CH700068B1

CH700068B1 - Verfahren zur Reinigung einer Dibenzoxepin-Verbindung.

Info

Publication number: CH700068B1
Application number: CH00491/10A
Authority: CH
Inventors: Tadashi Katsura; Taketo Hagashi; Kei Komatsu; Masahide Tanaka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2012-07-31
Also published as: CH700068B8; WO2009048086A1; CN101815708A; JP2009108039A; JP5325517B2

Abstract

(Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure oder ein Säureadditionssalz davon, die als medizinische Zusätze nützlich sind, können effizient und gewerblich vorteilhaft mittels eines Verfahrens zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon hergestellt werden, welches Verfahren das Auflösen von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: oder einem Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel und das Fällen von Kristallen aus der erhaltenen Lösung umfasst.

Description

Technisches Gebiet

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung einer Dibenzoxepin-Verbindung, die als ein Medikament nützlich ist, und insbesondere ein Verfahren zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon.

Stand der Technik

[0002] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) ist eine durch die folgende Formel [I]:

dargestellte Verbindung. Es ist bekannt, dass diese Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon eine pharmazeutische Verbindung ist, die als ein antiallergischer Wirkstoff nützlich ist, der in JP 586 925 B und JP 7 116 174 B bei allergischer Rhinitis, Nesselsucht usw. angewendet wird.

[0003] Da das Produkt in der chemischen Synthese dieser Dibenzoxepinverbindung Verunreinigungen einschliesslich des anderen Isomeren (des E-Isomeren) enthält, ist eine Reinigung erforderlich, um die Reinheit zu erhöhen.

[0004] Es wird in JP 5 86 925 B und JP 7 116 174 B offenbart, dass, wenn die angestrebte Verbindung als eine cis/trans-Mischung (E/Z-Mischung) erhalten wird, diese mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation aufgetrennt werden kann. Es ist jedoch in diesen Dokumenten keine spezifische Beschreibung der Reinigung der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure selber vorhanden.

Offenbarung der Erfindung

[0005] Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon bereitzustellen.

[0006] Gemäss der vorliegenden Erfindung können Kristalle von hoher Reinheit erhalten werden, indem die durch die untenstehende Formel [I] dargestellte Dibenzoxepin-Essigsäure oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird und Kristalle aus dem gemischten Lösungsmittel gefällt werden.

[0007] Die Erfindung betrifft also: [1] Ein Verfahren zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2essigsaure oder einem Säureadditionssalz davon, umfassend das Auflösen von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder einem Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird und das Fällen von Kristallen aus der erhaltenen Lösung; [2] das Verfahren zur Reinigung gemäss [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird und dann Kristalle aus der aufkonzentrierten Lösung gefällt werden; [3] das Verfahren zur Reinigung nach [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird, dann eine Säure zu der konzentrierten Lösung hinzugegeben wird und dann Kristalle gefällt werden; [4] das Verfahren zur Reinigung nach [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, eine Säure zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben wird und dann Kristalle gefällt werden; [5] das Verfahren zur Reinigung nach [3] oder [4], worin die Säure Chlorwasserstoff ist; [6] das Verfahren zur Reinigung nach einem von [1] bis [4], worin das Keton-Lösungsmittel Methylethylketon ist.

[0008] Die vorliegende Erfindung wird unten beschrieben werden. Die «Prozentzahlen» sind, sofern nicht anders angegeben, auf Gewichte bezogen.

[0009] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure (Olopatadin), dargestellt durch die folgende Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon können nach der Zugabe zum Lösungsmittel durch Aufheizen aufgelöst werden. Beispiele für das in der vorliegenden Erfindung verwendete Säureadditionssalz von Olopatadin schliessen das Hydrochlorid und das Sulfat ein, das Hydrochlorid ist bevorzugt.

[0010] Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Lösungsmittel ist ein aus Wasser und Keton-Lösungsmittel gemischtes Lösungsmittel. Das Mischungsverhältnis von Wasser zu Keton-Lösungsmittel ist in der Regel in einem Bereich von Wasser: Keton-Lösungsmittel = 1:5 bis 1:20, als Volumenverhältnisse verstanden. Beispiele für das Keton-Lösungsmittel schliessen Methylisobutylketon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Cyclopentanon und Mischungen davon ein, und Methylethylketon ist bevorzugt. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der zu verwendenden Menge Lösungsmittel. Wenn die Menge des Lösungsmittels zu gross ist, nimmt die Ausbeute ab, auf der anderen Seite lassen sich die Kristalle nicht auflösen oder die Reinheit nimmt ab, wenn die Menge des Lösungsmittels zu klein ist. Wenn also ein aus Methylethylketon und Wasser gemischtes Lösungsmittel verwendet wird, ist die Menge von Methylethylketon, auf 1 kg Olopatadin bezogen, in der Regel etwa 10 bis 201 und die Menge Wasser ist etwa 1 bis 21; bevorzugt ist die Menge von Methylethylketon etwa 12 bis 171 und die Menge Wasser ist bevorzugt etwa 1,2 bis 1,71.

[0011] Die Temperatur, bei der das Olopatadin in dem aus Wasser und Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel aufgelöst wird, ist in der Regel etwa 40 bis 90 °C und bevorzugt etwa 50 bis 70 °C. Nach dem Auflösen kann eine Entfärbung oder Adsorption von Verunreinigungen mittels Zusatz von einem Adsorbierungsmittel (beispielsweise Aluminiumoxid, Aktivkohle usw.) durchgeführt werden. Die Menge des Adsorptionsmittels ist etwa 10 bis 70 g und bevorzugt etwa 20 bis 50 g pro 1 kg Olopatadin. Nach der Zugabe des Adsorptionsmittels wird das Adsorptionsmittel durch Filtration entfernt.

[0012] Nach dem Auflösen des Olopatadins in dem obigen Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung bevorzugt mittels azeotroper Destilation aufkonzentriert. Die azeotrope Destillation kann unter Verwendung einer bekannten Destillationsmethode durchgeführt werden. Sofern pro 1 kg Olopatadin oder Säureadditionssalz ungefähr 10 bis 201 des Keton-Lösungsmittels und ungefähr 1 bis 21 Wasser verwendet werden, ist die Destillationsmenge etwa 3 bis 151, und bevorzugt etwa 5 bis 101. Wenn die Aufkonzentrierungsoperation durchgeführt wird, beginnt die Ausfällung der Kristalle bei etwa 50 bis 90 °C und in der Regel bei etwa 60 bis 80 °C, und es wird bevorzugt weitergerührt, um die Kristalle zu altern.

[0013] Die Lösung wird auf etwa 0 bis 30 °C und bevorzugt auf etwa 5 bis 20 °C abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle können mittels Filtration isoliert werden. In diesem Fall beträgt die Abkühlungsgeschwindigkeit in der Regel etwa 5 bis 20 °C pro 1 Stunde und bevorzugt etwa 5 bis 15 °C pro 1 Stunde. Während oder nach dem Abkühlen kann die Lösung gerührt werden. Sofern die Lösung nach dem Kühlen gerührt wird, ist die Dauer des Rührens nicht besonders beschränkt und ist, beispielsweise, von 1 bis 100 Stunden.

[0014] Wenn die Kristalle gefällt werden, kann eine Säure zugegeben werden. Beispiele für die Säure schliessen Salzsäure und Schwefelsäure ein, und Salzsäure ist bevorzugt. Diese Säuren können einzeln verwendet werden, oder es können zwei oder mehrere Arten von Säuren in Kombination verwendet werden. Die Säure kann vor oder während des Abkühlens zugegeben werden, und bevorzugt wird sie vor dem Abkühlen zugegeben. Die Menge der zugegebenen Säure ist in der Regel etwa 0,5 bis 1,5 Äquivalente, als Protonenäquivalente verstanden, auf Olopatadin bezogen. Wenn beispielsweise 35%ige Salzsäure verwendet wird, ist die Menge in der Regel etwa 100 bis 400 g und bevorzugt etwa 150 bis 300 g pro 1 kg Olopatadin.

[0015] Wenn die Kristalle isoliert werden, kann eine bekannte Methode wie etwa die Filtration, das Waschen oder das Trocknen verwendet werden.

[0016] Die 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure der vorliegenden Erfindung kann auch als 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-yl)-2-essigsäure bezeichnet werden.

Beispiele

[0017] Die Erfindung wird unten beschrieben werden; die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf beschränkt.

Beispiel 1

Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid

[0018] Zu 80,0 g (0,21 mol) ungereinigtem (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid (Reinheit 96,9%, E:Z = 0,7:99,3) wurden 1120 ml Methylethylketon zugegeben, gefolgt von Aufheizen auf 70 °C unter Rühren. Zu dieser Lösung wurden 112 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und die Kristalle wurden mittels Rühren während 20 Minuten aufgelöst. Nach Zugabe von 2,4 g Aktivkohle und Rühren bei 70 °C während anderthalb Stunden wurde die Aktivkohle mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf 75 °C aufgeheizt, und es wurden 560 g Wasser mittels azeotroper Entwässerung abdestilliert. Dann wurden 670 ml Methylethylketon bei 70 °C zugegeben, und es wurden 16 g 35%iger Salzsäure tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde bei 70 °C während 30 Minuten gealtert, mit einer Geschwindigkeit von 10 °C pro 1 Stunde abgekühlt und dann bei 10 °C während 16 Stunden gerührt.

[0019] Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit 320 ml auf 10 °C abgekühltem Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, wodurch 70,5 g (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle hatten eine Reinheit von 99,92% (E:Z = 0.01:99,99). Die offenbare Ausbeute betrug 88%. Die Kristalle hatten einen mittleren Teilchendurchmesser von 17,6 µm.

Beispiel 2

[0020] Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure

[0020] Zu 7,5 kg (20,1 mol) ungereinigter (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Reinheit 96,2%, E:Z = 0,8:99,2) wurden 1051 Methylethylketon, 10,51 Wasser und 0,2 kg Aktivkohle zugegeben, gefolgt von Aufheizen auf 70 °C unter Rühren. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 30 Minuten wurde die Aktivkohle mittels Filtration entfernt und dann mit einer Mischung, erhalten durch Mischen von 0,751 Wasser und 7,51 Methylethylketon, gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Geschwindigkeit von 15 °C pro 1 Stunde auf 30 °C abgekühlt und es wurden 57,9 kg Wasser mittels azeotroper Entwässerung bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden 72,01 Methylethylketon bei etwa 35 °C während 3 Stunden zugegeben. Nach Rühren bei etwa 35 °C während 30 Minuten wurde die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 10 °C pro 1 Stunde auf 10 °C abgekühlt und dann bei derselben Temperatur während 3 Stunden gerührt.

[0021] Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit 37,51 Aceton, das auf eine Temperatur von 10 °C eingestellt war, gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, wodurch 6,0 kg (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Reinheit 100%) erhalten wurden. Die offenbare Ausbeute betrug 80%. Die Kristalle hatten einen mittleren Teilchendurchmesser von 17,5 µm.

Gewerbliche Anwendbarkeit

[0022] Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon, die als ein Medikament nützlich sind, bereitzustellen.

Claims

1. Verfahren zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon, umfassend das Auflösen von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder einem Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel, und das Fällen von Kristallen aus der erhaltenen Lösung.

2. Verfahren zur Reinigung nach Anspruch 1, worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird, und dann Kristalle aus der aufkonzentrierten Lösung gefällt werden.

3. Verfahren zur Reinigung nach Anspruch 1, worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird, dann eine Säure zu der konzentrierten Lösung hinzugegeben wird, und Kristalle gefällt werden.

4. Verfahren zur Reinigung nach Anspruch 1, worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:

oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, eine Säure zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben wird und dann Kristalle gefällt werden.

5. Verfahren zur Reinigung nach Anspruch 3 oder 4, worin die Säure Chlorwasserstoff ist.

6. Verfahren zur Reinigung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Keton-Lösungsmittel Methylethylketon ist.