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Aus den belgischen Patentschriften Nr. 557. 666 und Nr. 557. 667 sind in 5-Stellung alkylsubstituierte 6-Amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptane und-heptene bekanntgeworden, die ganglienblockierende Wirkung besitzen. Eine gleichartige Wirkung besitzen die in der deutschen Patentschrift Nr. 1039061 beschriebenen N-substituierten Derivate des 3-Amino-isocamphans, die in 2-Stellung zwei Methylgruppen tragen und am Stickstoff durch niedere A1kylreste substituiert sind. Ferner ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1001257
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X = 1 oder 2, R einen Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls
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einen Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest, wobei diese Reste gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält, wobei die einzelnen Reste Rl bis R4 nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome besitzen, mit der Massgabe, dass Rg und R4 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn Rl Phenyl, R2 Wasserstoff und X = l ist, symbolisieren, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen starke analeptische Wirkung aufweisen, ohne gleichzeitig den Blutdruck zu erhöhen oder die Herztätigkeit zu beeinflussen.
Die neuen Verbindungen sind von ausgezeichneter Verträglichkeit und zeigen keinerlei Nebenwirkungen. Gegenüber der aus der Literatur bekannten nächstähnlichen Verbindung, dem 2-Phenyl-3-dimethylamino-bicyc10- (2, 2, 1) -heptan, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine deutliche Wirkungssteigerung. So ist z. B. das 2- (p-Fluorphenyl)- 3-dimethylamino- bicyc10- (2, 2, 1) -heptan und das 2-Phenyl-3-diäthylamino-bicyclo- (2, 2, l)-heptan dreimal wirksamer als die bekannte Verbindung.
Ferner wurde gefunden, dass man die neuen Verbindungen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RIO R2 und x die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach den an sich bekannten Alkylierungsmethoden am Stickstoff ein- oder mehrfach substituiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate, das darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel 11 nach den an sich bekannten Alkylierungsmethoden in die entsprechende, am Stickstoff mono- oder disubstituierte
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Verbindung der Formel I überführt, und dass man gegebenenfalls das so hergestellte Amin der Formel I durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz oder nach an sich bekannten Quaternierungsmethoden in eine quaternäre Ammoniumverbindung umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I können nach allen üblichen Methoden der Substitution von Wasserstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind, aus den entsprechenden primären Aminen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkyl-oder Aralkylhalogeniden in üblicher Weise in die am Stickstoff mono- oder disubstituierten Verbindungen überführen.
Man kann sie ferner mit Aldehyden unter Bildung Schiff'scher Basen kondensieren und diese entweder hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und anschliessend hydrolysieren. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel II, wenn man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Weiterhin kann man z. B. eine Verbindung der Formel II mit einem vorzugsweise niederen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit von Raneynickel umsetzen. Bei dieser Reaktion werden in sehr guter Ausbeute sekundäre Amine der allgemeinen Formel I erhalten. Es ist ferner möglich, ein Amin der Formel II nach den üblichen Methoden, z. B. durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, zu acylieren und in dem so erhaltenen Acylderivat die CO-Gruppe nach üblichen Methoden, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, zur CH2-Gruppe zu reduzieren.
Durch Behandlung einer Verbindung der Formel I mit einer Säure erhält man ein entsprechendes Säureadditionssalz. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salzeliefern.Beispielsweisekann man diefolgenden Salze herstellen: Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat, Fumarat, Citrat, Ascorbat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat, Natriumdisulfonat, Hemisuccinat, Propionat, Butyrat, Acetat usw.
Die Herstellung der quaternären Verbindungen kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, Dialkylsulfat usw., erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z. B. nach den in J. Am. Soc., Bd. 61, S. 521 (1939), Bd. 73, S. 5068 (1951) und J. Org. Chem., Bd. 8,
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verwendet werden.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt :
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<tb>
<tb> :Nr. <SEP> I <SEP> I <SEP> x <SEP> Fp. <SEP> Hydrochlorid <SEP> (a) <SEP> Kp. <SEP> Base <SEP> (b) <SEP> (C)
<tb> 1 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=198
<tb> 2 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=240
<tb> 3 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=206
<tb> 4 <SEP> C, <SEP> H5 <SEP> H <SEP> ! <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> a=192
<tb> 5 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> a=222
<tb> 6 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> a=200
<tb> 7 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1-C3H7 <SEP> 1 <SEP> a=206
<tb> 8 <SEP> C, <SEP> Hg <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> l-C3H7, <SEP> 1 <SEP> b <SEP> = <SEP> 138 <SEP> (2mm) <SEP>
<tb> 9 <SEP> CgHg <SEP> ! <SEP> H'H,
<SEP> Cyclohexyl <SEP> l <SEP> b <SEP> = <SEP> 145 <SEP> (0, <SEP> 05 <SEP> mm) <SEP>
<tb> 10 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Cyclohexyl <SEP> 1 <SEP> b <SEP> = <SEP> 165 <SEP> (0, <SEP> mm)
<tb> 11 <SEP> CòH5 <SEP> I <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> 1 <SEP> a <SEP> = <SEP> 184 <SEP>
<tb> 12 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> 1 <SEP> a=185
<tb> 13 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> 1 <SEP> a=175
<tb> 14 <SEP> o-FC6H4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=268
<tb> 15 <SEP> m-FC6H4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=258
<tb> 16 <SEP> p-FC6H4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=222
<tb> 17 <SEP> p-CH3OCH5H4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a <SEP> = <SEP> 265 <SEP>
<tb> 18 <SEP> p-HO-C6H4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=284
<tb> 19 <SEP> 3,4(OCH3)
2C6H3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a= <SEP> 257
<tb> 20 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> (OH), <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> =256
<tb> 21 <SEP> p-CHgC <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=246
<tb> 22 <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=242
<tb> 23 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> b=113 <SEP> (0,4 <SEP> mm)
<tb>
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> x <SEP> Fp. <SEP> Hydrochlorid <SEP> (a)
<tb> Kp. <SEP> Base <SEP> (b) <SEP> ( C)
<tb> 24 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> a=272
<tb> 25 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> a=260
<tb> 26 <SEP> α
-Naphthyl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=307
<tb> 27 <SEP> ss-Pyridyl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> a=243
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R1 <SEP> R1 <SEP> - <SEP> R4 <SEP> + <SEP> N <SEP> X <SEP> Fp. <SEP> Hydrochlorid <SEP> (a)
<tb> Kp. <SEP> Base <SEP> (b) <SEP> ( C)
<tb> 28 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> Pyrrolidino <SEP> 1 <SEP> a=216
<tb> 29 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> Piperidino <SEP> 1 <SEP> a=222
<tb> 30 <SEP> C4H5 <SEP> H <SEP> Morpholino <SEP> 1 <SEP> a=258
<tb>
Die neuen Verbindungen können als Analeptica in der Humanmedizin verwendet werden. Sie entfalten eine milde zentrale Erregung mit bemerkenswert geringem Einfluss auf den Blutkreislauf. Damit besitzen sie einen erheblichen Vorteil gegenüber den üblichen Substanzen mit anregender Wirkung, wie z. B.
Coffein oder Amphetamin, da sie auch bei Patienten mit hohem Blutdruck verwendet werden können.
In klinischen Versuchen zeigten die Verbindungen nach der Erfindung eine Steigerung der Spontanaktivität und des Leistungsniveaus. Als Indikationen kommen vor allem Hypotonie, Kreislaufschwäche,
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Benzaldehyd mit Äther aus. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Der Abdampfrückstand des Äthers gibt beim Destillieren 28 g Base vom Kp'25 = 158-1620 C.
Das in Essigester mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristalli-
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produkt im Vakuum bei 600 C vom Wasser. Die rohe Base wird in 300 cm3 Methanol gelöst und mit 2 g vorreduziertem Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüttelt neutrale Nebenprodukte mit Äther aus. Die wässerige Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert.
Aus der Ätherlösung gewinnt man 13, 2 g Base vom Kip., 1 = 128-1310 C,
Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192 C. b) 25 g 2-Phenyl-3-amino-bicylco-(2,2,1)-heptan werden mit 15 g Raneynickel und 75 cm3 absolutem Alkohol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Filtrat vom Katalysator neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure und destilliert im Vakuum bis zur Trockne.
Das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Aceton oder Dioxan/
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bei Zimmertemperatur gerührt und noch einige Minuten unter Rückfluss gekocht. Die vorsichtig mit 5 g Weinsäure in 50 cm3 Wasser versetzte Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisiert. Aus dem abgetrennten Äther erhält man die gesuchte Base als Abdampfrückstand. Nach Lösen in Essigester und Zugabe ätherischer Salzsäure erhält man 2, 6 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 222 C schmilzt.
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Beispiel4 :2-Phenyl-3-cyclohexylamino-bicyclo-(2,2,1)-heptan: 18, 7 g 2-Phenyl-3-aminobicyc10- (2, 2, 1) -heptan werden mit 10 g Cyclohexanon 20 Stunden auf 1000 C erwärmt. Man kühlt ab, löst die rohe Schiff'sche Base in 180 cm3 Methanol und hydriert nach Zusatz von 2 g vorreduziertem Platinoxyd bei 3 atü. Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
Man filtriert vom Katalysator ab und erhält aus dem eingeengten Filtrat nach der Destillation 18, 2 g Base vom Kp. . g 145 C.
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mit 5, 5 g Ameisensäure und 3, 82 cm3 33 vol.-%iger Formaldehydlösung 4 Stunden auf 1000 Cerwärmt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Aus dem Äther erhält man 9, 6 g Base vom Kp'O, l = 1650 C.
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eis piel 6 : 2-Phenyl-3-äthylpropylamino-bicyc1o- (2, 2, 1) -heptan :12, 3 g n-Propylbromid 12 Stunden im Bombenrohr auf 120 C erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit absolutem Äther, trennt vom ausgeschiedenen 2-Phenyl-3äthylpropylaminobicyclo-(2,2,1)heptan-hydrobromid ab und schüttelt die Ätherlösung des Reaktionsproduktes mit etwas Acetanhydrid und soviel Soda, dass das Gemisch alkalisch bleibt.
Aus der Ätherlösung wird die gesuchte Base vom Kp. i = 138 C als Abdampfrückstand erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175 C.
Beispiel7 :2-Phenyl-3-dimethylamino-3-methylbicyclo-(2,2,1)-heptan.
7, 6 g 2-Phenyl-3-methyl-3-aminobicyclo- (2, 2, l)-heptan, 6, 9 g Ameisensäure und 7, 5 g Formaldehyd-
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C7, 75 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo-(2,2,2)-octan-hydrochlorid werden mit 4, 42 g Natriumformiat, 3, 15 cm3 Ameisensäure und 6, 9 g Formaldehydlösung (30%ig) 10 Stunden auf 1000 C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 7 beschrieben. Aus der rohen Base erhält man 7, 2 g des Hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther bei 2600 C schmilzt.
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Ausschütteln mit Methylenchlorid und Abdestillieren des Lösungsmittels die freie Base her und versetzt sie mit 16, 4 g 35%iger Formaldehydlösung und 4, 6 g Ameisensäure.
Nach dreistündigem Erhitzen auf 120 C wird aufgearbeitet wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhält 3, 8 g des Hydrochlorids vom Fp. 3070 C.
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Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 243 C.
Beispiel11 :2-Phenyl-3-trimethylammonium-bicyclo-(2,2,1)-heptanchlorid: 6, 45 g 2-Phenyl-3-dimethylamino-bicyclo-(2,2,1)-heptan werden mit 15 cm3 absolutem Alkohol und 5, 1 g Methyljodid übergossen. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des Methojodids, die nach einigen Stunden durch Zugabe von absolutem Äther vervollständigt wird. Das stark hygroskopische Salz kann aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden. Man überführt es durch Schütteln mit Silberchlorid in verdünntem Alkohol oder durch Abdestillieren mit methanolischer Salzsäure in das Methochlorid, das nach Umkristallisieren aus Aceton mit dem Fp. = 140 C erhalten wird.
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Säureauszug beim Alkalisieren sich abscheidende Base wird ausgeäthert und aus dem mit Natriumsulfat getrockneten Äther durch Eindampfen gewonnen.
Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, neutralisiert mit ätherischer Salzsäure und erhält nach Zugabe von Äther 12, 3 g rohes 2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptan-hydrochlorid vom Fp. 2070 C. Beim Umkristallisieren aus Aceton oder Dioxan steigt der Fp. auf 216 C.
Beispiel13 :2-Phenyl-3-piperidino-bicyclo-(2,2,1)-heptan:
Analog Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 9, 35 g 2-Phenyl-3-aminobicyc1o- (2, 2, 1) -heptan
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