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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen und deren Säureadditionssalzen
Es wurde gefunden, dass man neue substituierte 2, 3-Diphenyl-propylamine mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften der allgemeinen Formel :
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in der R, R , Rs und Ru Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen und bzw. oder substituierte Aminogruppen bedeuten, wobei R und Rs auch für Wasserstoff stehen können, bzw. deren Säureadditionssalze erhält. indem man entsprechend substituierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt, die erhaltenen substituierten αss-Diphenylacrylnitrile der allgemeinen Formel :
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bzw. αss-Diphenyl-propionitrile der allgemeinen Formel :
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in üblicher Weise reduziert und gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Für die Kondensation kommen beispielsweise folgende substituierte Benzaldehyde in Frage : 4-Chlor- benzaldehyd, 3, 4-Dichlorbenzaldehyd, 2, 4-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 2-CMor- benzaldehyd, 3, 5-Dichlorbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 4-Chlor-S-methylbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, Anisaldehyd, 4-Äthoxybenzaldehyd und 4-Dimethylaminobenzaldehyd. Geeignete substituierte Benzylhalogenide sind z, B. 4-Fluorbenzy1chlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Brombenzylchlorid, 3, 4-Dichlorbenzylchlorid.
Im Falle der Verwendung von substituierten Benzylcyaniden kommen als Ausgangsstoffe beispielsweise in Betracht : 4-Chlorbenzylcyanid, 4- Methylbenzylcyanid, 3, 4- Dichlorbenzylcyanid, 2, 4- Dichlor-
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Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, dass man äquimolekulare Mengen eines Benzaldehyds und eines Benzylcyanids in einem organischer. Lösungsmittel löst und durch Zugabe katalytischer Mengen einer Base die Kondensation einleitet. Als Lösungsmittel kommen vor allem niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Frage. Geeignete Basen sind beispielsweise wässerige oder alkoholische Lösungen von Alkalihydroxyden oder organische Basen, wie Triäthylamin oder Piperidin.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt und verläuft unter schwacher Selbsterwärmung. Es kann jedoch in manchen Fällen auch vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu erwärmen. Die entstehenden a, B-Diphenylacryli1itrile kristallisieren meist nach wenigen Minuten und werden dann wie üblich isoliert. Sie bilden farblose bis hellgelbe feste Körper, die ohne weitere Reinigung reduziert werden können.
Die erhaltenen Nitrile werden in zweiter Reaktionsstufe nach einer der üblichen Methoden zu den entsprechenden 2, 3-Diphenyl-propylaminen reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen einen Überschuss an Ammoniak zu. Als Katalysator ist insbesondere Raney-Nickel geeignet. Die Hydrierung wird bei erhöhtem Wasserstoffdruck, beispielsweise bei Drucken zwischen 50 und 150 atü, und bei schwach erhöhten Temperaturen zwischen 30 und 600 C, zweckmässig zwischen 40 und 50OC, durchgeführt.
Es war überraschend, dass unter diesen Reaktionsbedingungen vorhandene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert werden, obwohl die Halogenatome durch die über die Doppelbindung in Konjugation mit dem Benzolkern stehende Nitrilgruppe aufgelockert sind. Bei Steigerung der Reaktionstemperatur über die angegebenen Temperaturen hinaus beginnt dagegen die Abspaltung, und die Hydrierungsprodukte weisen zu niedrige Halogenwene auf. Die gebildeten Amine können entweder durch Destillation im Vakuum isoliert oder in Form ihrer entsprechenden Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, abgeschieden und durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Eine andere vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, Benzylhalogenide mit Benzylcyaniden in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel umzusetzen. Als solche sind Amide, Hydride und Alkoholate von Alkalimetallen, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Natrium- äthylat, besonders geeignet. Man arbeitet zweckmässig bei normalen oder schwach erhöhten Temperaturen und in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol.
Die erhaltenen cc, ss-Diphenyl-propionitrile können ebenfalls nach einem der üblichen Verfahren reduziert werden. Vorteilhaft wählt man den Weg der katalytischen Hydrierung, die, wie bei den
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aber auch mit Alkalimetallen in Alkohol, z. B. Natrium/Äthanol, oder mit Metallhydriden, z. B.
Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandeln.
Die neuen 2, 3-Diphehyl-propylamine sind farblose bis gelbe Öle. in seltenen Fällen auch tief schmelzende feste Substanzen, die sich im Vakuum destillieren lassen ; allerdings können dabei Zersetzungserscheinungen auftreten. Sie sind in Form der freien Basen, insbesondere aber in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, wirksam und diese Salze gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Als Säuren, die zur Überführung der Basen in ihre Säureadditionssalze geeignet sind, kommen vorwiegend solche in Betracht, die in der zur Therapie erforderlichen Dosierung den Organismus möglichst wenig beeinflussen, so dass die dem basischen Kation eigenen physiologischen Effekte nicht durch Nebenwirkungen von seiten der Anionen gestört werden.
Beispielsweise seien folgende Säuren genannt : Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure, Stearinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Amino-
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benzoesäure, Salicylsäure u. a. Die durch Behandlung mit den Säuren erhältlichen Säureadditionssalze sind meist farblose, kristalline Verbindungen, die sich je nach Art und Anzahl der im Molekül enthaltenen Substituenten in Wasser mehr oder weniger leicht lösen.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Eigenschaften im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen bis zu einer Grenzkonzentration von zirka 4 y/ml. Die folgende Tabelle 1 gibt über die bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit von zweien der Verfahrenserzeugnisse Aufschluss.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriostatischen
<tb> Bakterien <SEP> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> und <SEP> b
<tb> in <SEP> y/ml <SEP>
<tb> a) <SEP> b)
<tb> Streptococcus <SEP> haemolyticus <SEP> 4 <SEP> 8
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheria <SEP> 8 <SEP> 20
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Pseudomonas <SEP> aeroginosa <SEP> 20 <SEP> 80
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriziden
<tb> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> und <SEP> b
<tb> in <SEP> y/ml
<tb> nach <SEP> 5'nach <SEP> 15'nach <SEP> 5'nach <SEP> 15' <SEP>
<tb> a) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> b)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> E.
<SEP> Coli <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Bacterium <SEP> typhi <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb>
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(3', 4'-dichlorphenyl)-propylamin-acetatFerner ist in Tabelle 2 eine Übersicht über die Grenzwerte der fungistatischen Wirkung einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen (a - h) enthalten.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatischen
<tb> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> - <SEP> h <SEP>
<tb> iny/ml
<tb> abcdefgh
<tb> 1) <SEP> Hautpilze <SEP>
<tb> Microsporon <SEP> gypseum <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Trichophyton <SEP> rubrum <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> 2) <SEP> Pathogene <SEP> Hefe <SEP>
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 16 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 62 <SEP> 16 <SEP> 62
<tb> 3) <SEP> Apathogene <SEP> Schimmelpilze
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 125 <SEP> 31
<tb> Penicillium <SEP> glaucum <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 8
<tb>
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c) = 2- (3', 4' -DichlorphenyI)
-3- (4'-chIorphenyl) -propylamin-acetat d) = 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin-acetat e) = 2, 3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin-acetat f) = 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2'-chlorphenyl)-propylamin-acetat
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Abgesehen von der Wirkung der Verfahrenserzeugnisse gegen Hautpilze, apathogene Schimmelpilze und pathogene Hefen, wirken die Verbindungen auch auf Blastomyceten.
Die fungistatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Anlehnung an die von Schraufstätter, Richter und Dittscheid im Archiv für Dermatologie und Syphologie", Bd. 188 [1949], S. 259, beschriebene Methode im Reihenverdünnungstest ermittelt und die wirksame Grenzkonzentration nach 18tägiger Bebrütung bei 280 C abgelesen.
Die Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung erfolgte nach der bekannten Methode von Wright (The Lancet, Jahrgang 1912) im Reihenverdünnungstest je nach Art der verwendeten Keime in Bouillon oder in Serumbouillon als Nährmedium mit kleiner Einsaat. Die Ablesung wurde nach 18- bis 20stUndiger
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nach 15 Minuten durchgeführt wurde.
Der Wirkungstyp der Verfahrenserzeugnisse ist vorwiegend bakterizid, so dass die Präparate für desinfektorische und/oder konservierende Zwecke verwendet werden sollen.
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Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrenserzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol.
Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe. Die Verfahrenserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Die Wirkstoffe können den galenischen Zubereitungen beispielsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 196 beigegeben werden. Bei Anwendung der Verfahrenserzeugnisse in Form eines Gelees hat sich eine mittlere Dosis von 0, ff1/o der Wirkstoffe als vorteilhaft erwiesen.
Beispiel 1 : a) α,ss-Di-(4-chlorphenyl)-acrylnitril:
Eine Lösung von 140,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid in 400 cm* Alkohol wird mit einer Lösung von. 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm* Alkohol versetzt und das Reaktionsgemisch umgeschüttelt. Das sich sofort ausscheidende feste Produkt wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 254 g eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 112-113 C. b) 2, 3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin:
90 g a, ss-Di- (4-chlorphenyl)-acrylnitril werden in einer Mischung von 2 l methanolischer Ammoniaklösung und 15 g Raney-Nickel bei 40 - 500 C und 100 atü hydriert. Nach dem Absaugen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 69g 2, 3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin als dickes, farbloses Öl vom Kp 188 - 1900 C.
Beispiel 2 : a) α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril:
Man löst 2 g Natriumhydroxyd und 75, 7 g 4-Chlorbenzylcyanid in 200 cms Alkohol und vereinigt diese Mischung mit einer Lösung von 87,5 g 3, 4- Dichlorbenzaldehyd in 100 cms warmem Alkohol. Das Kondensationsprodukt kristallisiert sofort aus, wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol gewaschen.
Man erhält 145 g eines festen farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 152 - 1530 C. b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3- (3", 4*-dichlorphenyl)-propylamin :
84 g α-(4-Chlorphenyl-ss-(3',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril löst man in einer Lösung von Ammoniak in 1 l Methanol, gibt Raney-Nickel hinzu und schüttelt im Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 90 atü bei 40 - 500 C. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und schliesslich im Vakuum destilliert. Bei Kp, 208 - 2100 C gehen 59 g der Base als gelbliches, dickes Öl über.
Das Acetat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 152-152, 5 C.
Beispiel 3 : a) α-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril:
151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid und 136 g Anisaldehyd löst man in 400 cms Alkohol und fügt eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cms Alkohol hinzu. Beim Umschütteln beginnt sofort die Abscheidung von Kristallen, während die Temperatur auf 50 - 600 C ansteigt. Nach einstündigem Stehen wird abgesaugt. Man erhält 227 g eines hellgelben Produktes, das bei 1310 C schmilzt. Durch Um-
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C.227 g α(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril werden in 2 1 einer methanolischen Ammoniaklösung gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel bei 90 atü und 40 - 50 C hydriert.
Nach dem Absaugen des Katalysators undAbdestillieren des Methanols destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 193 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl vom Kp 202-204OC, das beim Stehen kristallin erstarrt.
Das Acetat, das sich aus Äthylacetat umkristallisieren lässt, schmilzt bei 139 - 1400 C und ist in Wasser leicht löslich.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid mit 140 g 2-Chlorbenzaldehyd 272g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(2'-chlorphenyl)-acrylnitril in Form eines farblosen, bei 118 - 1200C schmelzenden Pulvers, die bei der Reduktion 192 g 2- (4'-Chlorphenyl) -3- (2"-chlor- phenyl)-propylamin in Form eines hellgelben Öls vom KP2,7 220 - 222 C liefern.
DasHydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 230-233 C, das entsprechendeAcetat bei 111-112 C.
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Beispiel 4 : a) cc- (4-Chlorphenyl)-ss- (3'-chlorphenyl)-acrylnltril :
Man versetzt eine Lösung von 151, 5 g 4-Chlorbenzylcyanid und 140, 5 g 3-Chlorbenzaldehyd in 400 cm3 Alkohol mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm* Alkohol und schüttelt um. sofort setzt die Kristallisation des Kondensationsproduktes ein. Nach einer Stunde saugt man ab und wäscht mit Alkohol. Man erhält 260 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3'-chlorphenyl)-acrylnitril vom Schmelzpunkt 123 C.
Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in praktisch farblosen Nädelchen und schmilzt dann bei 124 C. b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin:
125 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3'-chlorphenyl)-acrylnitril werden in einer Lösung von überschüssigem Ammoniak in 2 I Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100 atü und 40 - 500c hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Nach dem Absaugen vom Raney-Nickel und Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 750 cm3 Äther auf, filtriert von etwas ungelöster Substanz ab und versetzt mit 45 cm3 einer zuigen alkoholischen Salzsäurelösung.
Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und dann mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Äther so lange geschüttelt, bis vollständige Lösung erzielt ist. Die Ätherschicht wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert den Ölrückstand schliesslich im Vakuum. Man erhält so 80 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin, das bei Kip3 188-1900C als farbloses Öl übergeht.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 178. 181oC ; das aus Essigsäureäthylester umkristallisierbare Acetat schmilzt bei 130 - 1310C.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 175 g 2, 4-Dichlorbenzaldehyd mit 186 g 2, 4-Dichlorbenzylcyanid 309 g αss-Di-(2,4-dichlorphenyl)-acrylnitril in Form eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 159 - 1600 C. Die Substanz kann durch Umkristallisieren aus Dioxan gereinigt werden und schmilzt dann bei 162-163 C. Die Reduktion des Produktes liefert 133 g 2,3-Di-(2',4'-dichlor- phenyl)-propylamin in Form eines gelblichen, zähflüssigen Öles, dessen Hydrochlorid bei 232-233, 5 C schmilzt. Es bildet farblose Kristalle, die aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert werden können.
In analoger Weise erhält man aus 107 g 4-Isopropylbenzaldehyd und 135 g 3, 4-Dichlorbenzylcyanid 181 g α-(3,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-isopropylphenyl)-acrylnitril (nach Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 123 - 124 C), die nach der Reduktion 109 g 2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-
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der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Diisopropyläther bei 203 - 205 C.
Beispiel 5: a) α-(4-Chlorphenyl)-ss-(2',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril:
175 g 2, 4-Dichlorbenzaldehyd und 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid löst man in 400 cm* Alkohol und fügt eine Lösung von 4 g Ätznatron in 200 cm* Alkohol zu. Unter Erwärmung auf 40 - 500 C erstarrt die Mischung zu einem dicken Brei. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Alkohol und erhält 277 g eines fast farblosen Produktes.
Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man 0 ; - (4-Chlorphenyl) - - ss- (2', 4'-dichlorphenyl)-acrylnitril als farbloses Pulver, das bei 1850C schmilzt. b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin:
In 2 l einer methanolischen Ammoniaklösung werden 182 g K- (4-Chlorphenyl)-ss- (2', 4'-dichlor- phenyl)-acrylnitril verteilt, Raney-Nickel zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 100 atü und 40-50 C hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und destilliert schliesslich im Vakuum. Dabei gehen 130 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl vom Kps 204 - 2060 C über.
Das Acetat kann aus Äthylacetat umkristallisiert werden und schmilzt bei 109 - 11loC.
Beispiel 6; a) α-(4'-Chlorphenyl)-ss-(4"-fluorphenyl)-propionitril:
Man löst 107 g 4-Chlorbenzylcyanid in 500 cm3 Benzol und gibt portionsweise 34 g Natriumamid unter Kühlung mit Eiswasser zu. Nachdem man noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann ab und tropft in die Mischung 102 g 4-Fluorbenzylchlorid ein, wobei man die Temperatur durch schwache Kühlung bei 25 - 350 C hält. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird dann noch zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Erkalten versetzt man mit 1 I Wasser und zur besseren Trennung der Schichten mit 11 Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert schliesslich im Vakuum. Bei Kp3 1'70 - 2600 C gehen 180 g eines zähen, teilweise kristallisierenden Öles über, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol das 2- (4'-Chlorphenyl)- -3-(4"-fluorphenyl)-propionitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 100-101 C ergibt.
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b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propylamin:
70 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3- (4"-fluorphenyl)-propionltril werden in einer Lösung von Ammoniak
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- 500 C im Auto-schmilzt. b) 2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-3- (4"-chlorphcnyl)-propylamin :
290 g α-(3,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril werden in 2 l methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40-50 C und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme trennt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand kann man durch Destillation im Vakuum reinigen (Kps 222 - 2240 C).
Da die Destillation jedoch oft von starker Zersetzung begleitet ist, nimmt man das Rohprodukt besser mit Äther auf, saugt von etwas ungelöster Substanz ab und versetzt mit einem geringen Überschuss alkoholischer Salzsäure. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab und schüttelt es mit Äther und wässeriger Natriumbicarbonatlösung, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhält man 168 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin in Form eines hellgelben Öles.
Das Acetat schmilzt bei 117 -118oC ; es lässt sich aus Athylacetat/Diisopropyläther Umkristallisieren.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 149 g 4-Dimethylaminobenzaldehyd und 151, 5 g 4-Chlorbenzylcyanid 260 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-dimethylaminophenyl)-acrylnitril vom Schmelzpunkt 190-193oC, die bei der Reduktion 228 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3- (4"-dimethylaminophenyl)-propylamin in Form eines braunen, nicht destillierbaren Öles liefern, das nach längerem Stehen kristallin erstarrt. Das Hydrochlorid der Verbindung lässt sich aus Propanol umkristallisieren und schmilzt bei 254-257 C.
Beispiel 8 : a) a, ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril :
186 g 3, 4-Dichlorbenzylcyanid und 175 g 3, 4-Dichlorbenzaldehyd werden in 400 cm* Alkohol durch Erwärmen im Dampfbad gelöst und dann mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm* Alkohol versetzt. Der entstehende dicke Brei wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen.
Man erhält 321 g a, ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril in Form eines gelblichen Pulvers vom Schmelzpunkt 179 - 1800 C. b) 2, 3-Di- (3', 4'-dichlorphenyl) -propylamin :
160ga, ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril hydriert man in 21 methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40 - 500 C und 100 atü, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.
Den nach dem Absaugen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibenden Öl-
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ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Dann schüttelt man es bis zur vollständigen Lösung mit Äther und wässeriger Natriumbicarbonatlösung und trocknet die Ätherschicht.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das 2, 3-Di- (3', 4'-dichIorphenyl)-propylamin als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 90 g zurück.
Das Hydrochlorid kann aus Isopropanol/Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 204 - 2050 C.
Das Acetat lässt sich aus Essigsäureäthylester umkristallisieren und weist einen Schmelzpunkt von 141 - 1420 C auf.
Beispiel 9 : a) a- (2,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril :
140,5 g, 4-Chlorbenzaldehyd und 186 g 2, 4-Dichlorbenzylcyanid werden durch Erhitzen im Dampfbad in 400 cm* Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm* Alkohol versetzt. Nach kurzem Stehen findet Kristallisation statt.
Man saugt ab und erhält 263 g a- (2. 3-Dichlor- phenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril in Form eines schwach gelben, bei 127-1280C schmelzenden Produktes. b) 2- (2', 4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin:
260 g a- (2, 4-DichlorphenyI)-ss- (4'-chlorphenyl)-acrylnltril werden in 2 l methanolischer Ammoniaklösung nach Zugabe von Raney-Nickel bei 40 - 500C und 100 atü hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendigt ist, trennt man vom Katalysator und destilliert das Lösungsmittel ab. Den
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Rückstand nimmt man mit 1 1 Äther auf und versetzt die Lösung mit 85 cms piger alkoholischer Salzsäure.
Das ausfallende Hydrochlorid wird nach dem Absaugen mit Natronlauge und Äther geschüttelt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nach dem Verdampfen des Äthers aus der Ätherschicht hinterbleibt das 2- (2', 4'-Dichlorphenyl) -3- (4"-chlorphenyl} -propylamin als hellgelbes Öl.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 222 - 2230 C ; der Schmelzpunkt des Acetats beträgt nach dem
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136 g Anisaldehyd und 186 g 3, 4-Dichlorbenzylcyanid werden in 400 ems Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Alkohol versetzt. Man erhält 276 g a- (3, 4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril in Form eines hellgelben Pulvers, das bei 157-160 C schmilzt.
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(4"-methoxyphenyl)-propylarniu :von Ammoniak in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40 - 500 C und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man von ungelösten Anteilen ab, die neben Raney-Nickel noch unverändertes Nitril enthalten. Im Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Destillation im Vakuum unterworfen.
Man erhält 29 g 2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-3- (4"-methoxy- phenyl)-propylamin in Form eines gelben, bei KP1, 7 222 - 2260 C übergehenden Öles.
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erstarrt sofort zu einem festen Brei. Nach dem Abkühlen saugt man ab und wäscht mit Alkohol, wobei 212 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methylphenyl)-acrylnitril als gelbliches Pulver vom Schmelzpunkt 113 - 1160 C anfallen. b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin:
In 2 l einer Lösung von Ammoniak in Dioxan löst man 212 g a- (4-Chlorphenyl) -B- (4'-methyl- phenyl)-acrylnitril und hydriert das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Raney-Nickel bei 40-50 C und 100 atü.
Nach dem Abtrennen desKatalysators, Abdestillieren des Lösungsmittels und der Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 176 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin in Form eines bei Kp4 202 - 2040 C übergehenden farblosen Öles.
Beispiel 12 : a) a- (4-Chlorphenyl)-0- (4'-bromphenyl)-propionitril :
In eine Lösung von 151, 5 g 4-Chlorbenzylcyanid in 500 cms trockenem Benzol trägt man unter leichter Kühlung 49 g Natriumamid ein und erhitzt das Reaktionsgemisch schliesslich nach 30 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 250 g 4-Brombenzylbromid in 250 cm trockenem Benzol zugetropft, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung bei 30 - 350 C gehalten wird. Dann rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und erhitzt anschliessend eine Stunde unter Rückfluss.
Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser, wäscht die benzolische Schicht neutral und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man erhält das α-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-bromphenyl)-propionitril nach zweimaliger Destillation im Vakuum als dickes, langsam kristallisierendes Öl vom Kps 210 - 2200 C in einer Ausbeute von 64 g. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet die Substanz farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 92 - 940 C.
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einer Stunde zu. Anschliessend wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen nacheinander mit 4 ems Wasser, 3 cm3 piger Natronlauge und 14 cms Wasser langsam versetzt.
Anschliessend saugt man von den Metallhydroxyden ab, wäscht gut mit Äther nach, trocknet diesen über Kaliumkarbonat und destilliert das 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin schliesslich im Vakuum. Es geht bei Kp 200 - 2020 C als praktisch farbloses Öl in einer Ausbeute von 38 g über.