DE60100321T2

DE60100321T2 - Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin

Info

Publication number: DE60100321T2
Application number: DE60100321T
Authority: DE
Inventors: Jacky Blanchard; Hugues Turbe; Daniel Brigot
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2021-03-31
Also published as: AR028306A1; AU3336801A; HUP0101334A2; EA200100301A2; NO20011598D0; BR0101230B1; FR2807039A1; HK1039618B; PL346793A1; NO318088B1; EA200100301A3; HU228204B1; EA003770B1; PT1138677E; CN1157387C; KR20010095040A; DK1138677T3; BR0101230A; AU777616B2; CA2342950C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f,][1,2]thiazepin der Formel (I) in technischem Maßstab:
und von dessen Additionssalzen.
Die Verbindung der Formel (I) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Thianeptin der Formel (II):
und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Die Verbindung der Formel (II) sowie ihre -Additionssalze besitzen interessante -pharmakologische Wirkungen. Sie sind Stimulanzien für das Einfangen von Serotonin, was sie nützlich macht bei der Behandlung von Depressionen und der Angst.
Die Verbindung der Formel (II), ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie sind bereits in dem Patent FR 2 104 728 beschrieben worden.
Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es wichtig, sie mit einer optimalen Ausbeute und Reinheit herstellen zu können, ausgehend von verfügbaren und wenig kostspieligen Ausgangsmaterialien unter Anwendung eines Syntheseverfahrens, das leicht in den technischen Maßstab überführt werden kann.
Das Patent FR 2 104 728 beschreibt die Herstellung der Verbindung der Formel (II) durch Umsetzen von 3,11-Dichlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f,][1,2]thiazepin mit 7-Amino-heptansäureethylester.
Dieses Verfahren ermöglicht jedoch nicht die Herstellung der Verbindung der Formel (II) mit einer zufriedenstellenden Ausbeute und Reinheit, insbesondere aufgrund der Instabilität des 7-Amino-heptansäureethylesters in dem Reaktionsmedium.
Die Patente CA 995 213 (Seite 3, Zeilen 11 bis 15) und EP 0 671 173 beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel (II) beziehungsweise die Herstellung eines Isomeren der Verbindung der Formel (II) durch Umsetzen des Amins der Formel (I) mit 7-Brom-heptansäureethylester. Dieses Verfahren ist sehr interessant, da es zu dem Thianeptin der Formel (II) mit einer wesentlich besseren Ausbeute und Reinheit führt. Der Zugang zu dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Amin der Formel (I) ist jedoch nicht genau beschrieben.
In Abwesenheit eines Verfahrens zur Synthese dieses Zwischenprodukts wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, die zur Bereitstellung eines besonders interessanten technischen Syntheseverfahrens geführt haben, welches es ermöglicht, die Verbindung der Formel (I) ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterialien in zwei Stufen mit einer ausgezeichneten Ausbeute und Reinheit zu erhalten.
Die Erfindung betrifft genauer ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Keton der Formel (III):
mit Natriumborhydrid in zweiphasigem Medium, welches aus einem Chlor-haltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan, und einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung besteht, in Gegenwart von N-Dodecyl-N-methyl-diethanolammoniumbromid umsetzt zur Bildung des Alkohols der Formel (IV):
welchen man in der Suspension in einem Chlor-haltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan, mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt zur Bildung des Chlorids der Formel (V):
welches man anschließend ohne Isolierung mit gasförmigem Ammoniak behandelt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 25 und 35°C zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gewünschtenfalls in ein Additionssalz, wie das Hydrochlorid, umwandelt.
Dieses Verfahren ist wegen der folgenden Gründe besonders interessant:

– Die Reduktion des Ketons der Formel (III) durch Natriumborhydrid in methanolischem Medium ist bekannt und insbesondere in dem Patent FR 1 566 191 beschrieben. Die Behandlung solcher Reaktionsmedien in technischem Maßstab ist jedoch aufwendig und erfordert insbesondere das Verdampfen großer Mengen von Methanol. Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, diese Reduktion in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan oder Chloroform, durchzuführen, da der gebildete Alkohol direkt durch Filtration isoliert werden kann.
– Die Reduktion der Ketone mit Natriumborhydrid, wenn sie in einem nichthydroxylierten Lösungsmittel durchgeführt wird, erfordert die Anwendung eines Phasentransfer-Katalysators. Die Anmelderin hat gefunden, daß die Anwendung von N-Dodecyl-N-methyl-diethanolammoniumbromid in einer Menge, die 1 bis 3 Gew.-% des eingesetzten Ketons entspricht, eine vollständige und sehr schnelle (2 bis 3 Stunden) Reduktion des Ketons der Formel (III) ermöglicht. Im Vergleich dazu, erfordert die Verwendung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, einem üblichen Phasentransfer-Katalysator, eine um den Faktor zwei längere Reaktionszeit,
– Der in dieser Weise erhaltene Alkohol der Formel (IV) wird durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in das Chlor-Derivat der Formel (V) überführt, wonach dieses Chlor-Derivat nach dem Entgasen in situ mit Ammoniak behandelt wird zur Bildung des primären Amins der Formel (I). Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, die Isolierung des chlorhaltigen Zwischenproduktes zu vermeiden, was die Anzahl der Verfahrensmaßnahmen verringert.
– Die Herstellung von primären Aminen durch Reaktion von Halogen-Derivaten mit Ammoniak führt im allgemeinen zu wenig zufriedenstellenden Ergebnissen, indem die Ausbeuten gering sind und sich Nebenprodukte (sekundäre und tertiäre Amine) in starkem Maße bilden. Die Anmelderin hat nunmehr Verfahrensbedingungen gefunden, welche es überraschenderweise ermöglichen, das primäre Amin der Formel (I) ausgehend von dem entsprechend Chlorid der Formel (V) mit guten Ausbeuten zu erhalten. Diese Bedingungen bestehen darin, einen Ammoniakstrom durch eine Suspension des Chlorids der Formel (V) in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, zu leiten, während dem man die Temperatur des Reaktionsmediums bei etwa 30°C hält. Das Produkt wird anschießend mit Vorteil in Form des Hydrochlorids aus dem Reaktionsmedium isoliert. Bei diesen Bedingungen liegt die Ausbeute ausgehend vom dem Alkohol der Formel (IV) oberhalb 75% und das Produkt enthält weniger als 0,3% des sekundären Amins der Formel (VI):

Das in dieser Weise erhaltene Hydrochlorid besitzt eine sehr gute Reinheit, was seine Anwendung bei der Synthese von Thianeptin der Formel (II) besonders vorteilhaft macht.
Beispielsweise ermöglicht die Umsetzung des mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin-Hydrochlorids mit 7-Bromheptansäureethylester in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat in ethanolischem Medium am Rückfluß die Bildung von Thianeptin der Formel (II) mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute.
Diese Verbindung wird anschließend gewünschtenfalls durch Zugabe von Natriumhydroxid in ihr Natriumsalz überführt. Das in dieser Weise erhaltene Natriumsalz von Thianeptin besitzt eine ausgezeichnete Reinheit und enthält weniger als 0,4% Verunreinigungen (gemessen durch Flüssigchromatographie über einer Säule C18).
Es enthält insbesondere weniger als 0,1% des disubstituierten Produkts der Formel (VII):
und enthält keine Verunreinigung der Formel (VI).
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
BEISPIEL 1: 3-Chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-11-hydroxy-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin
Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 100 kg 3-Chlor-6,11-dihydro-6-methyl-5,5,11-trioxo-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin, 1,8 kg N-Dodecyl-N-methyldiethanolammoniumbromid und .100 1 Chloroform. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und gibt dann eine Lösung von 4,6 g Natriumborhydrid in 140 1 Wasser und 0,7 kg 30%-ige Natronlauge zu. Nach der Beendung der Gasfreisetzung bringt man das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält die Titelverbindung in dieser Weise mit einer Ausbeute von 97%.
Schmelzpunkt: 199–200°C
BEISPIEL 2: 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin-Hypdrochlorid
Man behandelt eine Suspension des in Beispiel 1 beschriebenen Alkohols (100 kg) in Chloroform bei 5°C mit einem Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff und behandelt die erhaltene Suspension des Chlorids nach der Entfernung der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure durch Entgasen mit Stickstoff mit einem gasförmigen Ammoniakstrom, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums bei 30°C hält. Anschließend entfernt man den überschüssigen Ammoniak durch einen Stickstoffstrom, gibt dann Wasser zu dem Medium, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser und behandelt sie mit 30 kg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit Chloroform gewaschen und dann getrocknet. Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 79%.
Schmelzpunkt: 193–197°C

Claims

Verfahren zur technischen Synthese von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin der Formel (I):
und seiner Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Keton der Formel (III):
mit Natriumborhydrid in zweiphasigem Medium, welches aus einem Chlorhaltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan, und einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung besteht, in Gegenwart von N-Dodecyl-N-methyl-diethanolammoniumbromid umsetzt zur Bildung des Alkohols der Formel (IV):
welchen man in der Suspension in einem Chlor-haltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan, mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt zur Bildung des Chlorids der Formel (V):
welches man anschließend ohne Isolierung mit gasförmigem Ammoniak behandelt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 25 und 35°C zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gewünschtenfalls in ein Additionssalz, wie das Hydrochlorid, umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an dem sekundären Amin der Formel (VI)
in dem Hydrochlorid der gebildeten Verbindung der Formel (VI) weniger als 0, 3 beträgt.
Verfahren zur Synthese von Tianeptin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgehend von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyldibenzolc[c,f][1,2]thiazepin als Ausgangsprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 hergestellt wird.
Verfahren zur Synthese von des Natriumsalzes von Tianeptin ausgehend von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepin als Ausgangsprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Natriumsalz des Tianeptins einen Gehalt an Verunreinigungen von weniger als 0,4% aufweist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Natriumsalz des Tianeptins einen Gehalt an der Verunreinigung der Formel (VII)
von weniger als 0,1% aufweist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Natriumsalz des Tianeptins keine Verunreinigung der Formel (VI)
enthält.