AT350538B - Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 3,3'-triphenyl-methan-dicarbonsaeuren und von deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 3,3'-triphenyl-methan-dicarbonsaeuren und von deren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3, 31-Triphenylmethan-di- carbonsäuren, welche antiinflammatorische Wirksamkeit beim topischen Aufbringen auf einen Entzündungs- bereich aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3, 31-Tri- 5 phenylmethan-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff oder eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200 C dehydratisiert und daraufhin gewunschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt.
Einbesonders geeigneter Substituent R, wenner für eine C1-8-Alkylgruppe steht, ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.
Ein besonders geeignetes Dehydratisierungsmittel ist beispielsweise Thionylchlorid, ein Gemisch von
N, N-Dimethylformamid oder Ameisensäure und Natriumformiat, ein Gemisch aus Natriumacetat und Essig- säure oder Essigsäureanhydrid. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel ist das bei dem Verfahren zuerst isolierte Produkt zwangsläufig ein Diacetat der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat ; dieses Diacetat der allgemeinen Formel (III) kann jedoch leicht, beispielsweise durch Umsetzung mit wässeriger Säure, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure,oder durch Umsetzung mit wässeriger Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 1000C hydrolysiert werden.
Die Dehydratisierung wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 200 C, und
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Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann durch Umsetzung einer Formylverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, mit Hydroxylamin unter Anwendung von für die Bildung von Oximen von Aldehyden üblichen Bedingungen hergestellt werden. Die Formylverbindungen der allgemeinen Formel (IV) selbst können durch Umsetzung eines Dialdehyds der Formel
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mit mindestens zwei Moläquivalenten einer Salicylsäure der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 30 C, erhalten werden.
Wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, z. B. Natriumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Ammoniak oder Triäthanolamin, umgesetzt.
Ein besonders geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist beispielsweise ein Al-
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ein Aluminiumsalz oder das Salz einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, wie ein Triäthanolaminsalz.
Die hier angewendete Nomenklatur ist auf dem folgenden Numerierungssystem aufgebaut, von welchem die Formel (VII) lediglich ein Beispiel darstellt.
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Bei Verwendung dieser Nomenklatur ist eine besondere bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) die 4"-Cyano-4, 4'-dihydroxy-5, 5'-dimethyl-3, 3'-triphenyl-methandicarbonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen antiinflammatorische Eigenschaften auf, wenn sie topisch auf den Bereich einer Entzündung aufgebracht werden. Sie sind zur Behandlung von Entzundungser- krankungen oder von Entz1Jndungszuständen der Haut bei Warmblütern besonders geeignet.
Zusätzlich zu den antiinflammatorischen Eigenschaften haben bestimmte der Verbindungen der allge-
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meinen Formel (I) antibakterielle Eigenschaften. Diese antibakteriellen Eigenschaften stellen lediglich einen zusätzlichen Vorteil zu den antiinflammatorischen Eigenschaften dar und sind für sich allein nicht ausreichend, um die Verwendung einer Verbindung, die diese Eigenschaften besitzt, lediglich als antibakterielles Mittel zu rechtfertigen.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) können in einem
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Struktur ab.
Spezifische Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie hier beschrieben werden, ergaben jedoch eine signifikante Inhibierung der Entzündung bei einer topisch aufgebrachten Dosis im Bereich von 100 bis 2000 gag pro Ohr. Bei der aktiven Dosis wurden bei diesem Test keine offenkundigen toxischen Effekte festgestellt.
Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an Hand eines Standardtests gezeigt werden, der die Inhibierung des Wachstums von grampositiven Bakterien, beispielsweise von Strep. faecalis und Staph. aureus, die in bekannter Weise gezüchtet werden, vorsieht. Die antibakterielle Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen hängt zwar von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab, doch waren im allgemeinen die spezifischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie hier beschrieben werden, bei Konzentrationen im Bereich von 10 bis 1000 TpM wirksam.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch zulässige Salze können nach herkömmlichen Verfahren und unter Verwendung von herkömmlichen Verdünnungsmitteln und Trägern zu pharmazeutischen Massen verarbeitet werden.
Diese können zusätzlich zu dem Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere bekannte Arzneimittel aus der Gruppe Corticosteroide, wie Fluocinolon-acetonid, Prednisolon, Flumethasonpivalat, ss-Methason-valerat, Hydrocortison oder Dexamethason, antibakterielle Mittel, wie Oxytetracyclin, Gentamicin, Neomycin, Gramicidin, Chlorhexidin oder Cetyltrimethylammoniumbromid, antifungale Mittel, wie Griseofulvin oder Nystatin, Antihistaminika, wie Diphenhydramin oder Chlorphenamin, und Lokalanaesthetika, wie Amylocain, Benzocain oder Procain, enthalten. Zusätzlich können die Massen auch gewünschtenfalls noch herkömmliche Formulierungsmittel, wie Färbemittel, Geliermittel oder Konservierungsmittel, enthalten.
Die pharmazeutischen Massen liegen in einer Form vor, die für die topische Aufbringung auf den Ort der Entzündung, z. B. die Haut, geeignet ist. Eine besonders gut geeignete Form einer derartigen pharmazeutischen Masse ist daher z. B. eine Salbe, ein Gel, eine Emulsion, eine Lösung oder eine Suspension. Diese pharmazeutischen Massen können im allgemeinen 0, 5 bis 10 Gew.-% eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel1 :Essigsäureanhydrid(2,1ml)wurdezueinerSuspensiondesOximsvon4"-Formyl-4,4'- dihydroxy-5, 51-dimethyl-3, 3'-triphenylmethan-dicarbonsäure (4, 35 g) gegeben und das Gemisch wurde 24h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20 bis 250C wurde das Gemisch heftig mit 2N wässeriger Natriumhydroxydlösung (ungefähr 40 ml) gerührt, so dass das Gemisch nahe bei einem prr-Wert von 11 gehalten wurde. Die wässerige Phase wurde sodann abgetrennt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.
Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert, wodurch 4"-Cyano-4, 41-dihydroxy-5, 5'-dimethyl-3, 31-triphenyl- methan-dicarbonsäure, Fp. 287 bis 2890C (Zers.), erhalten wurde.
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Beispiel 2 : 750g des Oxims von 4"-Formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethan- - dicarbonsäure werden zu einer Mischung von 5 l 98 bis 100%iger Ameisensäure und 1011, 4-Dioxan gegeben, worauf 60 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 60 g Natriumformiat zugesetzt werden. Die Mischung wird
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in 90%iger Ausbeute erhalten wird. Bei einer weiteren Umkristallisation aus einer (1 : 2 v/v)-Mischung von 2-Methoxyäthanol und Acetonitril erhält man eine Substanz mit einem Fp. 286 bis 2890C (Zers.).
Das Hydroxylamin-Hydrochlorid kann weggelassen werden, in diesem Fall erhält man jedoch etwas geringere Ausbeuten an der 4"-Cyanoverbindung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3, 3 t-Triphenylmethan-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff odereineCj-."Alkylgruppe bedeutet, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 2000C dehydratisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Essigsäureanhydrid dehydratisiert und die Dehydratisierung bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 150 C durchführt und dass man das bei der Dehydratisierung als Zwischenprodukt erhaltene Diacetat der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> in welcher R die obige Bedeutung hat, durch Reaktion mit wässeriger Säure oder wässeriger Base bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 C hydrolysiert.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassman als Dehydratisierungsmittel Natriumformiat und Ameisensäure einsetzt und die Dehydratisierung bei einer Temperatur Im Bereich von 100 bis 150 C durchführt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das Oxim der 4"-Formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethan-dicarbonsänre einsetzt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT971676A AT346835B (de) | 1975-12-29 | 1976-12-28 | Verfahren zur herstellung von neuen 3,3'- triarylmethan-dicarbonsaeuren |
| AT767577A AT350538B (de) | 1976-12-28 | 1976-12-28 | Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 3,3'-triphenyl-methan-dicarbonsaeuren und von deren salzen |
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA767577A ATA767577A (de) | 1978-11-15 |
| AT350538B true AT350538B (de) | 1979-06-11 |
Family
ID=25604033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT350538B (de) |
-
1976
- 1976-12-28 AT AT767577A patent/AT350538B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA767577A (de) | 1978-11-15 |
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