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Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe. Die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel :
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worin Rn 0-4, d. h. n, gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder 0heterocyclische Reste, wie z. B. Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyloder Arylreste, sowie Hydroxyalkylreste und in solche durch Hydrolyse und bzw. oder Reduktion, Hydrogenolyse oder Hydratisierung überführbare Reste, wie Acetyloxyalkylreste, Tetrahydropyranoyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanol- un Alkanonylreste bzw.
Alkenylreste, R einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkyl- oder Arylrest, R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, und R und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen Alkyleniminorest mit 5-6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften dar.
Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Man kann die oben definierten tertiären Amine durch eine Ringschlussreaktion herstellen, indem man auf ein N, N-disubstituiertes Aminobutandiol der allgemeinen Formel :
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worin R1, R2 und Rn die oben angegebene Bedeutung haben, ein ringschliessendes Mittel, insbesondere Mineralsäure oder ein Säurehalogenid, wie z. B. Methansulfochlorid, einwirken lässt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Aminobutandiole der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise ausgehend von optisch aktiven oder racemischen Asparaginsäureestern, welche in der Aminogruppe sowie an einem oder beiden mittleren Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Solche Asparaginsäureester können beispielsweise mit Grignardverbindungen zu entsprechenden 1, 1, 4, 4-tetrasubstituierten 2-Amino- butan-l, 4-diolen umgesetzt werden, in welchen nötigenfalls anschliessend in der Aminogruppe noch vorhandene Wasserstoffatome durch Reste
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durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in zum Ringschluss geeignete 2-Amino-butan-l, 4- diole überführen.
Während die nach den vorstehenden Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffe beim Ringschluss Tetrahydrofuranderivate mit gleicher Substitution in 2- und in 5-Stellung liefern, kann man zu Ausgangsstoffen für ausschliesslich in 5-Stellung substituierte Tetrahydrofuranverbindungen gelangen, indem man eine Metallverbindung des Propargyltetrahydropyranyläthers mit einem Carbonsäureanhydrid zu einem y-Acyl-propargyltetrahydropyranyl- äther umsetzt, an denselben ein sekundäres Amin
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hydropyranyläther katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert oder sonstwie
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hydropyranyläther direkt mit ringschliessenden Mitteln, insbesondere Phosphorsäure, behandelt,
wobei zunächst die Hydrolyse zum substituierten Tertiäraminobutandiol und hierauf im gleichen Arbeitsgang der Ringschluss zum gewünschten 5-substituierten 3- Tertiäraminotetrahydrofuraner- folgt. Neben Phosphorsäure stellen auch mässig konzentrierte Schwefelsäure, sowie Polyphosphorsäure und Bromwasserstoffsäure allgemein geeignete ringschliessende Mittel dar.
Zu Amino-butandiolen der allgemeinen Formel II kann man im weiteren auch gelangen, indem man Benzyloxy-epoxy-alkane, z. B. Benzylglycidäther und dessen Homologe, mit Acet-
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duziert, diese am Stickstoff dialkyliert und die erhaltenen oc-Tertiäramino-y-benzyloxyalkyl-bu- tyrolactone z. B. mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Diolen reduziert. Je nach der Art der Benzyloxyalkylgruppe erhält man hier beim Ringschluss, z. B. mittels Schwefelsäure
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3-Tertiäramino-5-hydroxyalkyl-tetrahydrofurane.
An die erfindungsgemässe Herstellung der tertiären 3-Amino-tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I kann sich gegebenenfalls eine Umwandlung in andere unter diese allgemeine Formel fallende Verbindungen anschliessen. Einer oder mehrere der Reste Rn, Ri und Ru können beispielsweise ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste sein, welche
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sprechende gesättigte Reste übergeführt werden können. Verbindungen, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste Rn enthalten, können mittels der in den jeweiligen Resten Rn entsprechenden Reaktionen in Verbindungen mit hydroxyalkylsubstituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden.
Acyloxyalkylsubstituierte Verbindungen werden insbesondere alkalisch, und durch Tetra- hydropyranyloxyal1l- oder Alkylidendioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert. Benzyloxyalkylsubstituierte Verbindungen lassen sich zu hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen hydrogenolysieren. Alkanoylsubstituierte Verbindungen enthalten eine Ketogruppe in Nachbarstellung zum Tetrahydrofuranring, und alkanonylsubstituierte Verbindungen eine solche in vom Ring entfernterer Stellung innerhalb eines Alkylrestes ; beide Verbindungstypen lassen sich durch Reduktion oder Hydrierung in hydroxya1kylsubstituierte Verbindungen überführen.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Aminotetrahydrofurane der allgemeinen Formel I (Rn = Wasserstoff) liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B. Asparaginsäureestern ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver
Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausführung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Soweit in den Beispielen die Herstellung und die Schmelzpunkte quaternärer Ammoniumsalze angegeben sind, sollen diese zur Charakterisierung der erfmdungsgemäss erhaltenen tertiären Basen bzw. einzelner steroisomerer Komponenten tertiärer Basengemische dienen.
Beispiel 1 : a) 81, 5 g Propargyl-tetrahydropyranyläther (hergestellt nach Henbest, Jones und Walls, J. Chem. Soc. 1950,3649) werden in 250 cm3 abs. Äther gelöst ; unter Rühren und Eiskühlung wird eine ätherische Lösung von 37 g Butyllithium oder von 49 g Phenyllithium zutropfen gelassen. Die gelbliche, trübe Lösung wird noch 2 Stunden unter Eiskühlung und nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weitergerührt.
Darauf wird die erhaltene Lösung der Lithiumverbindung des Propargyltetrahydropyranyl- äthers unter Stickstoff in einen trockenen Tropftrichter übergeführt, der sich auf einem überdies mit Rührer, Kühler und Stickstoffeinleitungsrohr versehenen Vierhalskolben befindet.
Im Kolben wird eine Lösung von 100 g reinem Propionsäureanhydrid in 100 cm3 trockenem Äther vorgelegt. Nach Abkühlen auf - 850 lässt man die Lithiumverbindung unter Rühren in Stickstoffatmosphäre langsam zutropfen, lässt dann ohne Kühlung zirka 14 Stunden stehen und zersetzt den weissen Niederschlag, unter Rühren und Eiskühlung, mit Wasser. Die Ätherschicht wird nun abgetrennt und die wässerige Schicht mit frischem Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert. Unter 0, 04 mm Druck siedet der (y-Propionylpropargyl)-tetrahydro- pyranyläther bei 64-66 . b) 24, 6 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 100 cm3 abs. Äther gelöst und unter Kühlen mit Eis-Kochsalzmischung tropfenweise mit 10 cm3 trockenem Dimethylamin versetzt, wobei kräftige Reaktion eintritt. Nach zirka 14stündigem Stehenlassen wird der Äther und das überschüssige Dimethylamin im Vakuum abdestilliert.
Der zurückbleibende (y-Propionyl-ss-dimethylamino-allyl)-tetrahydro-
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pyranyläther lässt sich im Hochvakuum in kleinen
Portionen destillieren, unter 0, 02 mm Druck siedet er bei 1100 Badtemperatur. Er stellt ein gelbes Öl dar und kristallisiert aus Äthyl- acetat bei starkem Kühlen in schwefelgelben
Kristallen, die bei Erwärmen auf Zimmer- temperatur schmelzen. c) 29, 2 g der obigen Verbindung werden in
Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, das zweite dagegen sehr langsam. Nach beendigter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig im Vakuum abgedampft.
Das zurückbleibende Öl wird zur Entfernung von Neutralstoffen mit Äther ausgekocht, hierauf in wenig Wasser gelöst, die Lösung auf pil 12 gestellt und er- schöpfend mit Äther-extrahiert. Der nach
Trocknen und Eindampfen dieses Ätherextraktes hinterbleibende Rückstand enthält den (8-Hy- droxy-ss-dimethylamino-n-hexyl)-tetrahydropyra- nyläther in Mischung mit seinem Acetylderivat sowie dem S-Hydroxy-ss-dimethylamino-n-hexa- nol und dessen Acetylderivaten. d) Das rohe Hydrierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Cyclisierung verwendet werden ;
6, 3 Teile desselben werden in einer
Mischung von 33 cm3 sirupöser Phosphorsäure (D = 1, 7) und 100 cm3 Wasser gelöst und eine
Stunde auf dem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 97 ). Hierauf wird die Reaktionslösung mit konzentrierter Kalilauge auf PH 14 gestellt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das Destillat ein Volumen von zirka
1500 cm3 besitzt. Hierauf wird es mit 1-n-Salz- säure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels wenig Wasser in einen Scheidetrichter gebracht, mit Äther überschichtet und mittels konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Die alkalische Phase wird mit Äther erschöpfend extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxyd getrocknet.
Hierauf wird der Äther über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vireuxkolonne von 10 cm Höhe destilliert. Das 3-Di- methylamino-5-äthyl-tetrahydrofuran geht unter 10-11 mm Druck bei 60-62 über und stellt ein farbloses, bewegliches Öl dar. e) 1 g des obengenannten tertiären Amins wird in 5 cm3 trockenem Äther mit 1 cm3 Methyljodid versetzt, wobei Erwärmung des Äthers eintritt und quaternäres Salz auskristallisiert.
Nach zweistündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch einige Minuten unter Rückfluss gekocht, der Niederschlag abgenutscht und aus Äthanoläther oder aus Isopropanoläther umkristallisiert. Das Methojodid des 3-Dimethyl- amino-5-äthyltetrahydrofurans ist ein weisses, leicht wasserlösliches Salz und schmilzt bei 140, 5-1410..
Durch Behandeln des quaternären Jodids mit Silberchloridsuspension in Wasser erhält man in üblicher Weise das sehr hygroskopische quaternäre Chlorid, welches erst nach sorgfältigem Trocknen im Hochvakuum aus Äthanol- äther kristallin erhalten werden kann, Smp.
150-1510.
Das Tetrachloroaurat der quaternären Base kristallisiert aus Wasser in feinen, gelben Blättchen vom Smp. 116-117 .
Beispiel 2 : a) 3, 8 g d, l-2, 5-Dimethyl-2, 5- dihydroxy-3-aminohexan werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser zu 6, 1 g 90% iger Ameisensäure getropft. Anschliessend werden 4, 22 g 37ige wässerige Formaldehydlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 950 erhitzt. Dann kühlt man auf 5 ab, gibt 2 cm3 konz. Salzsäure tropfenweise zu und dampft im Vakuum ganz zur Trockne ein.
Der braune Rückstand ist nicht kritsallisierbar und wird deshalb in 40 cm Wasser gelöst, mit Aktivkohle filtriert, das Filtrat mit Natron-
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gestelltundwäh-mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach Trocknen über Natriumhydroxyd in einem Kolben mit Vigreux-Kolonne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Das d, 1-2,5-Dimethyl-2,5-dihydroxy-3-dimethylaminohexan geht unter 0, 0025 mm Druck bei
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überÖl dar. b) 2 g d, 1-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-di- methylaminohexan werden bei 0-10'mit 4 cm1 33% iger Schwefelsäure (Vol.-%) versetzt und
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stellt unter Kühlung mit Natronlauge mimosaalkalisch. Die alkalische Lösung wird im Kutscher- Steudel-Kolben während 6 Stunden mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über pulverisiertem Natriumhydroxyd getrocknet und der Äther über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, das d, l-2, 2, 5, 5-Tetra- methy 1- 3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 11 mm Druck bei 56-57 .
Beispiel3 :0,51g1,4-Dihydroxy-2-dimethylamino-5-benzyloxypentan, welches z. B. durch Kondensation von Benzylglycidäther mit Acetessigsäureäthylester, Umsetzung des erhaltenen K-Acetyl-S-benzyloxy-y-valerolactons mit Benzoldiazoniumchlorid zum Phenylhydrazon des 0.'-Oxo-
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mittels Formaldehyd und Ameisensäure zum x-Di- methylamino-#-benzyloxy-γ-valerolacton und Reduktion des letzteren mittels Natriumborhydrid erhalten werden kann, werden in 1 cm 3 66 Vol. iger Schwefelsäure gelöst und zwei Stunden auf 95 0 erwärmt. Nach dem Erkalten versetzt man die Reaktionslösung mit wenig Eis, neutralisiert mit Kaliumcarbonat und extrahiert mehrmals mit Äther.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand erweist sich
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als 3-Dimethylamino-5-hydroxymethyl-tetra- hydrofuran, welches unten im Beispiel 4 be- schrieben wird.
Dasselbe Produkt erhält man, wenn man als
Kondensationsmittel an Stelle der Schwefel- säure 5 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäure ver- wendet, zwei Stunden auf 1250 erhitzt und wie oben aufarbeitet.
Beispiel 4 : a) 6, 4 g 1, 4-Dihydroxy-2-di- methylamino-5-benzyloxypentan werden in 128 g absolutem Pyridin gelöst, bei zirka 0 mit 3, 84 cm3 Methansulfochlorid versetzt und 12 Stun- den auf 115'erhitzt. Zur Aufarbeitung wird anschliessend das Pyridin im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Eis zersetzt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. b) 20 g des gemäss a) erhaltenen 3-Dimethyl- amino-5-benzyloxymethyl-tetrahydrofuran werden in 950 cm3 75%igem Äthanol gelöst, mit 110 cm3 1-n. Salzsäure und 10 g Palladiumkohle versetzt und mit Wasserstoff von 100 atm Druck bei Raumtemperatur hydriert.
Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel bei 40-45 im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 20 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 konz. Natronlauge versetzt und zirka 15 Stunden im Kutscher-Steudel-Apparat mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man das 3-Dimethylamino-5-hydroxymethyltetrahydrofuran vom Kpn 112-1200 erhält.
Das Methojodid dieser tertiären Base ist flüssig. Durch Schütteln oder Rühren mit Acetanhydrid unter gelindem Erwärmen, Eindampfen im Vakuum bei 50-600, Trocknen am Hochvakuum und zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat erhält man das Acetat des Methojodids, d. h. das N- (5-Acet-
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Analog erhält man den Essigsäureester der tertiären Base vom Kp"", 62-64 .
Die tertiäre Base liefert ferner ein Perchlorat, das nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat bei 78-810 schmilzt.