DE1912941B2

DE1912941B2 - 1 -PhenyM-amino-e-methoxypridaziniumsalze

Info

Publication number: DE1912941B2
Application number: DE1912941A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Kropp; Franz Dr. Reicheneder
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1969-03-14
Filing date: 1969-03-14
Publication date: 1979-10-18
Also published as: US3631038A; DE1912941A1; JPS5437208B1; GB1293022A; CH526555A; AT294110B; DE1912941C3

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es wurde gefunden, daß l-Phenyl-4-amino-6-meth-oxy-pyridaziniumsalze der allgemeinen Formel

(D

in der Y ein Halogenatom, den Rest — OSCh-Aryl, den Methosulfat- oder den Perchloratrest bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Das beanspruchte Verfahren läßt sich für den Fall der Verwendung von Dimethylsulfat durch folgende Formeln wiedergeben:

NH₁

NH,

CH.,O O

C₆H₅

Das Endprodukt wird dabei auf einfachem und wirtschaftlichem Wege und in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete Pyridazon-(6) kann in bekannter Weise nach den in der Angewandten Chemie, Band 77 (1975), Seite 282 ff., beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Bevorzugte Alkylierungsmittel CH3—Y' sind solche, in denen Y' ein Chlor-, Jod- oder Bromatom, den Phenylsulfonyl- oder Tosylrest bedeutet, oder Dimethyl-

CH₃SOf

N C

N OCHj

0,H₅

Man verwendet das Alkylierungsmittel in stöchiometrischer Menge oder, bezogen auf die Ausgangsverbindung, im Überschuß, ζ. B. in einem bis zu 30fachen Überschuß. Es können z. B. folgende Alkylierungsmittel verwendet werden: Methylchlorid, -iodid oder -bromid; Dimethylsulfat; Methylester der Benzol-, Toluol-, 2,5-Dimethylbenzol-, 4-Chlorbenzol-, 4-Methoxybenzolsulfonsäure.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 16O⁰C. drucklos oder unter Druck.

kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt Vorteilhaft verwendet man bei der Reaktion unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe wie Ligroin, Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Nitrobenzol, Chlorbenzol; Chlorkohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther; Ketone wie Aceton, Cyclohexanon; Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Essigsäureäthylester, Butylacetat; oder ihre Gemische.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt wtrden: Das 1-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) wird, gegebenenfalls in Lösung oder Suspension, in einem inerten Lösungsmittel unter guter Durchmischung innerhalb von 10 Minuten mit dem Alkylierungsmittel versetzt Dann wird das Reaktionsgemisch bei der Reaktionstemperatur noch 1 bis 6 Stunden gehalten. Nun trennt man den Endstoff aus dem Gemisch in üblicher Weise, z. B. durch Filtration, gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels oder durch Extraktion mit Wasser und Eindampfen der gebildeten wäßrigen Lösung, ab. Gegebenenfalls kann das Endprodukt durch Umsetzung mit Perchlorsäure in das gut kristallisierbare und abtrennbare Perchlorat überführt werden.

Analoge Methylierungen, die mit einer Quaternierung verbunden sind, können der Literatur entnommen werden, beispielsweise die Überführung von 2-Methyl-

bzw. 2-Phenyl-2,3-H-pyridazino-[4,5,6-m,l]-fluoren-3-thion mit Dimethylsulfat in Toluol in die entsprechenden quaternären Salze gemäß Chemistry of Heterocyclic Compounds (USSR), den Band 2, Seiten 319 ff. (1966) oder die Quaternierung von Pyridazinen mit Methyljodid zu Pyridaziniumverbindungen gemäß Acta Chemica Scandinavica, Band 21 (1957), Seiten 1067 bis 1080.

Die erfindungsgemäßen l-PhenyM-amino-e-methoxy-pyridaziniumsalze weisen eine antidepressive Wirkung auf und die Verbindung von Beispiel 1 besitzt nach der in J. M ed. Chem., Band 10, Seite 427 (1967) angegebenen Methode eine ED 50 von 0,5 mg/kg.

Als Beleg für die überlegene antidepressive Wirkung wurden darüberhinaus folgende Versuche an der Reserpin-Ptosis durchgeführt Männliche Mäuse im Gewicht von 20 bis 26 g erhielten die Substanzen per os. Gleichzeitig wurden 2,15 mg/kg Reserpin s.c. appliziert,

2 Stunden später wurde die Weite der Lidspalte semiquantitativ ermittelt (Stadium 4=ganz geschlossen,

3 = ³/4,2 = '/2,1 = Ά geschlossen, 0=ganz geöffnet). Als ED 50% wurde mit Hilfe der Regressionsanalyse die Dosis bestimmt die eine 50prozentige Verminderung der Reserpin-Ptosis bewirkt. Die Ptosis bei den nur mit Reserpin behandelten Kontrolltieren lag im Durchschnitt zwischen 3,5 und 4,0. Zum Vergleich dienten die bekannten Antidepressiva Imipramin und Amitriptylin.

Tabelle 1

Wirkung auf die Reserpin-Ptosis der Maus bei peroraler Applikation und akute Toxizität

Präparat	DE 50%	Relative	DL 50 Maus
		Wirksamkeit
	mg/kg		mg/kg p.o.
Beispiel 1 -methosulf at	0,179	21,84	1050
Beispiel 1-perchlorat	0,192	20,36	>1000>)
Beispiel 2-tosylat	0,143	27,34	>1000')
Imipramin	3,91	1,00	251
Amitriptylin	8,82	0,44	169

i) Keine Todesfälle bei je 10 Tieren.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, gemessen an der Reserpin-Ptosis der Maus bei oraler Applikation eine sehr starke und spezifische, dosisabhängige, antagonistische Wirkung. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, ist die Wirksamkeit der drei untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen 20- bis 27mal höher als die des Imipramins. Noch höhere Zahlenwerte ergeben sich im Vergleich zum Amitriptylin.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mindestens 4mal geringer als die des Imipramins. Daraus ergibt sich gegenüber den bekannten Verbindungen eine überlegene therapeutische Breite.

Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile.

Beispiel 1

18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 19 Teilen Dimethylsulfat in 400 Teilen Xylol 1 Stunde bei 12O⁰C unter guter Durchmischung gehalten. Durch Absaugen des Reaktionsgemisches erhält man 28 Teile (89,5% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-methosulfat vom Fp. 173 bis 174° C (umkristallisiert aus Acetonitril). Das Perchlorat hat einen Fp. 179 bis 182° C.

Beispiel 2

18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 30 Teilen p-Toluol-sulfonsäuremethylester in 300 Teilen Toluol 1 Stunde bei 110°C unter guter Durchmischung gehalten. Nach Abkühlen und Absaugen des Gemischs werden als Filtergut 35 Teile (93,8% der

bo Theorie) l-Phenyl^-amino-e-methoxy-pyridaziniumtosylat erhalten. Fp. 169 bis 171°C (umkristallisiert aus Wasser).

Claims

Patentansprüche:

1. 1-Phenyl-4-aminc· 6-methoxy-pyridaziniumsalze der allgeineinen Formel

in der Y ein Halogenatom, den Rest — OSCh-Aryl, den Methosulfat- oder den Perchloratrest bedeutet.

2. 1 -Phenyl-'i-amino-e-methoxypyridazinium-methosulfat und -tosylat.

3. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-6-methoxypyridaziniumsalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel CH3—Y', in der Y' ein Halogenatom, den Rest—OSCh-Aryl oder den Methosulfatrest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Perchlorat überführt.