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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridiniumverbindungen und deren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, Pyridiniumverbindungen darstellenden p-Hydroxyphenylhydrazonen der allgemeinen Formel
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in der
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<tb>
<tb> 1\ <SEP> und <SEP> 1\ <SEP> unabhängig <SEP> voneinander <SEP> Wasserstoff, <SEP> Halogen, <SEP> niedrigmolekulares <SEP> Alkyl <SEP> bzw. <SEP> Alkoxy,
<tb> Carboxy, <SEP> Carbamoyl, <SEP> niedermolekulares <SEP> Carbalkoxy, <SEP> Carbobenzoxy, <SEP> Sulfoxy <SEP> oder <SEP> Sulfamyl;
<tb> Rs <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> niedrigmolekulares <SEP> Alkyl <SEP> ;
<SEP>
<tb> R4 <SEP> einen <SEP> gegebenenfalls <SEP> ein-oder <SEP> mehrfach <SEP> durch <SEP> Hydroxy-, <SEP> niedermolekulare <SEP> Alkoxy-, <SEP> Carboxy-, <SEP> niedermolekulare <SEP> Carbalkoxy-, <SEP> Carbamoyl-, <SEP> Nitril-, <SEP> Sulfoxy-, <SEP> niedermolekulare <SEP> Sulf- <SEP>
<tb> alkoxy- <SEP> und/oder <SEP> Sulfamoy1gruppen <SEP> substituierten <SEP> Alkylrest <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 12 <SEP> Kohlenstoffatomen,
<tb>
und X das Anion einer nichttoxischen Säure bedeutet, ihren Betainen bzw. ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Hydroxyphenylhydrazine der allgemeinen Formel
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oder deren funktionellen Derivaten umsetzt und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte, sofern sie saure Gruppen enthalten, in die entsprechenden Betaine bzw.
erhaltene Betaine in physiologisch verträgliche Salze überführt.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten p-Hydroxyphenylhydrazine der Formel II bzw. deren Säureadditionssalze können nach bekannten Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylaminen, beispielsweise durch Diazotieren, Umsetzen zu den Diazosulfonaten, Reduktion zu den Hydrazosulfonaten und Spaltung zu den Säureadditionssalzen mit wässeriger oder alkoholischer Säure hergestellt werden. Während die freien Basen unbeständige, leicht zersetzliche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionssalze gut zu handhabende, einigermassen beständige, kristalline Substanzen.
Als zweite Reaktionskomponente kommen Verbindungen der Formel III in Frage, die am Stickstoffatom des Pyridinkerns quatemisiert sind. Als Reste Pl. seien Wasserstoff oder niedrigmolekulares AI- kyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder i-Propyl genannt.
R4 kann ein gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Als Substituenten kommen die Hydroxy-, niedermolekulare Alkoxy-, Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Nitril-, Sulfoxy-, niedermolekulare Sulfalkoxy und/oder Sulfamoylgruppen in Frage.
Als Reste der Formel R4 seien beispielsweise genannt : Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl, Isobutyl, nHexyl, Hydroxyalkyl wie 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Dihydroxypropyl, Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl und Methoxyäthy1, ferner 3-Carboxypropyl und 3-Sulfamidopropy1. X ist ein Anion einer nichttoxischen Säure, z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Methylsulfat oder Acetat.
An Stelle der Verbindungen III mit freier Carbonylgruppe können auch funktionelle Derivate derselben eingesetzt werden, z. B. die Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aminale, Acetale, Halbacetale, Acetate, Ketale, Thioketale oder Enamine. Enthalten die Carbonylverbindungen eine saure Funktion, so können auch die Betaine, die aus den Pyridiniumsalzen durch Abspaltung von HX entstehen, zur Anwendung kommen.
DieUmsetzung der p-Hydroxyphenylhydrazine der Formel II mit den 3-Carbonyl-pyridiniumsalzen der Formel III wird vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder in reinem Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmässig ist es jedoch, bei Temperaturen von 10 bis 150C zu arbeiten. Es ist vorteilhaft, an Stelle der freien pHydroxyphenylhydrazine die Säureadditionssalze anzuwenden, z. B. die Hydrochloride. Die Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach basischen Puffern, wie z. B. Natriumacetat, vorgenommen werden.
Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluss von Luftsauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung des p-Hydroxyphenylhydrazins ein schwaches Reduktionsmittel, wie z. B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann die erfindungsgemässe Umsetzung auch so ausführen, dass man ein p-Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einer Carbonylverbindung in der Reaktionslösung direkt aus einer Vorstufe, z. B. einer p-Hydroxy-phenylhydrazoacyl-Verbindung in Gegenwart von wässerigen oder alkoholischen Säuren freisetzt. In Frage kommt z. B. eine Hydroxy-phenylhydrazosulfonsäure oder ein Salz derselben.
Die quartären p-Hydroxy-phenylhydrazone der Nicotinoylverbindungen kristallisieren häufig aus dem Reaktionsgemisch aus und können abfiltriert werden. Andernfalls kann man sie durch vorsichtige Zugabe von unpolaren Lösungsmitteln, wie Äther oder Essigester, aus dem Reaktionsgemisch abscheiden
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oder die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation im Vakuum einengen. Verfahrensprodukte, die saure Gruppen enthalten, können durch Abpuffern in die entsprechenden, meist schwer löslichen Betaine überführt und so aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
Die Verfahrensprodukte sind orange bis tief rot gefärbte, sehr schön kristallisierende Substanzen, die zum Teil einen definierten Schmelzpunkt zeigen, zum Teil sich vor dem Schmelzen zersetzen.
Je nach Art der Substituenten und der Anionen X lösen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. Enthalten die Verfahrensprodukte saure Gruppen, so können sie durch Abspaltung von HX (Abpuffem) in die entsprechenden Betaine bzw. erhaltene Betaine durch Ansäuern in die entsprechenden sauren quartären Salze überführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren quart. p-Hydroxyphenylhydrazone können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Betaine oder Salze als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen sehr starke antibakterielle Aktivitäten, die sich insbesondere gegen die gramnegativen Keime, wie z. B. Escherichia Coli oder Bacterium proteus richten. Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen sind bekannten Bakteriostatika in ihrer Wirkung überlegen.
Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen drei erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen mit zwei bekannten Bakteriostatika.
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In der Tabelle sind die minimalen bakteriostatischen Hemmkonzentrationen (MHK) aufgeführt. die bakteriostatische Wirkung wurde mit Hilfe des Reihenverdünnungstestes bestimmt. Als Nährmedium diente eine Standard-Bouillon. Die Keimeinsaat betrug etwa. 105 Keime/mL Die angegebenen Werte sind an jeweils drei Reihen mit differenten Verdünnungsfaktoren ermittelt worden.
Die Werte der MHK stellen diejenigen Verdünnungen dar, bei denen in der flüssigen Primärkultur noch kein Wachstum auftrat. Sie sind umgekehrt proportional der bakteriostatischen Aktivität einer Substanze je kleiner der MHK-Wert ist, um so grösser ist die bakteriostatische Aktivität. Die Werte der Tabelle wurden nach der Methode von J. C. Gould (Brit. med. BulL 16,29 [1960]) bestimmt. Die akuten Toxizitäten der Verbindungen bei peroraler Verabreichung an der Ratte liegen in der Grössenordnung von 500 bis 1000 mg/kg.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen können als antibakterielle Zusätzezupharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden. Sie können als Oberflächenantiseptikum oder zur Desinfektion von Wunden lokal angewendet werden. Sie lassen sich jedoch auch zur Behandlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumes verwenden. Bei peroraler Verabreichung
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Die Verfahrensprodukte können-soweit sie für die medizinische Anwendung in Frage kommen-als solche oder in Form entsprechender Betaine, gegebenenfalls unter Beimengung pharmazeutisch üblicher inerter Hilfs-oder Trägerstoffe, angewendet werden.
Mögliche Anwendungsformen z. B. Tabletten, Dragées, Salben, Cremes, Lotions oder Puder. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden. Feste Verabreichungsformen enthalten vorzugsweise 50 bis 100 mg an Wirkstoff pro Verabreichungseinheit.
Beispiel : l- (2-Hydroxy-äthyl)-3-formyl-pyridinium-chlorid-p-hydroxyphenyl-hydrazon
Man löst 0, 1 Mol (10, 7 g) Nicotinaldehyd in 100 ml Äthanol, setzt 0,1 Mol äthanolische Salzsäure und anschliessend eine äthanolische Lösung von 0, 11 Mol Äthylenoxyd (4,85 g) zu. Die Mischung bleibt drei Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann wird überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, enthaltend die Verbindung der Formel
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unter Rühren in eine Lösung von 0, 1 Mol p-Hydroxyphenylhydrazin. HC1 (16, 1 g) in 150 ml Wasser eingetragen. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur nach, setzt anschliessend wenig Aceton zu und saugt nach Abkühlen vom ausgefallenen Produkt ab.
Aus Wasser/Aceton umkristallisiert erhält man hellrote Nadeln vom Schmelzpunkt 2130C in einer Ausbeute von 46vwo der Theorie.
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