleich oder verschieden sein koennen und einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
R V/asserstoff oder eine Alkylgruppe
709881/0466
und G die -C-Gruppe oder die -CH-Gruppe bedeuten,
Il 1
0 L-
wobei L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt, reduziert, oder
d) fuer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, geaaottigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
T-CO-NII-Y-/ V-K-C=O . (V),
in der
T, R3 und Υ die oben angegebenen Bedeutungen haben, M Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und K einen Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylene mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen,
mit einer reaktiven Methylenkomponente der allgemeinen Formel VI
/COOR'
709881 /0465
in der
R1 Wasserstoff, Alkalimetall, niederes Alkyl oder eine Acylgruppe und
Q Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine aktivierende Gruppe, wie die Hitrilgruppe oder einen der Reste -COOR1 oder -PO(OR)2, in denen R' und R die oben angegebene Bedeutung- haben,darstellen,
"umsetzt, wobei die erhaltene ungesaettigte Verbindung gegebenenfalls anochließcnd verseift, decarboxyliert oder hydriert wird, oder
e) fuer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigtü oder ungC3aettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Derivat einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel VlI
(VII),
in der
T, K3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 einen um eine Methylengruppe kleineren Rest als X darstellt, nach "Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder
•A 709881/0 46 S
Γ) fuer den Fall, daß X in der allgemeinen Formel I eine geradkettige, gesaettigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel VIII
T-CO-KH-Y\ ,0-C-U (VIII),
in der
T, Ii3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und TJ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "Willgerodt-Kindler-Synthese" tunsetzt, oder
g) fuer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte -Alkylenkettemit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IX
T-CO-NH-Y-/ , A-K-CH-HaI (ΐΧ),
in der
T, R3, Y, K und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogen darstellt, mit einer reaktiven Methylenkomponente der allgemeinen Formel X
^ COOR5
C^ (X),
• COW
R4
709881/0465
wobei " "
K4 Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, E5 niederes Alkyl, Me ein Alkali- oder Erdalkalimetall und W den Rest OE5 oder die Methylgruppe darstellen, umsetzt, verseift und gegebenenfalls decarboxyliert,
und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt sowie ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt odez1 eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, in ein Amid oder in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Bei Verfahren a) finden als reaktive Saeurederivate der Saeure Ϊ-COOII vor allem Saeurechloride Verwendung, die in ueblicher V/eise, z.B. durch Unisetzung der Carbonoaeure mit Thionylchlorid, erhalten werden kocnnen. Ebensogut koennen aber auch deren Ester, Azide, Anhydride oder gemischte Anhydride eingesetzt werden. Solche reaktiven Zwischenprodukte lassen sich auch in einem Eintopfverfahren herstellen und sofort weiter umsetzen.
Die Reaktion mit dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II kann nach "Schotten-Baumann" vorgenommen werden. Viii man unter wasserfreien Bedingungen arbeiten, werden vorzugsweise absolutes Pyridin oder ein anderes organisches Loesungsmittel, wie z.B. Toluol, Methylenchlorid, Aceton oder Dioxan, mit einem Zusatz von einem tertiaeren Amin (wie z.B. Triaethylamin) verwendet. Anstelle der freien Aminoverbindung kann man auch deren Salze einsetzen.
Als Saeurederivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vorzugsweise die Ester, vor allem die Methyl- und Aethylester, Nitrile, Saeurea.mide oder Saeureanhydride ±n Frage, die dann nach erfolgter Umsetzung gegebenenfalls durch Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden in die freien Carbonsaeuren oder die gevmenschten Derivate ueberfuehrt werden koennon.
./.70988 1/0465
Bei Verfahren b) kommen ala oxidierbare Gruppen B in Substanzen der allgemeinen Formel III vorzugowoise ITydroxymethyl-, Aininomethyl-. Forrayl- oder Acetylgruppen oder deren funktionello Derivate infrage, die mit den ueblicheii Oxidtitionsmitteln, wie z.B. Permanganaten oder Dichromaten, im Falle der Formylgruppe auch mit Luftoauerstoff oder Silberoxid bzw. im Falle der Acetyl gruppe auch durch Alkalihypohalogenit leicht zur Carboxylgruppe oxidiert werden koennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsverbindungen in Verfahren b) verwendet werden, sind neu und besitzen als Vorstufen der Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls hypoglykaemische und/oder hypolipidaeiaische V/irksamkeit. Sie werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, insbesondere analog Verfahren a), wobei statt der Saeure oder deren Derivat der allgemeinen Formel II die entsprechende Verbindung mit der oxidierbaren Gruppe B eingesetzt wird. Selbstverstaendlich koennen aber auch umgekehrt Verbindungen der allgemeinen Formel I baw. deren Saeurederivatc wie z.B. Ester, Saeurehalogenide und Saeureamide in Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Reduktion ueberfuehrt werden.
Die beim Verfahren c) als Ausgangsmaterial verwendeten Ketocarbonsaeurederivatc der allgemeinen Formel IV kann man nach an eich bekannten Verfahren herstellen, insbesondere analog Verfahren a), wobei statt der Saeure oder deren Derivat der allgemeinen Formel II das entsprechende Deriva/t mit dem reduzierbaren Rest G eingesetzt wird.
Fuer den Fall, daß Z nicht gleich Vainzstrich ist, kann man die als Ausgangsmaterial bei Verfahren c) eingesetzten Ketocarbonsaeurederivate der allgemeinen Formal IV außerdem z.B. nach der Claisen1sehen Esterkondensation darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Auagangsverbindungen in Verfahren o) verwendet v/erden, sind neu und besitzen ebenfalls hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Y/irksamkeit,
709881/0465.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit G = Ketogruppe zu Vorbindungen der allgemeinen Formel I kann z.B. mit Hilfe von Zink/Salzsaeure im Sinne einer "Clernmensen-Reduktion" oder nach "V/olff--Kishner" mit Hydrazin/Alkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie jedoch katalytisch iait Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallen wie z.B. Palladium oder Platin durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist in diesem Fall ein niederer Alkohol. Es kann auch in Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder molare Mengen Salzsäure beigefügt wird, gearbeitet werden. Die Eeaktionstemperatur liegt bei 20-6O0C, der Druck zwischen 1 und 10 at. Viasserstoff.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit G = -CH- lassen sich
OK
z.B. durch Reduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen. Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z.B. Palladium oder Platin, durchgefuehrt werden. Als Reduktionsmittel finden auch komplexe Metallhydride Verwendung, vorzugsweise wird Natriumborhydrid eingesetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder auch in waessrig-alkalischem Medium durchgefuehrt werden. Aus den Hydroxyverbindungen lassen sich die Halogenderdvate nach allgemein bekannten Methoden darstellen. Die Reduktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel I laeßt sich ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchfuehren, beispielsweise naoh den oben angegebenen Bedingungen (G = Ketogruppe).
Die Umsetzungen nach Verfahren d) werden unter den allgemein bekannten Reaktionsbedingungen der "Perkin-Reaktion" bzw. der "Knoevenagel-Reaktion" durchgefuehrt. Die nach der Variante nach "Cope" odor aus der Carbonylverbindung mit 2-Phosphonoalkansaeure» trialkylester in Gegenwart von Alkoholaten dargestellten Saeurederivate werden anschließend gegebenenfalls unter Decarboxylierung zur Saeure verseift. Unter niederes Alkyl dee Substituenten R und R' versteht man Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- und Aethylgruppen. Die so hergestellten Zimtsaeurederivate können dann z.B. katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Platin zu den gesättigten Verbindungen hydriert werden.
709881 /04SB
-^- 26297S2
Das Verfahren e) beinhaltet die "Arndt-Eistert"~Mothode, bei der ein Derivat, inobesondere das Chlorid, einer Carbomiaeure der allgemeinen Formel VII mit Diazomethan in ein Diazoketon uebergefuehrt wird. Durch Einwirkung von UV-Licht, Hitze oder Katalysatoren, wie z.B. Silberoxid, wird das Diazoketon in ein Carbonsaeurederivat der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Die bei Verfahren f) eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel VIII lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, insbesondere analog Verfahren a), wobei statt der Saeure oder deren Derivat der allgemeinen Formel II daß entsprechende Zwischenprodukt mit der Gruppe -CO-U eingesetzt wird. Diese Zwischenprodukte lassen sich leicht durch Acylierung nach "Friedel-Crafts" darstellen. Das bei der "Willgerodt-Kindler-Synthese" anfallende Thiomorpholid wird in alkalischem oder saurem Medium verseift.
Anstelle des Sch.wof.els und des sekundaeren Amins kann zur gleichzeitigen Reduktion der Carbonylgruppe zum Methylenrest und Oxidation einer Methyl-Gruppe zum Carboxylrest auch ein Thallium(lll)~salz, vorzugsweise Thallium(lll)-nitrat, und Perchlorsaeure verwendet werden.
Die Umsetzung nach Verfahren g) wird nach der an sich bekannten Methode der Alkylierung von ß-Dicarbonylverbindungen durchgefuehrt. Die anschließende Verseifung der ß-Diketoverbindung wird vorzugsweise mit Alkoholat nach den Bedingungen einer "Esterspaltung" vorgenommen. Unter der niederen Alkylgruppe des Substituenten Eg versteht man Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und AethyI.
Für den Fall, daß R1, Hg und/oder R, Hydroxyl bedeuten, müssen diese Substituenten vor der Reaktion durch entsprechende leioht abspaltbare Gruppen geschützt werden.
Die nachträgliche Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I geschieht z.B. durch Alkylierung der Hydroxygruppen in bekannter Weise durch Umsetzung der Alkaliphenolate mit Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden.
709881
Ebenso können aus AIkoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den bekannten Methoden zur Ätherspaltung (wie z.B. unter der Verwendung von Jodwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren) hydroxy-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Desweiteren können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit olefinischen Doppelbindungen in bekannter Weise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in die entsprechenden gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
Die bei den oben aufgeführten Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden Ester koennen isoliert oder gegebenenfalls direkt zu den entsprechenden Carbonsaeuren verseift werden. Umgekehrt koennen die erhaltenen Carbonsaeuren wieder nach an sich bekannten. Methoden zu den gewuenschten Estern umgesetzt werden.
Verseifungcn der Eoter, Nitrile, Amide etc. werden vorzxigsweise in alkalischem Medium durchgefuehrt.
Fuer eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Propanol sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktioneilen Gruppen wie /,ethanolamin oder Glykolaether.
709881 /04S5
2625752
Die erfindungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten durch Umsetzung mit Aminen hergestellt werden. Als Aminkomponenten kommen z.B. Ammoniak, Alkylamine, Dialkylamine etc. in Frage? bevorzugt sind jedoch Aminosäuren, wie p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, Alanin und ß-Alanin.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-j Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, infrage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als erfindungsgemäße blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidaemische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl-. cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoeher-molekulare • Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen uoblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salae) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
·/· 709881/0485
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen nooh die folgendem
3-<4-[2-(3-£Fluorenyl-(9)J -propionamido)-aethyl]-pheny1^- propionsaeure
4-^2-[3-(Fluorenyliden-(9))-propionamido]-aethyl^- benzoesaeure
3-^4-[2-(2-Chlor-fluorenyl-{9)-acetamido)-aethyl]-phenyl)-propionsaeure
3-{4-[2-(3-Chlor-6-methyl-fluorenyl-(9)—acetamido)-aethyl]-phenyl^-propionsaeure
3-^4-[2-(6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-carboxamido)-aethyl]· phenyl^-propionaaeure
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl- (9) -acetamido) -aethyl ]-phenyl)-propionsaeure
3-<4-[2-(2-^6fll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(ll)J -propionamido)-aethylj-phenyl^-propioneaeure
./. 70988 1 /046 S
3-<4-[2-(Pluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>-2,2-dimethylpropionsaeure
3-(4-[2-(Pluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl)-buttersaeure K_^4_[2-(piuorenyl-(9)-acetamido )~aethyl}-C)enzoyl)-L-alanin
N-£3-^4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]~phenyl)-propionyl?· ß-alanin
3-<4-[2-(3-Hydroxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyI^- propioncaeure
4-C2-(2-[Pliiorenyl-(9)]-propionamido)-aethyl>--benzoesaeure 4-<2-(2-[Pluorenyl-(9)]-propionamicLo)-aethyl>-2-mothoxy-benzoe
saeure
3-<4-[2-(2-[Fluorenyl-(9) ]-butyramido) -äthyl] -phenyl>pr op ion s äur e
3-<4-[2-(9-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl> propionsäure
3-<4-[2-(4,5-Dimethoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl >-propionsäure
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
709881/0465
-IA-
Beispiel 1
3-<4-[2-(Xanthen~9~carboxamido)-aethyl]-phenyl)>~propionsaeur0
Zu 3,2 g 3-[4-(2-Aminoaethyl)-pheny-l]-propionßaeureaethylesterhydrochlorid (Fp. 165-167°C) in 24,5 ml 1 η Batronlauge gibt man bei O°C eine Loesung von 3,0 g Xanthen-^-carbonsaeurechlorid (hergestellt aus Xanthen-9-carbonsaeure und Thionylchlorid) in 15 ml Kothylenchlorid. Man laeßt zunaechßt 1Z2 Stunde unter Eiskuehlung, dajon 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachruehren, trennt die beiden Schichten und schuettelt die waeßrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Schichten vaescht man nacheinander mit verduennter Natronlauge und verduennter Sälzsaeure, trocknet sie, verdampft das Hethylenchlorid und kristallisiert den Rueckstand aus Aethanol um. Man erhaelt 4,2 g (= 80 °fo d.Th.) 3-<4-f2-(Xanthen9-carboxamido)-aethyllphenyl^-propionsaeureaethylester vom Pp. 144-147"C·
4iO g 3-<ii-[2-(Xanthen-9-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeureaethylester werden mit der Loesung von 1,6 g Natriumhydroxid in 40 ml Aethanol 2 Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Dann kuehlt man ab; dabei faellt das Natriumsalz der 3-^4-[2~(Xanthen-9-carboxomido)~aethyl]-phenyl^)-propionsaeure aus. Dieses wird abgesaugt, mit wenig Aethanol gewaschen, in Wasser geloest und die Loesung angeßaeuert. Die freie Carbonsaeure wird abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,0 g (·= 80,5 % d.Th.)} Fp. 180-1830C
In analoger Weise erhaelt man
1. durch Umsetzung deo 3-[4~(2-Aminoaethyl)-phenyl]-propionoaeureaethylester-hydrochlorids mit den entsprechenden Carbonsaeurechloriden die folgenden Verbindungen:
a) 3-<C4-[2-(5n-Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)-aethyl]-
phenyl>-propion3aourcaethylester ________
Fp. 105-1070C (aus 80 ^-igem Isopropanol)
709881/0465 V.
- yr -
und daraus durch Vexßeifen die
5- <4-[2-(Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)-aethyl]-phenyl^-propionsaeure
Fp. 174-177°C (aus 50 56-igem Methanol)
\>) 5-^4-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzXbiejoxepinyl^11)-acetamido) ·
aethyl]-phenyl>-propionsaeurcaethylester
Fp. 88-890C (aus 80 5&-igem Isopropanol) und daraus durch Verseifen die
5"^4-[ 2- (6, ll-Dihydro-dibenz£b,e]oxepinyl- (ll) -acetamido)-aethyl1-phenyl>-propionsaeure
Fp. 124-125OC (aus 80 <&-igem Isopropanol)
o) 5-<4-{2-(3-Hethyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>-
propionsaeureaethyi ester ;
Fp. 90-920C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verceifen die
5-<4~[2-(j-Mothyl-fluoronyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>propionsaeare ; \
Fp. 184-1870C (ueber das Hatriumsalz gereinigt)
d) 5-<4-[2-(Fluorenyliden~ (9)-acetamido)-aethyl j-phenyl)'-
propionsa-eureaethyleoter
Fp. IJO0C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die "
-5-<4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>propionsaeure ;
Fp. .205-2040C (aus Aethanol)
709S81/0465
-VS-
e) 3-<4-£2-(Fluorenyl-{9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>- ' propionsaeureaethylester
Fp. 122-124°C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
3—(4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl)-propionsaeure ~
Fp. 218-219°C (aus E3sigester)
f) 3_<4-[2-(2-i-:ethyl-6,ll-aihydro~dibenz[b,e]oxepinyl-(ll)-
acetanido)-R.ethyl^-^Dhcinyl·V-τ'roτliongacure-fiethylester (oelif?) und daraus durch Verseifen die
3-<4-[2-(2-Kethyl~6,ll-dihydro-dibens[l>,e]oxepinyl-(ll)-Fp. 174-175°C (aus Aethanol)
3-<^4-[2-(9,10-Dihydroanthryl"(9) -acetamido) -aethylj-phenyl^- propionsaeure-aethylester
Fp. 138~139°C (aus Aethanol)
und daraus durch Verseifen die
3-(4~[2·- (9» 10-Dihydroanthryl-(9) -acetamido) -aethyl ]-phenyl^- propionsaeure
Fp. 190-20O0C (aus Aethanol)
709881/046S
7.
262975a
3-(4_[2-(2-i>luorenyl-(9)J-p_opionaLnido)-aethyl}-phenyl>propionsaeure~aethylester (oelig)
und daraus durch Verseifen die
3_^4_[2-(2-rPluorenyl-(9)J-propionainido)-aethyl]-phenyl]?-
propionsaeure
Fp. 159-1420C (aus Isopropanol + 10 ^ Wasser)
2. durch "OiUBevzung deu 4-(2-Aminoaethyl)-benzoeBaeureaQtbylester-hydrochloridß (Fp. 195-'200o-C) mit don entsprechenden Carbonsaeurechloriden die folgenden Verbindungen:
a) 4-T2-(Xanthenyl-(9)-acetamido^-acthyll-benzoenaeureaethylester Pp. 16O-163°C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
4-f2-(Xanthenyl-(9)-acetamido)—aethyll-benzoesaeure Pp. 256-2580C (aus Aethanol)
*b) 4-r2-(Flv.oren-9-cnrboxamido)-aethyl1-benzoesaeureaethylester Fp. 188-191°C (aus Hethylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
4-r2-(F3-UorGn-9-oarboxamido)-aethyl]-benzoesaeure Pp. 2500C (ueber dae Natrium-Salz gereinigt)
709881/046S
ο) 4-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzfb,e]oxepinyl-(ll)-acetamido)-aethylJ-benzoesaexireaethyl ester (oelift)
und daraus durch Yerseifen die
4-[2-(6,ll-I)ihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(ll)-acetamido)-aethyl]-benzoesaeure . k
Ip. 178-182°C (aus Essigester)
d) 4-[2-(lO, ll-Mhydro-JH-dibenzofajdjoyciloheptenyl-^)-acetamido) ·
aethyl]-bonzoeeaeuroaethylenter ■
Fp. 127-1500C (auö Aether)
und darauu durch Yerseifen die
4-[2-(lO,ll-Dihydro-51I-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)· aethyl 1-ben zo esaeure
Ii1P. 2O3-2O6°C (aus Aethanol/Wasser)
e) 4-[2-(2,6-Dinethyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-benzoesaeviT'e-aethylester
Fp. 145-1480C (aus Toluol)
und daraus durch Yerseifen die
4-[ 2-( 2,6-])imethyl-f luorenyl- (9 ) -acetamido) -aethyl ]-benr.oesac-ure ■_
Fp. 224-225oC (aus Isopropanol)
709881/0485
f) 4-[2-(9,10-I)ihydroanthryl-(9)-acetaraido)-aethyl]-benzoe s acurea c t hy 1 e & t e r
Pp. 149-1520C (aus Aethanol)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-( 9, lO-Dikydroanthryl-( 9)-acetamido )-aethyl ]-ben'/,oe saeure
Pp. 239-241oC (aus Aethanol)
5. durch Umsetzung des 4-(2-Aininoaethyl)-phcnylessißnaeurGaethylester-hydrochloridß (Γρ. 177-17O°C) mit Fluorcnyl-(9)-acetylchlorid den
4-[2-(Pluorenyl-(9)-ö.cetamido)-aethyl]-phenyleB3igsaeureaethyleotcr
Fp. 143~146OC (aus Methylenchlorid)
und daraiis durch Verseifen die
4-[2-(Pluorenyl-(9)-acetamido)-aethylj-phenylessigsaeure
Fp. 212-214°C (aus Isopropanol)
4. durch Umsetzung den 2-[4~(2-Aminoaethyl)-phenyl]-'butterBacure· aethyleoter-hydrochlorids (oelig) mit Fluorenyl-(9)-ß-cetylchlorid den
2-<4-[2-(Fluorenyl-(9) -acetamido) -aethyl]-phenyl>-t>utteraaeureaothylcster (vachnartip;)
·Α709881/(Κ85
und daraus durch Verseifen die
2-<4-£2-(Fluorenyl-(9)-acetaräido)-aethyl]-phenyl)-buttersaeure
Γρ. 88-900C (aus Xylol)
5. durch umsetzung dee 3-[4~(Aminomethyl)~phonyl]~propionBaeureaethyleater-hydrochlorids (Fp. 192-193°c) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
3-[4~(l.'luorenyl-(9)-acetamido-methyl) -phenyl J-propionsaeure-
aethyloster —
Fp. 155-156OC (aus Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die
3-[4-(Fluorenyl-(9)-acetamido-Biethyl)-phenyl]-propionaaeure
Fp. 165-1650C (ueber das Kalium—Salz gereinigt)
6. durch UmBotKUng dos 3-[4-(2-Ajninopropyl)-phenyl]-propionBaeureaethyleoter-hydrochlorido (Fp. 115-117°C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
5- <4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-propyl]-phenyl>-propionsaeureaGthylester (c
und daraus durch Verseifen die
5-<4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-propyl]-phenyl)-propion saeure
Fp. 173-1?4°C (aus Toluol)
709881/0465
7. durch TTmöetzamg doe 4-(2-Amino-aethyl)~zimtBaeuroaethyleuterhydrochloridc (Fp. 218-2200C) mit Pluorcnyl-(9)-acctylchlorid den
.4-Γ 2-(Fl-uorenyI-( 9)-acetamido)-aethyll-zimteaeuroaGthyloat er Fp. l60-l62°C (aUB Methylenchlorid)
tuid daraus durch Yerseifen die
ft-f2-(Fluorenyl-( 9) -acetamido) -aethyll-zimtsaeure Fp. 275-276oC (aus Eisessig)
8. durch UmoetEvung des a-Methyl-4-(2-arainoaethyl)~zimtDaeureaethyl-Goter-hydrochlorids (Fp. 27OeC) : mit Fluorenyl-(9)-acGtylchlorid den
a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-zimtsaeureaethyleater
Fp. 157-159°C (aus Xylol)
und daraus durch Terseifen die
g-Hethyl-4-f 2- (fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyü1-zimtsaeure Fp. 223-226°C (aus 70 56-igem Kethanol)
9· durch TJmoetzung des 2-Methoxy-4-(2-aminoaethyl)-TDenzoenaeurcaethylostor-hydrochlorids (Pp. 86-080C)
a) mit Fluörenyl-{9)-acetylchlorid den
2-Methoxy-4-[2~(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-"benzoesaeureaethylester (Oel)
tmd daraus durch Verseifen die
2-Hethoxy-4~r2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyll-honzoesaeure
. Fp. 164-168OC
b) mit 3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
2-Methoxy-4-[2-(3-riiekhoxy-fluorenyl-( 9)-acetamido)-aethyl]-Tjengoegoeure-aethylester (oeli,^)
und daraus durch Verseifen die
2-Methoxy-4-[2-(3-nethoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-ΐι enz ο e s ae
Fp. 143-147OC (aus Toluol)
10. durch Umsetzung des 5~[4-(2-Aminoaethyl)-phenyl]~valerian3aeureaethyloßter-hydrochloridD (Pp. 148-152°c) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
5-<4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aothyl]-phenyl>-valerian-BaeureaethyloBter _____
Fp. 80-920C (aus Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die
τ1-( 9)-acetamido)-aethyll-phenyl^-valerian r;a euro Fp. 158-161°C (au3 Essigester)
709881/0465
11. durch Umsetzung des 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenyl]-propionsaeureaethyledter-hydrochlorids (Fp. 124-125°c) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
2-^4-[2-Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl^-propionsaeiireaethylester (oelip;) ~__
und daraus durch Verseifen die
2-^4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethylj-phenyl^-propionsaeure
Pp. 127 - 128°C (nach Sintern bei 75°C) aus Isopropanol.
12. durch Umsetzung des 7-[4-(2-Amivioaethyl)-pheiiyl]-heptansaeureaethylesterhydrochlorids (?p. 155-138°c) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
7-<(4-[2-(l'luorenyl-(9)-acetaraido)-aethyl]-phcnyl)-hepbansaeure- j aetbylester (oelir:) ■
und dara\is durch Verseifen die
7-<4-[2-(?luorenyl-(9)-acetaaido-aethyl]-phenyl>-heptansaeure
Fp. 176-179OC (aus Aethanol)
70988 1/0465
}i ' 2623752
Beispiel
4—(2-[3-(Fluorenyl-(9)— propionamido]-aethyl)-benzoesaeure
Zu 1,5 g 4-(2-Aminoaethyl)-benzoesaeure-hydrochlorid in 25,2 ml 1 η Natronlauge gibt man bei 00C tropfenweise eine Loesung von 3—Fluorcnyl-(9) —propionylchlorid (hergestellt aus 1,7 g 3—i-Fluorenyl-(9) —propionsaeure und Thionylchlorid) in 12 ml Methylenchlorid. Man laeßt zunaechst 1Z2 Stunde unter Ei3ku.eh.lung und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nachruehren. Dann trennt man die Schichten, waescht die waessrig-alkalische Phase nochmals mit Methylenchlorid und faellt die freie Carbonsaeure durch Ansaeuern .mit verduennter Salzsaeure aus. Sie wird abgesaxigt und aus Aethancl umkristallisiert.
Ausbeute 1,6 g (= 58,1 $ d.Th.)j Fp. 219-221°C
In analoger Weiss erhaelt man
durch Umsetzung von 4-(2-Aminoaethyl)-benzoesaexire-hydrochlorid mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid die-
a) 4~r2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl1-benzoesaeure Fp. 248-2500C (aus Aethanol)
•A
70988 1/0465
Beispiel
3-<4-[2-(Thioxanthenyl~(9)-acetamido)-aethyl]-phGnyl>-propionsaeure
4,0 g Thioxanthenyl-(9)-essigsaeure und 4,0 g 3-[4-(2»Aminoaethyl)- · phenylJ-propionsaeureaethylester-hydrochlorid worden in 20 ml Methylcn· chlorid suspendiert. Dazu gibt man unter Kuehlung auf -159C zunaechst 1,5 ml Phosphoroxidtrichlorid zu, dann versetzt man langsam unter Ruehren mit 6,4 ml Triaethylamin. Es wird eine Stunde bei -10°C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgeruehrt. Dann trennt man die Methylenchloridschicht ab und schuottelt sie mit 2 η Salzsaeure und anschließend mit 2 η Natronlauge aus. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rueckstand ist 3-£4-[2-(Thio~ xanthenyl-( 9^-acetamido)-aethyl]-ph enyl^-propionnaeiirea-ethylester vom Fp. 122-127°C.
Ausbeute 6,0 g (= 83,4 $ d.Th.)
6 g 3~<A-[2-(Thioxanthenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure-aethylester werden in einer Loesung von 3 g Kaliuiahydroxid in 50 ml Aethanol 2 Stunden unter Rueckfluß gekocht. Dann loiehlt man ab und saugt das ausgefallene Kaliumsalz, ab, waescht mit Aethanol und loest es in Wasser. Durch Ansaeuern mit verduennter Salzsaeure erhaelt man die freie Carbonsaeure, diese wird aus Aethylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute 3,3 S (« 56»2 ^ d.Th.)j Fp. 188-1890C.
In analoger Veioe erhaelt man
1. durch Umsetzung dec 4-(2-Aminoaethyl)-bonzoesaeureaethyleBter-' hydrochloride mit den entsprechenden Carbonsaeuren die folgenden Verbindungen
709881/046 5
a) 4-[2-(6,ll-Dihydrodi"benzo['b,e]thiepinyliden-(ll)-acetamido)· aethyli-benzoc-saexireaethylecter (oelig)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinyliden-(ll)-acetamido)·
aethyl~j-benzoesaeure ■
Pp. 187-1890C (aus 2-Nitropropan)
b) 4-^2-[3-(6,ll-Mhydrodibenz[b,e]oxepinyl-(ll) )-propionamido]-aethyl^-benzoesaeureaethylester (oelift) '
und daxaus durch Verseifen die 7
4-^2-[J-(6,ll-Dihydrodibenz[b,eJoxepinyl-(11) )-propionamido]~ nethyl^-benzoeBaeure ]
Fp. 55°C (nach Aufloeisen in verduennter Sodaloesung, Behandeln mit Aktivkohle und Ausfaellen mit verduennter SaIzoaeure)
2. durch Umnetzung dos 3-[4-(2-Aminoaothy?-)-phenyl]-propioncaeureaothyleßter-hydrochlorida mit den entoprechenden Carbonoaeuren die folgenden Verbindungen
a) 3_£4_[2-(9,10-Mhydroanthracen-3 -carboxamido)-aethyl]-phenyl^- propionsaeureaethyleBter (oelig) ;
und darauD durch Verseifen die
3_<;4_[2-(9,10-I)ihydroanthracen-."9-carboxaniido)-aethyl]-phenyl>propionsaeux-e " . , , ____
Fp. 148-1490C (aus 80 ^-igem Aethanol)
7-709S81/0465
5-<*4-[2-(Pluorenyl-(9)-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeureaethylester
Fp. 138-1400C (aus 80 ^-igem Aethanol) und darp/uo durch Verseifen die
3-<4~[2-(Fluorenyl-(9)-car"boxamido)-aethyl]-phcnyl>-propionsaeure
Fp. 2O5-2O6°C (aus Isopropanol)
c) 3-<4-[2-(3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>propionsacurcaethylester (Pel) -_ -_^
und daraus durch Verseifen die
3-<4-[2-(3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>propionsaeure -
Fp. 107-18B0C(aus Aethanol)
3~<"4-<2-[3-(Fluorenyliden-(9)· )-propionamidc]~aethyl>~phenyl>propionsaetireaethyleater (Pel) . —
und daraus durch Veroeifen die
3-<4-<2-[3-(Fluorenyliden-(9) )-propionamido]-aethyl>-phenyl>propionsaeure
Fp. 236-238oC (aus 80 5^-igem Isopropanol)
'/'709881/046B
e) 5-<4-[2-(6,ll~_ihyd_o&ibenz[_,e]thiepinyl-(ll)-acetamido)· aethyl!-phenyl } -propionsacureaethylester (Pel)
und daraus durch Verseifen die
3-<4-[ 2- ( 6, ll-Dihydxodi"benz [h, e ]thiepinyl-(ll) -acetamido) · aethyl 1-phenylV-propionsaeure
Fp. 154-155°C (aus Toluol)
3. durch Uniüctzunc dos 4-(2-Arainoaethyl)-2-niethoxy-benzoeßaoureaothyleßtcr-hydrochlorida rait [l-Methoxy-fluorenyl-(9)]-Gsoigsaeure den
2-Hethoxy-4-[2-(l-raethoxy-fluorcnyl-(9)-acetamido)-aethyl]-"benzoenaGurcaethyleater (Oftl)
und darauB durch Verseifen die ~ ■ '
2-Methoxy-4~[2-(l-methoxry-fluorenyl-( 9)-acetamido)-aethyl]· foenzoesaeure
Pp. 155-157OC (aus Ißopropanol)
709881/046S
Beispiel 4
4~[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxopinyliden-(11)-acetamido)-aethyli-benzoesaetire '
Zu 2,5 g 4-(2~Aminoaethyl)-benzoeGaeureaethylester-hydrochlorid in 20 ml absolutem Pyridin tropft man bei 00C sine Loesung von 0,75 g Phosphortrichlorid in 10 ml absolutem Pyridin, laeßt 15 Minuten bei O0C und 30 Minuten bei 200C mehren und gibt dann 2,82 g 2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(ll)-es3igsaeure zu. Man laeßt ueber Nacht ruehren, gießt dann auf eiskalte SaIzsaeure, extraliiert mehrmals mit Methylenchlorid, entsaeuert die organische Phase mit Ratriumhydrogencarbonat-Loesung, trocknet und engt ein. Man erhaelt 3,4 g des Estere in oeliger Form. Diese 3,4 g verden mit 25 ml 2 η Katronlauge und 25 ml Aethanol 30 Minuten auf dem Wasserbad verseift. Daß Aethanol wird dann abgezogen, die waessrige Loesung mit Methylenchlorid extrahiert und angesaeuert. Das abgeschiedene OeI nimmt man in Methylerichlorid auf, trocknet und engt voellig ein. Der Rueckstand wird aus Essigester umkrißtallisiert.
Ausbeute 2,1 g (= 49 $ d.Th.)j Fp. 191-193°C.
In analoger Weise erhaelt man
durch Umsetzung des 4-(2-Aminoaethyl)-benzoesaeureaethylester-•hydrochlorids mit 6,ll-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(ll)-essigfsaeure den'
a) 4-[2-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(ll)-acetamido)-aethyli-benzoeaaeureaethyleoter (Pol) .
xmd daraus durch Terseifen die
4-[2-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(ll)-acetamido)-aethyll-benzoesaeure ^______
Fp. 247-250oC (aus 50 $-igem Methanol)
709S81/0A6S
Beispiel 5
5-<4-[2-(Fluorenyl- (9) -acetamido) -aethyl ]-phenyl>-2-methylpropionaaeure
51 5 ß a~Kethyl-4-[2~(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]~zimtsaeure werden in 100 ml Eisessig und 2 ml Wasser in Gegenwart von Palladium» Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff pro Hol eingesetzte Substanz ist die Eeaktion beendet; nach Absaugen des Katalysators engt man die Loesung ein und versetzt den Rueckßtand mit Wasser. Die ausfallende ?-<4-T2~(Fluorenyl-(9)-acetamido )-aethyl"|-phenyl > -2-inethyl-propionsaGure wird abgesaugt Tina, rait Vasser nachgevaschen. Die Substanz ist sofort rein. Ausbeute 4>8 g (= 90 ^ d.Th.)j Fp. 147-15O°C.
In analoger Weise erhaelt man
a) aus 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-zimtsaeure die
3-<4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>-propioneaeure
Fp. 218-219°C (aus Essigester)
b) aus 5-<4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl>propionsaeure ebenfalls die
3-(4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl)-propionsaeure
Fp. 218-219° (aus Essigester)
·/· 709881/0465
Beispiel 6
^.-r2-(Flii.orenyl--(9)-acetamido)-aethyl1-zimtoacure
Zu 4,2 g 4-[2-(Fluorenyl~(9)-acetaiiiido)-aethyl]-benzaldehyd (Fp. 14O-143°C) und 4»0 g Phosphonoeßfjigsaeure-triaethyleoter in 24 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Eickueblung ein Gemisch aus 3,6 ml 30 j£-igef Natrrummethylatloesung und 3|6 ml Methanol zugetropft. Danach ruehrt man noch 2 Stunden bei Raum- -temperatur, vermehrt mit Eis und Wasser und stellt mit Essigsauere auf pH=6 ein. Der gebildete 4-f2-(Fluorenyl-(9)-acet~ ami.do)-aethyl1-zimt3aeureaethylester vird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute 3,6 g (« 70 ^ d.Th.)| Fp. l62-l65°C.
Dieser Ester (3,6 g) vird mit 2,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml Aethanol 2 Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Nach dem Abkuehlen wird das ausgefallene Kaliumsalz abgesaugt, mit Aethanol gewaschen und in Wasser geloest. Dieee Loesung behandelt man mit Aktivkohle und saeuert eie danach mit verduennter-, Salzsaeure an. Die freie Carbonsaeure wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallieiert. Ausbeute 2,2 g (« 65 % d.Th.)} Fp.
In analoger Veise erhaelt man unter Verwendung von 2-PhoBphonopropionsaeuretriaethylester (Kp1B : 152-156°c) den
cc-Mothyl-4-Γ 2-(fluorenyl·-(9)-acetamido)-aethyll-zimtsaeareaethylest er Fp. 157-159OC (aus Xylol)
und daraus durch Verseifen die
cc-Methyl-4-r2-(flucrenyl-(9)-acetamido)-aethyl'|-ziintsaeure Fp. 223-226oC (aus 70 jk-igem Methanol)
709881/0465 •I'
Beispiel 7
4-f2-(Pl\xorcnyl-(9)-acetamido)-aothyll-"bcnzoesaeure
Zu der Loeeung von 3,6 g 4-[2-(Pluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl] benzylalkohol (Fp. 176-178°c) in 50 ml Eisessig gibt man 4,0 g Natriumdichromatdihydrat und ruehrt 8 Stunden bei 500G. Der Eisessig vird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rueckotand mit V.'asser und verduennter Natronlauge aufgenommen und wenig unumgesetztes Ausgangsmaterial durch Ausschuetteln mit Essigsaeureaethylester entfernt. Dann saeuert man mit verduennter Salzsaeure an und erhaelt die freie Carbonsaeure, die aus Aethanol umkristallisiert wird.
Ausbeute 2,1 g (= 56 $ d.Th.)j Fp.
In analoger Weise erhaelt man unter Verwendung von 4-[2-(Fluore_yl-(9)-acetaraidoj-aethylj-benzaldehyd (Fp. 14O-143°C) als Ausgangsmaterial ebenfalls 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-benzoesaeure.
Beispiel 8
(l-Phenaethyl-bigua-nid)-3-^4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phcnyjV-propionat (Erhaelt keine K-I-I-Uiacier)
4i0 S 5-^4-[2-(Pluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenylV-propionsaeure werden in 100 ml 0,1 η liatronlauge geloest.. Daneben stellt man eine Loesung von 2,42 g l-Phenaethylbiguanid-hydrochlorid in 40 ml Wasser her. Beide Loesungen werden bei Raumtemperatur gemischt; das gewuenschte Salz faellt dabei aus. liach einer Stunde v;ird das Produkt abgesaugt, mehrnals mit Wasser gewaschen und im Yakuum-Trockenschrank bei 700C getrocknet. Man erhaelt 2,1 g (= 35 $ d.Th.) (l-Phenaethyl-biguanid)~ 3-^4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-aethyl]-phenyl)~propionat vom Schmelzpunkt 1O4-1O6°C. Durch Einengenen der Mutterlauge laeßt sich weitere Substanz gewinnen.
709881/0465

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    ι 1.!Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
    A V-CO-NH-Y-
    -X-COOH
    Vl/
    R,
    (D,
    in der
    A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2- , -CH=CII- , -0- , -CH2-O- , -S- , -CH2-S- ,
    -CH2-CK2- ,
    V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    R1 und R2 gleich oder verschieden sein koennen und Wasserstoff, Hydroxyr Alkyl-, Alkoxy-Eeste oder Halogen,
    R3 Wasserstoff f Hydroxy-oder eine Alkoxygruppe,
    709881
    Y oine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
    X einen Valenz3trich, eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Ester und Amide.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    A V-CO-HH-Y-^ ^-X-COOII (l),
    in der
    A einen Yalenzstrich oder eine der Gruppen -CH2- , -CH2-CK2- , -CH=CH- , -0- , -CH2-O- , -S- , -CH2-S- ,
    einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    R1 und R2 gleich oder verschieden sein koennen und Wasserstoff, Hydroxy- Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen,
    R3 Wasserstoff , Hydroxy-oder eine Alkoxygruppe,
    7ÖS881/046S
    Y eine Gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ι
    X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, Estern und Amiden, dadurch gekennzeichnet, daß entweder
    α) eine Amino-carbonsacure der allgemeinen Formel II
    x-COOH (II),
    in der
    Y, X und E3 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, oder deren Saeurederivate, _,
    mit einem reaktiven Säurederivat der Säure T-COOH umsetzt, viobei T für das trioyclische System
    V-
    der Formel I steht, bei dem A, V, R, und R2 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, oder
    b) cine Verbindung der allgemeinen Formel III
    T-CO-KII- Υ-ά Λ-Χ-Β . (Ill),
    K3
    in der
    T, Yi K3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehrbaren Rest darstellt, oxidiert, oder
    c) fuer den Fall, daß X eine geradkettig oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet", eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    T-CO-NK-Y-^ Λ-Z'-G-Z-COOR (iV),
    in vrelcher.
    T, R3 und Y die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, Z und Z1 gleich oder verschieden sein koennen und einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
    R Wasserstoff oder eine Alkylgruppo'
    und G die -C-Gruppe oder die -CH-Gruppe bedeuten,
    Il
    0 ί
    wobei L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt, reduziert, oder
    709881/0465 J.
    ~f~ 2628752
    d) fixer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    T-CO-ITH-Y-/ A-K-C=O . (V),
    in der
    Tt R3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, M Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und K einen Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen,
    mit einer reaktiven Methylenkomponente der allgemeinen Formel VI
    E2C - ,(VI),
    in der
    R' Wasserstoff, Alkalimetall f niederes Alkyl oder eine Acylgruppe und
    • Q Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine aktivierende Gruppe, wie die Mitrilgruppe oder einen der Reste -COOR1 oder -PO(OR)2, in denen IV und R die oben angegebene Bedeutung haben ,darstellen,
    umsetzt, wobei die erhaltene ungeaaettigte Verbindung gegebencn-
    j falle anochließend verseift, decarboxyliort oder hydriert v/ird,
    oder
    709881 /046 S
    e) fuer den Fall, daß X eine geradkottige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Derivat einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel VII
    T-CO-ITII-Y-/ Vx'-COOH (VII),
    in der
    T, K3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 einen um eine Methylengruppe kleineren Rest als X darstellt, nach "Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder
    f) fuer den Fall, daß X in der allgemeinen Formel I eine geradkettige, gesaettigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoff-
    ft
    atomen darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel VIII
    T-CO-NH-Y-/ λ-C-U (VIII),
    in dor
    T1 K3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und U eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "V/illgerodt-Kindler-Synthese" umsetzt, oder
    .A 709881/046
    fuer den Fall, daß X eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte -Alkylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IX
    M
    T-CO-KH-Y-4 . /VK-CH-HaI (iX) ,
    in der
    T, E3 , Y, K "und K die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogen darstellt,mit einer reaktiven Methylenkomponente der allgemeinen Formel X
    COOR5
    COV/
    vorbei
    R4 Y/asserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B5 niederes Alkyl, Me ein Alkali- oder Erdalkalimetall und V den Eest OR5 oder die Methylgruppe darstellen, ■umsetzt, verseift und gegebenenfalls de carboxyl ier.t, "
    und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt sowie ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, in ein Amid oder in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
    ./.709881/046S
  3. 3. Verwendung von Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykaemischer und/oder hypolipidaemischer Wirkung.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I.
    709881/0465
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0543713A1 (de) * 1991-11-22 1993-05-26 Adir Et Compagnie Ethanolaminbenzoatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639935A1 (de) * 1976-09-04 1978-03-09 Hoechst Ag Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
JPH0694464B2 (ja) * 1991-01-23 1994-11-24 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物およびその中間体
US5266718A (en) * 1991-06-14 1993-11-30 Adir Et Compagnie Ethanolamine benzoate compounds
FR2677647B1 (fr) * 1991-06-14 1993-08-20 Adir Nouveaux derives de benzoate d'ethanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646009A (en) * 1967-03-15 1972-02-29 Boehringer & Soehne Gmbh Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
US3536753A (en) * 1969-05-27 1970-10-27 Geigy Chem Corp O-(substituted benzamido)phenylacetic acids
US3839433A (en) * 1971-06-28 1974-10-01 Ciba Geigy Corp Adamantylcarboxamidophenylalkanoic acids and esters thereof
JPS5640710B2 (de) * 1973-01-18 1981-09-22
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0543713A1 (de) * 1991-11-22 1993-05-26 Adir Et Compagnie Ethanolaminbenzoatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2684101A1 (fr) * 1991-11-22 1993-05-28 Adir Nouveaux derives de benzoate d'ethanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

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