DE2355917C3 - 1,3-Bis(β-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

1,3-Bis(β-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2355917C3 DE19732355917 DE2355917A DE2355917C3 DE 2355917 C3 DE2355917 C3 DE 2355917C3 DE 19732355917 DE19732355917 DE 19732355917 DE 2355917 A DE2355917 A DE 2355917A DE 2355917 C3 DE2355917 C3 DE 2355917C3
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Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Description

2. Verfahren zur Herstellung von l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-l,5-disulfonat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrig-alkoholischen Lösung von verunreinigtem l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin Naphthalin-1,5-disulfonsäure zugibt und das selektiv ausgefällte 1,5-Disulfonat abtrennt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wäßrigen Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols bei einem Mischungsverhältnis Alkohol zu Wasser von etwa 2 :1 bis 5 :1 durchführt.
CH3
CH2-C—
HN NO2
-CH,
NH
C8H1-
30
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist aus M. Senkus, Journal of American Chemical Society 68,1611 —1613 (1946), bekannt, 5-Nitro-hexahydropyrimidin durch Umsetzung eines aliphatischen Amins mit Formaldehyd und anschließender Umsetzung mit einer aliphatischen Nitroverbindung herzustellen. Diese 5-Nitro-hexahydropyrimidine werden dann in methanolischer Lösung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert, wobei die 5-Aminohexahydropyrimidine entstehen.
Analog zu diesem von Senkus beschriebenen Verfahren kann das l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin durch Umsetzung von 2-Äthylhexylamin mit Formaldehyd und anschließender Umsetzung mit Nitroäthan gewonnen werden. Das gelblichgefärbte, ölige Reaktionsprodtikt enthält l,3-Bis-(ß-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin, das stets nur als Rohware von 70-80% im Gemisch mit Verunreinigungen gewonnen werden kann, die zu 20 — 30% neben dem Hauptprodukt vorhanden sind. Als Nebenprodukt wurde vor allem das N1.N3-Bis-(äthylhexyl)-2-nitro-2-methyl-l,3-propandiamin der Formel
H2N CH3
40
45
50
55
sowie geringe Mengen anderer Substanzen nachgewiesen. Dieses Gemisch aus Haupt- und Nebenprodukt läßt sich destillativ nicht trennen, da die sehr hoch siedenden Stoffe sehr dicht beieinanderliegende Siedepunkle haben.
Das stark verunreinigte Gemisch, welches die benötigte Nitroverbindung nur zu 70—80% enthält, wird zur Herstellung der Verbindung l,3-Bis(j3-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyriniidin der Formel
C2H5
H9C4-CH-CH2-N N-CH2-CH-C4H,
die auch unter der Bezeichnung Hexetidin bekannt ist und aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit als Antiseptik'\m und Insektizid verwendet wird, eingesetzt. Das Gemisch wird in einem Autoklav bei 100 bis 120 atü in methanolischer Lösung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Abblasen des Wasserstoffes wird der durch Filtration vom Katalysator befreite Autoklavinhalt im Vakuum bei höchstens 500C von Wasser und organischen Lösungsmitteln befreit. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist ein Rohhexetidin, das höchstens 70%, zumeist nur 60% Hexetidin enthält, und deshalb für den Einsatz in pharmazeutischen Präparaten nicht geeignet ist.
Aus der DE-OS 20 11 078 ist ein Verfahren bekannt, das darauf beruht, daß aus Lösungen des auf bekannte Weise erhaltenen Roh-Hexetidins mittels Naphthalin-1,5-disulfonsäure selektiv das schwerlösliche Hexetidin-Naphthalin-l,5-disulfonat abgeschieden wird. Die als Verunreinigungen enthaltenen Nebenbestandteile bilden unter den Bedingungen dieses Verfahrens wesentlich leichter lösliche Salze, die bei der Fällung des Disulfonates in Lösung bleiben. Als Lösungsmittel werden hierbei niedere aliphatische Alkohole bzw. ihre Mischungen mit Wasser verwendet. Vorzugsweise wird hierfür 60 — 70%iger Isopropylalkohol vorgeschlagen.
Durch Eintragen in wäßriges Alkali, vorzugsweise in verdünnte Natronlauge, wird aus dem Salz die Hexetidin-Base in Freiheit gesetzt; sie kann in einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel aufgenommen werden. Durch schonende Abdestillation des Lösungsmittels unter Vakuum wird anschließend das reine Hexetidin erhalten. Dieses Verfahren führt zu einem Hexetidin, das weitgehend frei von Nebenprodukten ist. Zur Herstellung der 5-Amino-Verbindung
muß jedoch das gesamte Roh-Hexetidin hydriert werden. Ferner besteht die Gefahr, daß durch die vorgeschlagene Einwirkung einer starken Säure und einer Lauge auf das bereits hydrierte empfindliche Produkt weitere, bisher nicht vorhandene Verunreinigungen entstehen.
Es wurde überraschend gefunden, daß sich aus dem bei der Synthese gemäß Senkus anfallenden Gemisch,
O2N^ CH3
QH5
CH3(CH2J3CCH2-N NH-CH2C-(CH2J3CH3
das l,3-Bis(/}-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin zu etwa 60—80% und weitere etwa 20—40% Nebenprodukte enthält, in wäßrig-alkoholischer Lösung durch Zugabe von NaphthaIin-),5-disulfonsäure
13-BisO?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyi-hexahydropyrimidin-naphthalin-!,5-sulfonat selektiv ausfällen läßt Aus dieser bisher nicht bekannten Verbindung folgendsr Formel
Q0H6O6S2
die gleichzeitige fungizide und bakterizide Eigenschaften aufweist, läßt sich als freie Base hochreines 1,3-Bis-
Oäthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
gewinnen. Diese freie Nitrobase ist ferner ein hervorragend geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung von 1,3-Bis(j3-äthylhexyr)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin in pharmazeutischer Reinheit durch Hydrierung in bekannter Weise.
Mit Hilfe der aus der erfindungsgemäßen Verbindung erhältlichen freien Nitrobase verläuft die Hydrierung, nicht wie bei den bekannten Verfahren über Mischprodukte, sondern es wird nur eine einheitliche Substanz aufgearbeitet. Dadurch verringert sich die Ansatzmenge und die Arbeitszeit der Aufarbeitung. Außerdem wird ein unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten reineres Hexetidin als nach allen anderen bekannten Verfahren erhalten, da die Abtrennung der nach der bekannten Methode mithydrierten Nebenprodukte außerordentlich aufwendig ist.
Das 1,3-Bis-(/3-äthyl-hexyl)-5-nitro-5-methyI-hexahydropyrimidin zeigt im Vergleich zu Hexetidin ein völlig verschiedenes Verhalten. So bildet z. B. diese Nitroverbindung mit Oxalsäure kein Salz, sondern nur eine ölige Flüssigkeit. Zur selektiven Reinigung ist aber die Salzbildung in Form von Feststoffen erforderlich, damit diese von den Verunreinigungen abgetrennt werden können. Im Gegensatz dazu ist das Oxalat des Hexetidins kristallin, da hier die Salzbildung über die primäre Aminogruppe erfolgt. Anstelle der primären Aminogruppe in 5-Stellung des Hexetidins, die allein trotz reichlichem Angebot von Säure gemäß DE-OS 20 11 078 ein Salz bildet, enthält die erfindungsgemäß zur Reinigung verwendete Nitroverbindung keine primäre Aminogruppe. Es ist daher überraschend, daß sie dennoch mit Naphthalin-2,5-disulfonsäure ein Salz in Form eines Niederschlages bildet. Es ist geltende Lehre, daß tertiäre Amine durch langkettige und, wie im Fall der Nitroverbindung besonders durch verzweigtkettige Reste in ihren basischen Zentren abgeschirmt und derart sterisch gehindert werden, daß sie nicht zur Salzbildung in der Lage sind. Ferner ist die Nitroverbindung durch die langkettigen aliphatischen Reste in ihrer Basizität stark vermindert.
Das erfindungsgemäße l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naph thalin- 1,5-disulfonat wird durch Umsetzung von rohem l,3-Bis-(j?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure in einem Lösungsmittel gewonnen. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole wie Methylalkohol, Äthylalkohol und besonders Isopropylalkohol in ihren Gemischen mit Wasser.
Das Mischungsverhältnis von Alkohol zu Wasser soll zweckmäßig größer sein als 1 :1, vorzugsweise 2 :1 bis 5:1.
Als Hauptverunreinigung geht das Ni,N3-Bis-(äthylhexyl)-2-nitro-2-methyl-propandiamin-l,5-disulfonat in Lösung. Auch die übrigen Begleitstoffe sind in dem wäßrig-alkoholischen Medium löslich.
Das selektiv abgeschiedene l,3-(/3-äthyIhexy)j-5-nitro-5-methyl-hexiihydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat wird abzentrifugiert, mit wäßrigem Isopropylalkohol, vorzugsweise mit 80%igem Isopropylalkohol gewaschen und bei 50--60° C getrocknet. Die weißen Kristalle, die in sehr hoher Ausbeute anfallen, haben eine Reinheit von mehr als 99%. Die Nitrobase wird aus dem Salz durch Zugabe zu wäßrigem Alkali, vorzugsweise zu verdünnter Natronlauge oder Kalilauge abgeschieden. Zur Aufnahme der abgeschiedenen Nitrobase eignen sich mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Butylalkohol, Essigsäureäthylester, Petroläther und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid. Es wurde gefunden, daß Methylenchlorid deswegen zur Aufnahme der Nitrobase besonders geeignet ist, weil es in vorteilhaftem Gegensatz zu Petroläther ohne größere thermische Belastung leicht aus der Nitrobase entfernt werden kann, wodurch ein besonders reines l,3-Bis-(/9-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin mit heller Farbe entsteht.
Zum Nachweis der Überlegenheit von l,3-Bis-(/i-
äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydro-pyrimidin-naphthalin-l,5-disulfonat gegenüber Hexetidin bezüglich der fungiziden und bakteriziden Wirkung wurden folgende Versuche durchgeführt:
Als Testkeime dienten Staphylococcus aureus hämolyticus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und die Pilze Candida Albicans, Aspergillus niger, Trichophyton, Epidermophyton, Penicillum notatum und Mikrococcus F 18. Die Testsubstanzen wurden in Wasser emulgiert und in einer Konzentration von 50, i00, 200, 500 und 750 mg/1 eingesetzt. Gemäß der Vorschrift wurden als Einwirkungszeit 5 min gewählt. Die Mikroorganismen wurden in Bouillonkulturen herangezüchtet und über mehrere Passagen gereinigt. Pilzkulturen wurden mechanisch zerkleinert. Die Inkubationszeit betrug für Bakterien 36 h, für Pilze 20 h. Während der Inkubation wurden die Kolonien ständig geschüttelt, um eine optimale Homogenität zu erzielen. Nach der Inkubation wurden die Testlösungen mem-
branfiltriert und auf Selektivnährmedien bebrütet Als negativ wurden nur solche Proben bezeichnet, die keinerlei Wachstum zeigten.
Ergebnisse: Nitroverbindung gemäß Anspruch 3 = A Ergebnisse: Hexetidin = B
(Wachstum = +; kein Wachstum = -)
Testkeim: Konz. (mg/1): 200 500 - 750 +
50 100 A B A B + + A B + +
AB AB - + _ _ + + — _ +
Staph. aureus h. + + H- + + H- + + - + +
E. coli + + + + + + + + + - +
Prot. vulg. + H- + + + + + - _ +
Ps. aeruginosa + + + + + +
Candida alb. + + + + + +
Asperg, niger + + + + + +
Trichophyton + + + + + +
Epidermophyton + H- + + +
Penic. notatum + + + +
Mikrococcus + + + +
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Nitroverbindung eine bessere Keimtötungsrate zeigt als das Hexetidin. Selbst bei Pilzen, die üblicherweise als jo hexetidinresistent gelten, war noch eine Wirkung zu erkennen.
Zur vergleichenden Toxizitäts- und LDso-Bestimmung wurden Hexetidin und die erfindungsgemäße Verbindung an SlV-Ratten beiderlei Geschlechts mit folgendem Erfolg geprüft:
Gewertet an der Allgemeindisposition und Körpergewichtsentwicklung zeigt sich Hexetidin im vergleichbaren Dosisbereich als absolut toxisch wirksamer als die erfindungsgemäße Verbindung. 4ü
Während die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tiere die Prüfung bis zu einer Dosis von 2592 mg/kg p. o. appiiziert bei gutem Allgemeinbefinden und ohne Abweichung von der Norm der Kontrolltiergruppe überlebten, manifestierte sich für die mit Hexetidin belasteten Tiere schon im Dosisbereich unterhalb 530 mg/kg p. o. eine deutliche Intoxikationssymptomatik.
Die nach Litchfield und Wilcoxon ermittelte LD50 für Hexetidin liegt für die Ratte nach peroraler Applikation bei 530 mg/kg, während für die erfindungsgemäße Verbindung bis zur größten, in dieser Untersuchung verabreichten Dosis von 2592 mg/kg kein Mortalitätsaufkommen gesichert werden konnte. Die oralte LD50 für die erfindungsgemäße Verbindung muß damit über diesem Dosisbereicii angesiedelt
werden. n . . , .
Beispiel 1
18,480 kg rohes 1,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin (50,0 Mol) mit einem Gehalt bo von 70% werden in 40 1 Isopropylalkohol gelöst. Dann wird auf 65 - 70°C erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine 65 - 70cC warme Lösung von 9.22 kg (25 Mol) 78ri/oigc- Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 50 1 Isopropylalkohol. Zu diesem Gemisch gibt man unier ei Rühren 34 1 Wasser von 60-65eC. Man kühlt unter Rühren langsam auf 20cC ab. Der Kristallbrei wird Berechnet:
ab/cnirifugiert und nach dem Waschen mit 501 gefunden:
60%igem Isopropylalkohol bei 60°C getrocknet.
Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 149°C. Die Ausbeute beträgt 17,5kg, d.h. 97% der Theorie unter Zugrundelegung der im Ausgangsgemisch enthaltenen Menge l,3-Bis-(ß-äthylhexyl)-5-nitro-5-methy!-hexahydropyrimidin.
Summenformel: C52H92N6Oi0S2, MG = 1 024,73. CHNOS-Analyse:
Berechnet:
C 60,95, H 8,98, N 8,20, O 15,61, S 6,26;
gefunden:
C 60,63, H 9,04, N 8,26, O 15,54, S 6,19.
Das Salz läßt sich wie folgt in die freie Nitrobase überführen:
a) 17,5 kg des in Beispiel 1 erhaltenen l,3-Bis-(0-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-l,5-disulfonats werden zu einer Lösung von 2,3 kg Natriumhydroxid in 1001 Wasser gegeben. Nach Zugabe von 301 Methylenchlorid wird ca. 10 min gerührt, bis das Salz in Lösung gegangen ist. Die organische Phase wird durch Filtration vom Rückstand befreit und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur 6OCC nicht übersteigen soll.
Ausbeute:
12,1 kg reines U-Bis-(ß-äthyIhexyl)-5-nitro-5-methylhexahydropyrimidin als leichtgelbliches öl entsprechend 93,5% d. Th, bezogen auf eingesetztes rohes l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitril-5-methy!-hexahydropyrimidin. Gehalt an 13-Bis-(£-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
gaschromatographisch: 99,4%.
Summenformel: C21, H43N3O2. MG: 369.6. CHNO-Analyse:
C 68,31, H 11,65, N 11,37, 0 8,67; C 68,22, H 11,72, N 11.29, O 8,73.
7 8
R . ίο Äthylalkohol 60%. Man kühlt langsam unter Rühren auf
P 2O0C ab. Der Kristallbrei wird abzentrifugiert, mit 5 1
1,848 g (5 Mol) rohes l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5- Äthylalkohol 60% gewaschen und bei 60°C getrocknet,
methyl-hexahydropyrimidin mit einem Gehall von 70% Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 149"C.
werden in 3,6 I Äthylalkohol 96%ig gelöst. Die Lösung > Die Ausbeute beträgt 1,714 kg, das sind 95 d. Th. unter
wird auf 700C erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man Zugrundelegung der im Ausgangsgemisch enthaltenen
unter Rühren eine auf 65°C erwärmte Lösung von 922 g Mengen 1,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methylhexahy-
(2,5 Mol) 78%iger Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 8,4 I dropyrirnidin.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l,3-Bis-(/3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphtha]in-l,5-disulfonat der Formel
    O2N CH3 Ί 1 +
    C2H5 X C2H5 2"
    CH3(CH2J3CCH2-N NH-CH2C-(CH2J3CH3 C10H6O6S2
    H H
DE19732355917 1973-11-08 1973-11-08 1,3-Bis(β-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2355917C3 (de)

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