AT210404B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen und deren Säureadditionssalzen

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AT210404B
AT210404B AT424859A AT424859A AT210404B AT 210404 B AT210404 B AT 210404B AT 424859 A AT424859 A AT 424859A AT 424859 A AT424859 A AT 424859A AT 210404 B AT210404 B AT 210404B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   2,   3-Diphenyl-propylaminen und deren Säureadditionssalzen 
Es wurde gefunden, dass man neue substituierte   2, 3-Diphenyl-propylamine   mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der   R, R , Rs   und Ru Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl-bzw.

   Alkoxygruppen und bzw. oder substituierte Aminogruppen bedeuten, wobei   R   und Rs auch für Wasserstoff stehen können, bzw. deren Säureadditionssalze   erhält.   indem man entsprechend substituierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt, die erhaltenen substituierten   &alpha;ss-Diphenylacrylnitrile   der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 bzw.   &alpha;ss-Diphenyl-propionitrile   der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in üblicher Weise reduziert und gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. 



   Für die Kondensation kommen beispielsweise folgende substituierte Benzaldehyde in   Frage : 4-Chlor-   benzaldehyd,   3, 4-Dichlorbenzaldehyd, 2, 4-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 2-CMor-   benzaldehyd,   3, 5-Dichlorbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd,   4-Methylbenzaldehyd, 4-Chlor-S-methylbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, Anisaldehyd, 4-Äthoxybenzaldehyd und 4-Dimethylaminobenzaldehyd. Geeignete substituierte Benzylhalogenide sind   z, B. 4-Fluorbenzy1chlorid,   4-Chlorbenzylchlorid,   4-Brombenzylchlorid, 3, 4-Dichlorbenzylchlorid.   



   Im Falle der Verwendung von substituierten Benzylcyaniden kommen als Ausgangsstoffe beispielsweise in   Betracht : 4-Chlorbenzylcyanid, 4- Methylbenzylcyanid, 3, 4- Dichlorbenzylcyanid, 2, 4- Dichlor-   
 EMI2.1 
 



   Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, dass man äquimolekulare Mengen eines Benzaldehyds und eines Benzylcyanids in einem organischer. Lösungsmittel löst und durch Zugabe katalytischer Mengen einer Base die Kondensation einleitet. Als Lösungsmittel kommen vor allem niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Frage. Geeignete Basen sind beispielsweise wässerige oder alkoholische Lösungen von Alkalihydroxyden oder organische Basen, wie Triäthylamin oder Piperidin. 



  Die Reaktion wird im allgemeinen bei   Raumtemperatur durchgeführt   und verläuft unter schwacher Selbsterwärmung. Es kann jedoch in manchen Fällen auch vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu erwärmen. Die entstehenden   a,     B-Diphenylacryli1itrile   kristallisieren meist nach wenigen Minuten und werden dann wie üblich isoliert. Sie bilden farblose bis hellgelbe feste Körper, die ohne weitere Reinigung reduziert werden können. 



   Die erhaltenen Nitrile werden in zweiter Reaktionsstufe nach einer der üblichen Methoden zu den entsprechenden   2, 3-Diphenyl-propylaminen   reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen einen Überschuss an Ammoniak zu. Als Katalysator ist insbesondere Raney-Nickel geeignet. Die Hydrierung wird bei erhöhtem Wasserstoffdruck, beispielsweise bei Drucken zwischen 50 und 150 atü, und bei schwach erhöhten Temperaturen zwischen 30 und   600 C, zweckmässig   zwischen 40 und   50OC,   durchgeführt.

   Es war überraschend, dass unter diesen Reaktionsbedingungen vorhandene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert werden, obwohl die Halogenatome durch die über die Doppelbindung in Konjugation mit dem Benzolkern stehende Nitrilgruppe aufgelockert sind. Bei Steigerung der Reaktionstemperatur über die angegebenen Temperaturen hinaus beginnt dagegen die Abspaltung, und die Hydrierungsprodukte weisen zu niedrige Halogenwene auf. Die gebildeten Amine können entweder durch Destillation im Vakuum isoliert oder in Form ihrer entsprechenden Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, abgeschieden und durch Umkristallisieren gereinigt werden. 



   Eine andere vorteilhafte Ausführungsform   des Verfahrens gemäss   der Erfindung besteht darin, Benzylhalogenide mit Benzylcyaniden in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel umzusetzen. Als solche sind Amide, Hydride und Alkoholate von Alkalimetallen, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Natrium- äthylat, besonders geeignet. Man arbeitet zweckmässig bei normalen oder schwach   erhöhten Temperaturen   und in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol. 



   Die erhaltenen   cc,   ss-Diphenyl-propionitrile können ebenfalls nach einem der üblichen Verfahren reduziert werden. Vorteilhaft wählt man den Weg der katalytischen Hydrierung, die, wie bei den 
 EMI2.2 
 aber auch mit Alkalimetallen in Alkohol, z. B. Natrium/Äthanol, oder mit Metallhydriden, z. B. 



  Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandeln. 



   Die neuen   2, 3-Diphehyl-propylamine   sind farblose bis gelbe   Öle.   in seltenen Fällen auch tief schmelzende feste Substanzen, die sich im Vakuum destillieren lassen ; allerdings können dabei Zersetzungserscheinungen auftreten. Sie sind in Form der freien Basen, insbesondere aber in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, wirksam und diese Salze gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Als   Säuren,   die zur Überführung der Basen in ihre Säureadditionssalze geeignet sind, kommen vorwiegend solche in Betracht, die in der zur Therapie erforderlichen Dosierung den Organismus möglichst wenig beeinflussen, so dass die dem basischen Kation eigenen physiologischen Effekte nicht durch Nebenwirkungen von seiten der Anionen gestört werden.

   Beispielsweise seien folgende Säuren   genannt : Salzsäure,   Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure,   Stearinsäure, Weinsäure,   Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Amino- 

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 benzoesäure, Salicylsäure u. a. Die durch Behandlung mit den Säuren erhältlichen Säureadditionssalze sind meist farblose, kristalline Verbindungen, die sich je nach Art und Anzahl der im Molekül enthaltenen Substituenten in Wasser mehr oder weniger leicht lösen. 



   Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Eigenschaften im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen bis zu einer Grenzkonzentration von zirka 4 y/ml. Die folgende Tabelle 1 gibt über die bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit von zweien der Verfahrenserzeugnisse Aufschluss. 



   Tabelle 1 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriostatischen
<tb> Bakterien <SEP> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> und <SEP> b
<tb> in <SEP> y/ml <SEP> 
<tb> a) <SEP> b)
<tb> Streptococcus <SEP> haemolyticus <SEP> 4 <SEP> 8
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheria <SEP> 8 <SEP> 20
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Pseudomonas <SEP> aeroginosa <SEP> 20 <SEP> 80
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriziden
<tb> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> und <SEP> b
<tb> in <SEP> y/ml
<tb> nach <SEP> 5'nach <SEP> 15'nach <SEP> 5'nach <SEP> 15' <SEP> 
<tb> a) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> b)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> E.

   <SEP> Coli <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Bacterium <SEP> typhi <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 (3', 4'-dichlorphenyl)-propylamin-acetatFerner ist in Tabelle 2 eine Übersicht über die Grenzwerte der fungistatischen Wirkung einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen (a - h) enthalten. 



   Tabelle 2 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatischen
<tb> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a <SEP> - <SEP> h <SEP> 
<tb> iny/ml
<tb> abcdefgh
<tb> 1) <SEP> Hautpilze <SEP> 
<tb> Microsporon <SEP> gypseum <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Trichophyton <SEP> rubrum <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> 2) <SEP> Pathogene <SEP> Hefe <SEP> 
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 16 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 62 <SEP> 16 <SEP> 62
<tb> 3) <SEP> Apathogene <SEP> Schimmelpilze
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 125 <SEP> 31
<tb> Penicillium <SEP> glaucum <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 8
<tb> 
 
 EMI4.2 
 c) = 2- (3',   4' -DichlorphenyI)

   -3- (4'-chIorphenyl) -propylamin-acetat   d) = 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin-acetat e) = 2,   3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin-acetat   f) = 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2'-chlorphenyl)-propylamin-acetat 
 EMI4.3 
 
Abgesehen von der Wirkung der Verfahrenserzeugnisse gegen Hautpilze, apathogene Schimmelpilze und pathogene Hefen, wirken die Verbindungen auch auf Blastomyceten. 



   Die fungistatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Anlehnung an die von Schraufstätter, Richter und Dittscheid im Archiv für Dermatologie und Syphologie", Bd. 188 [1949], S. 259, beschriebene Methode im Reihenverdünnungstest ermittelt und die wirksame Grenzkonzentration nach 18tägiger Bebrütung bei   280 C   abgelesen. 



   Die Bestimmung der   bakteriostatischen   Wirkung erfolgte nach der bekannten Methode von Wright (The Lancet, Jahrgang   1912)   im Reihenverdünnungstest je nach Art der verwendeten Keime in Bouillon oder in Serumbouillon als   Nährmedium   mit kleiner Einsaat. Die Ablesung wurde nach 18- bis 20stUndiger 
 EMI4.4 
 nach 15 Minuten durchgeführt wurde. 



   Der Wirkungstyp der Verfahrenserzeugnisse ist vorwiegend bakterizid, so dass die Präparate für desinfektorische und/oder konservierende Zwecke verwendet werden sollen. 

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   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen   Verfahrenserzeugnissen   nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi,   Polyäthylenglykol.   



  Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche   Trägerstoffe.   Die Verfahrenserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden. 



   Die Wirkstoffe können den galenischen Zubereitungen beispielsweise in einer Dosierung von   0, 1 bis 196   beigegeben werden. Bei Anwendung der Verfahrenserzeugnisse in Form eines Gelees hat sich eine mittlere Dosis von 0,   ff1/o   der Wirkstoffe als vorteilhaft erwiesen. 



   Beispiel   1 :   a)   &alpha;,ss-Di-(4-chlorphenyl)-acrylnitril:  
Eine Lösung von 140,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und 151,5 g   4-Chlorbenzylcyanid   in 400 cm* Alkohol wird mit einer Lösung    von. 4   g Natriumhydroxyd in 200   cm*   Alkohol versetzt und das Reaktionsgemisch umgeschüttelt. Das sich sofort ausscheidende feste Produkt wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet.

   Man erhält 254 g eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt   112-113 C.   b) 2, 3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin:
90 g   a, ss-Di- (4-chlorphenyl)-acrylnitril   werden in einer Mischung von 2   l   methanolischer Ammoniaklösung und 15 g   Raney-Nickel   bei   40 - 500   C und 100 atü hydriert. Nach dem Absaugen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man   69g 2, 3-Di- (4'-chlorphenyl)-propylamin   als dickes, farbloses Öl vom   Kp   188 - 1900 C. 



   Beispiel 2 : a)   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(3',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril:  
Man löst 2 g Natriumhydroxyd und 75, 7 g   4-Chlorbenzylcyanid   in 200   cms   Alkohol und vereinigt diese Mischung mit einer Lösung von 87,5 g   3, 4- Dichlorbenzaldehyd in   100   cms   warmem Alkohol. Das Kondensationsprodukt kristallisiert sofort aus, wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol gewaschen.

   Man erhält 145 g eines festen farblosen Produktes vom Schmelzpunkt   152 - 1530 C.   b) 2-   (4'-Chlorphenyl)-3- (3", 4*-dichlorphenyl)-propylamin :  
84 g   &alpha;-(4-Chlorphenyl-ss-(3',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril löst man   in einer Lösung von Ammoniak in 1   l   Methanol, gibt Raney-Nickel hinzu und schüttelt im Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 90 atü bei 40 - 500 C. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und schliesslich im Vakuum destilliert. Bei   Kp,     208 - 2100 C gehen   59 g der Base als gelbliches, dickes Öl über. 



   Das Acetat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei   152-152, 5  C.   



   Beispiel 3 : a)   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril:  
151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid und 136 g Anisaldehyd löst man in 400 cms Alkohol und fügt eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200   cms   Alkohol hinzu. Beim Umschütteln beginnt sofort die Abscheidung von Kristallen, während die Temperatur auf 50 - 600 C ansteigt. Nach einstündigem Stehen wird abgesaugt. Man erhält 227 g eines hellgelben Produktes, das bei 1310 C schmilzt. Durch Um- 
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C.227 g   &alpha;(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril   werden in 2 1 einer methanolischen Ammoniaklösung gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel bei 90 atü und 40 - 50 C hydriert.

   Nach dem Absaugen   des Katalysators undAbdestillieren des Methanols destilliert   man den Rückstand im Vakuum und erhält 193 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl vom   Kp     202-204OC,   das beim Stehen kristallin erstarrt. 



   Das Acetat, das sich aus Äthylacetat umkristallisieren lässt, schmilzt bei   139 - 1400 C und ist   in Wasser leicht löslich. 



   In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 151,5 g   4-Chlorbenzylcyanid   mit 140 g 2-Chlorbenzaldehyd   272g &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(2'-chlorphenyl)-acrylnitril   in Form eines farblosen, bei   118 - 1200C   schmelzenden Pulvers, die bei der Reduktion   192 g 2- (4'-Chlorphenyl) -3- (2"-chlor-     phenyl)-propylamin   in Form eines hellgelben Öls vom KP2,7 220 - 222 C liefern. 



   DasHydrochlorid der Verbindung schmilzt bei   230-233 C,   das   entsprechendeAcetat bei 111-112 C.   

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    Beispiel 4 : a) cc- (4-Chlorphenyl)-ss- (3'-chlorphenyl)-acrylnltril :   
Man versetzt eine Lösung von 151, 5 g   4-Chlorbenzylcyanid   und 140, 5 g 3-Chlorbenzaldehyd in 400   cm3   Alkohol mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200   cm*   Alkohol und schüttelt um. sofort setzt die Kristallisation des Kondensationsproduktes ein. Nach einer Stunde saugt man ab und wäscht mit Alkohol. Man erhält 260 g   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(3'-chlorphenyl)-acrylnitril   vom Schmelzpunkt   123 C.   



   Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in praktisch farblosen Nädelchen und schmilzt dann bei   124 C.   b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin:
125 g   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(3'-chlorphenyl)-acrylnitril   werden in einer Lösung von überschüssigem Ammoniak in   2 I   Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100 atü und   40 - 500c   hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Nach dem Absaugen vom Raney-Nickel und Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 750 cm3 Äther auf, filtriert von etwas ungelöster Substanz ab und versetzt mit 45 cm3 einer   zuigen   alkoholischen Salzsäurelösung.

   Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und dann mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Äther so lange geschüttelt, bis vollständige Lösung erzielt ist. Die Ätherschicht wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert den Ölrückstand schliesslich im Vakuum. Man erhält so 80 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin, das bei   Kip3 188-1900C   als farbloses Öl übergeht. 



   Das Hydrochlorid schmilzt bei   178. 181oC ;   das aus   Essigsäureäthylester umkristallisierbare   Acetat schmilzt bei   130 - 1310C.   



   In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 175 g 2, 4-Dichlorbenzaldehyd mit 186 g   2, 4-Dichlorbenzylcyanid   309 g   &alpha;ss-Di-(2,4-dichlorphenyl)-acrylnitril   in Form eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt   159 - 1600   C. Die Substanz kann durch Umkristallisieren aus Dioxan gereinigt werden und schmilzt dann bei 162-163 C. Die Reduktion des Produktes liefert 133 g 2,3-Di-(2',4'-dichlor-   phenyl)-propylamin   in Form eines gelblichen, zähflüssigen Öles, dessen Hydrochlorid bei   232-233, 5 C   schmilzt. Es bildet farblose Kristalle, die aus   Methanol/Diisopropyläther   umkristallisiert werden können. 



   In analoger Weise erhält man aus 107 g 4-Isopropylbenzaldehyd und 135 g   3, 4-Dichlorbenzylcyanid   181 g   &alpha;-(3,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-isopropylphenyl)-acrylnitril   (nach Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 123 - 124 C), die nach der Reduktion 109 g   2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-   
 EMI6.1 
 der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Diisopropyläther bei 203 - 205 C. 



    Beispiel 5: a) &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(2',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril:  
175 g 2, 4-Dichlorbenzaldehyd und 151,5 g   4-Chlorbenzylcyanid   löst man in 400   cm*   Alkohol und fügt eine Lösung von 4 g Ätznatron in 200   cm*   Alkohol zu. Unter Erwärmung auf   40 - 500   C erstarrt die Mischung zu einem dicken Brei. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Alkohol und erhält 277 g eines fast farblosen Produktes.

   Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man   0 ; - (4-Chlorphenyl) -     - ss- (2', 4'-dichlorphenyl)-acrylnitril   als farbloses Pulver, das bei 1850C schmilzt. b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin:
In 2   l   einer   methanolischen Ammoniaklösung   werden 182 g   K- (4-Chlorphenyl)-ss- (2', 4'-dichlor-     phenyl)-acrylnitril   verteilt, Raney-Nickel zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 100 atü und 40-50 C hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und destilliert schliesslich im Vakuum. Dabei gehen 130 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl vom   Kps     204 - 2060 C über.   



   Das Acetat kann aus Äthylacetat umkristallisiert werden und schmilzt bei   109 - 11loC.   



   Beispiel   6; a) &alpha;-(4'-Chlorphenyl)-ss-(4"-fluorphenyl)-propionitril:  
Man löst 107 g   4-Chlorbenzylcyanid   in 500   cm3   Benzol und gibt portionsweise 34 g Natriumamid unter   Kühlung   mit Eiswasser zu. Nachdem man noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann ab und tropft in die Mischung 102 g   4-Fluorbenzylchlorid   ein, wobei man die Temperatur durch schwache Kühlung bei   25 - 350   C hält. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird dann noch zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Erkalten versetzt man mit 1 I Wasser und zur besseren Trennung der Schichten mit 11 Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert schliesslich im Vakuum.   Bei Kp3 1'70 - 2600   C gehen 180 g eines zähen, teilweise kristallisierenden Öles über, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol das 2- (4'-Chlorphenyl)- -3-(4"-fluorphenyl)-propionitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   100-101  C   ergibt. 

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 b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propylamin:

   70 g   2- (4'-Chlorphenyl)-3- (4"-fluorphenyl)-propionltril   werden in einer Lösung von Ammoniak 
 EMI7.1 
 - 500 C im Auto-schmilzt. b) 2-   (3', 4'-Dichlorphenyl)-3- (4"-chlorphcnyl)-propylamin :  
290 g   &alpha;-(3,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril   werden in 2   l   methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von   Raney-Nickel   bei   40-50 C   und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme trennt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand kann man durch Destillation im Vakuum reinigen   (Kps     222 - 2240   C).

   Da die Destillation jedoch oft von starker Zersetzung begleitet ist, nimmt man das Rohprodukt besser mit Äther auf, saugt von etwas ungelöster Substanz ab und versetzt mit einem geringen Überschuss alkoholischer Salzsäure. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab und schüttelt es mit Äther und wässeriger Natriumbicarbonatlösung, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhält man 168 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin in Form eines hellgelben Öles. 



   Das Acetat schmilzt bei   117 -118oC ;   es lässt sich aus   Athylacetat/Diisopropyläther   Umkristallisieren. 



   In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 149 g 4-Dimethylaminobenzaldehyd und 151, 5 g 4-Chlorbenzylcyanid 260 g   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-dimethylaminophenyl)-acrylnitril   vom Schmelzpunkt   190-193oC,   die bei der Reduktion 228 g 2- (4'-Chlorphenyl)-3- (4"-dimethylaminophenyl)-propylamin in Form eines braunen, nicht destillierbaren Öles liefern, das nach längerem Stehen kristallin erstarrt. Das Hydrochlorid der Verbindung lässt sich aus Propanol umkristallisieren und schmilzt bei   254-257  C.   



   Beispiel 8 : a) a,   ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril :  
186 g   3, 4-Dichlorbenzylcyanid   und 175 g   3, 4-Dichlorbenzaldehyd   werden in 400   cm*   Alkohol durch Erwärmen im Dampfbad gelöst und dann mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm* Alkohol versetzt. Der entstehende dicke Brei wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen. 



  Man erhält 321 g a,   ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril in   Form eines gelblichen Pulvers vom Schmelzpunkt   179 - 1800 C.   b) 2, 3-Di-   (3',   4'-dichlorphenyl) -propylamin :
160ga, ss-Di- (3, 4-dichlorphenyl)-acrylnitril hydriert man in 21 methanolischer   Ammoniaklösung   in Gegenwart von   Raney-Nickel   bei 40 - 500 C und 100 atü, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. 



  Den nach dem Absaugen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibenden   Öl-   
 EMI7.2 
 ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Dann schüttelt man es bis zur vollständigen Lösung mit Äther und wässeriger Natriumbicarbonatlösung und trocknet die Ätherschicht. 



  Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das   2, 3-Di- (3', 4'-dichIorphenyl)-propylamin   als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 90 g zurück. 



   Das Hydrochlorid kann aus   Isopropanol/Äther   umkristallisiert werden und schmilzt bei 204 - 2050 C. 



  Das Acetat lässt sich aus Essigsäureäthylester umkristallisieren und weist einen Schmelzpunkt von   141 - 1420 C auf.    



   Beispiel 9 : a) a- (2,4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril :
140,5 g, 4-Chlorbenzaldehyd und 186 g   2, 4-Dichlorbenzylcyanid   werden durch Erhitzen im Dampfbad in 400   cm*   Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200   cm*   Alkohol versetzt. Nach kurzem Stehen findet Kristallisation statt.

   Man saugt ab und erhält 263 g   a- (2. 3-Dichlor-   phenyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril in Form eines schwach gelben, bei   127-1280C schmelzenden   Produktes. b) 2-   (2',   4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin:
260 g   a- (2, 4-DichlorphenyI)-ss- (4'-chlorphenyl)-acrylnltril   werden in 2   l   methanolischer Ammoniaklösung nach Zugabe von Raney-Nickel bei   40 - 500C   und 100 atü hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendigt ist, trennt man vom Katalysator und destilliert das Lösungsmittel ab. Den 

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 Rückstand nimmt man mit 1 1 Äther auf und versetzt die Lösung mit 85   cms     piger   alkoholischer Salzsäure.

   Das ausfallende Hydrochlorid wird nach dem Absaugen mit Natronlauge und Äther geschüttelt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nach dem Verdampfen des Äthers aus der Ätherschicht hinterbleibt das   2- (2', 4'-Dichlorphenyl) -3- (4"-chlorphenyl} -propylamin   als hellgelbes Öl. 



   Das Hydrochlorid schmilzt bei   222 - 2230   C ; der Schmelzpunkt des Acetats beträgt nach dem 
 EMI8.1 
 
136 g Anisaldehyd und 186 g   3, 4-Dichlorbenzylcyanid   werden in 400 ems Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Alkohol versetzt. Man erhält 276 g a- (3, 4-Dichlorphenyl)-ss-(4'-methoxyphenyl)-acrylnitril in Form eines hellgelben Pulvers, das bei   157-160    C schmilzt. 
 EMI8.2 
 (4"-methoxyphenyl)-propylarniu :von Ammoniak in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei   40 - 500   C und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man von ungelösten Anteilen ab, die neben Raney-Nickel noch unverändertes Nitril enthalten. Im Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Destillation im Vakuum unterworfen.

   Man erhält 29 g   2- (3', 4'-Dichlorphenyl)-3- (4"-methoxy-     phenyl)-propylamin   in Form eines gelben, bei   KP1,   7 222 - 2260 C übergehenden Öles. 
 EMI8.3 
 erstarrt sofort zu einem festen Brei. Nach dem Abkühlen saugt man ab und wäscht mit Alkohol, wobei 212 g   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-methylphenyl)-acrylnitril   als gelbliches Pulver vom Schmelzpunkt   113 - 1160 C anfallen.    b) 2- (4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin:
In 2   l   einer Lösung von Ammoniak in Dioxan löst man 212 g   a- (4-Chlorphenyl) -B- (4'-methyl-   phenyl)-acrylnitril und hydriert das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Raney-Nickel bei 40-50  C und 100 atü.

   Nach dem Abtrennen   desKatalysators, Abdestillieren   des Lösungsmittels und der Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 176 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-methylphenyl)-propylamin in Form eines bei Kp4   202 - 2040 C übergehenden   farblosen Öles. 



     Beispiel 12 :   a) a-   (4-Chlorphenyl)-0- (4'-bromphenyl)-propionitril :  
In eine Lösung von 151, 5 g 4-Chlorbenzylcyanid in 500 cms trockenem Benzol trägt man unter leichter Kühlung 49 g Natriumamid ein und erhitzt das Reaktionsgemisch schliesslich nach 30 Minuten unter   Rückfluss.   Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 250 g 4-Brombenzylbromid in 250   cm   trockenem Benzol zugetropft, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung bei   30 - 350   C gehalten wird. Dann rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und erhitzt anschliessend eine Stunde unter   Rückfluss.   



  Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser, wäscht die benzolische Schicht neutral und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man erhält das   &alpha;-(4-Chlorphenyl)-ss-(4'-bromphenyl)-propionitril   nach zweimaliger Destillation im Vakuum als dickes, langsam kristallisierendes Öl vom Kps   210 - 2200 C in   einer Ausbeute von 64 g. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet die Substanz farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 92 - 940 C. 
 EMI8.4 
 einer Stunde zu. Anschliessend wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen nacheinander mit 4 ems Wasser, 3 cm3 piger Natronlauge und 14   cms   Wasser langsam versetzt.

   Anschliessend saugt man von den Metallhydroxyden ab, wäscht gut mit Äther nach, trocknet diesen über Kaliumkarbonat und destilliert das 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin schliesslich im Vakuum. Es geht bei   Kp     200 - 2020 C als   praktisch farbloses Öl in einer Ausbeute von 38 g über.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen der allgemeinen Formel : EMI9.1 in der R, R ;, Ra und R4 Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen und bzw. oder substituierte Aminogruppen bedeuten, wobei R1 und Ra auch für Wasserstoff stehen können, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt, die erhaltenen substituierten ct, B-Diphenylacrylnitrile der allgemeinen Formel : EMI9.2 bzw. &alpha;ss-Diphenyl-propionitrile der allgemeinen Formel :
    EMI9.3 worin Rj.-Ht obige Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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