ES2344242B1 - Metodo para la produccion de un compuesto de dibenzoxepina. - Google Patents
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Abstract
Método para la producción de un compuesto
dibenzoxepina.
La olopatadina que es de utilidad como un
medicamento se puede obtener de un modo eficiente e industrialmente
ventajoso por calentamiento de un derivado de dibenzoxepina
representado por la fórmula [I]:
(en donde Me representa un grupo
metilo; y cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representan de
manera independiente entre sí un grupo alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono) o una sal del mismo en un disolvente en presencia
de un
ácido.
Description
Método para la producción de un compuesto de
dibenzoxepina.
La presente invención se refiere a un método
para la producción de olopatadina de utilidad como medicamento.
La olopatadina (ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético)
es un compuesto representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
y es un compuesto farmacéuticamente
útil como agente antialérgico para ser aplicado en el tratamiento de
rinitis alérgica, urticaria y
similares.
Cuando el ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético
se produce mediante un método de síntesis química, generalmente se
genera su isómero E de forma simultánea. Por tanto, con el fin de
obtener más del isómero Z deseado, es necesario isomerizar el
isómero E al isómero Z.
En
JP-B-5-86925 y
JP-B-7-116174 se
indica que cuando la sustancia objetivo se obtiene como una mezcla
E/Z, los isómeros pueden ser separados por medio de cromatografía en
columna, recristalización o similar y, si es necesario, el isómero
cis (isómero Z) puede ser isomerizado al isómero trans (isómero E)
por medio de un tratamiento a reflujo en ácido acético en presencia
de un catalizador ácido adecuado tal como ácido
p-toluenosulfónico durante 1 a 24 horas. Sin
embargo, estos documentos no describen la isomerización del isómero
E al isómero Z.
Además, en J. Med. Chem., 35,
2074-2084 (1992) se describe que el
11-(3'-dimetilaminopropiliden)-6,11-ditadrodibenz[b,e]-oxepin-2-acetato
de metilo es saponificado para obtener el correspondiente ácido
carboxílico como una mezcla de isómeros E/Z (E:Z = 1:2), y el
isómero E es aislado de la mezcla a través de una columna, tras lo
cual una solución en ácido acético del isómero E se calienta a
100ºC en presencia de ácido p-toluenosulfónico
durante 21 horas para causar la isomerización, con lo que se obtiene
así una mezcla de isómeros E/Z (E:Z = 65:35).
Sin embargo, todavía no se ha encontrado un
método capaz de obtener de manera más eficiente el isómero Z
objetivo.
La presente invención proporciona un método para
producir de un modo eficiente e industrialmente ventajoso
olopatadina que es de utilidad como medicamento.
De acuerdo con la invención, el isómero Z
representado por la siguiente fórmula [II] se puede obtener de un
modo eficiente por calentamiento de un compuesto éster representado
por la siguiente fórmula [I] en un disolvente en presencia de un
ácido.
Es decir, la invención se refiere a:
[1] un método para la producción de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético
representando por la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde Me representa un grupo
metilo) o una sal de adición de ácido del mismo (referido de aquí en
adelante como el Compuesto [II]), que comprende calentar un
11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato
de alquilo terciario representado por la fórmula
[I]:
(en donde Me se define como
anteriormente; y cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3}
independientemente entre sí representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono) o una sal de adición de ácido del mismo
(referido de aquí en adelante como el Compuesto [I]) en un
disolvente en presencia de un
ácido;
[2] un método para la producción de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [II]:
(en donde Me representa un grupo
metilo) o una sal de adición de ácido del mismo, caracterizado
porque comprende reaccionar un
11-oxodibenzoxepinacetato de alquilo terciario
(referido de aquí en adelante como el Compuesto [III]) representado
por la fórmula
[III]:
(en donde cada uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} representa independientemente entre sí un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) con un reactivo de
Grignaro (referido de aquí en adelante como el Compuesto [IV])
representado por la fórmula
[IV]:
(en donde Me se define como
anteriormente; y X representa un átomo de cloro o bromo); y calentar
el
11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato
de alquilo terciario representado por la fórmula
[I]:
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y Me se
definen como anteriormente) o una sal de adición de ácido del mismo
en un disolvente en presencia de un ácido;
[3] un método de producción de acuerdo con [1] o
[2] anteriores, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno;
[4] un método de producción de acuerdo con
cualquiera de [1] a [3] anteriores, en donde el disolvente es un
disolvente orgánico;
[5] un método de producción de acuerdo con
cualquiera de [1] a [3] anteriores, en donde el disolvente es un
disolvente mixto de un disolvente orgánico y agua;
[6] un método de producción de acuerdo con [4] o
[5] anteriores, en donde el disolvente orgánico es tolueno;
[7] un método de producción de acuerdo con
cualquiera de [1] a [6] anteriores, en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son un grupo metilo; y
[8] un método de producción de acuerdo con
cualquiera de [1] a [7] anteriores, en donde el calentamiento se
efectúa a una temperatura de 50 a 150ºC.
De aquí en adelante, la invención será descrita
con mayor detalle.
(Etapa 1)
\hskip1cmCompuesto [III] + Compuesto [IV] \rightarrow Compuesto [I]
El Compuesto [I] se puede producir por reacción
de un Compuesto [III] con un Compuesto [IV].
Ejemplos de disolventes empleados en la reacción
incluyen éteres (tales como tetrahidrofiirano, dietiléter y
diisopropiléter), hidrocarburos aromáticos (tales como tolueno y
xileno) y similares, y disolventes mixtos de los mismos, y la
temperatura de reacción es generalmente de 0 a 50ºC.
El Compuesto [IV] (es decir, un haluro de
3-dimetilaminopropilmagnesio) aquí empleado se puede
producir, por ejemplo, a partir de un haluro de
3-dimetilaminopropilo (cloruro de bromuro de
3-dimetilaminopropilo) y magnesio. El Compuesto [IV]
se emplea en una cantidad generalmente de 1 a 2 moles, con
preferencia de 1,1 a 1,7 moles por mol del Compuesto [III]. Es
preferible efectuar la reacción disolviendo el Compuesto [IV] en un
disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano o un disolvente mixto
de tolueno/tetrahidrofurano) a una concentración de alrededor de 10
a 40% y añadiendo gradualmente gota a gota la solución obtenida a
una solución del Compuesto [III] en un disolvente (tal como
tetrahidrofurano). La temperatura del líquido en el momento de la
adición gota a gota es en general de 0 a 50ºC, con preferencia de 10
a 30ºC. El tiempo de adición gota a gota es generalmente de 1 a 10
horas, con preferencia de 1 a 3 horas. Además, es preferible
efectuar una agitación durante 0,5 a 5 horas aproximadamente una vez
terminada la adición gota a gota para que la reacción pueda proceder
de manera suficiente.
Una vez confirmado que la reacción ha procedido
de forma suficiente de acuerdo con el procedimiento anterior,
llevando a cabo un método de post-tratamiento
común, por ejemplo, un procedimiento tal como extracción, separación
de la capa líquida, lavado, secado (deshidratación), concentración y
similares, se puede aislar el Compuesto [I].
(Etapa 2)
\hskip1cmCompuesto [I] \rightarrow Compuesto [II]
El Compuesto [II] se puede obtener calentando el
Compuesto [I] en presencia de un ácido. Ejemplos del ácido incluyen
cloruro de hidrógeno y ácido sulfúrico y se prefiere el cloruro de
hidrógeno. El cloruro de hidrógeno se puede emplear en forma gaseosa
o como ácido clorhídrico. La cantidad usada del ácido es con
preferencia de alrededor de 1 a 5 moles por mol del Compuesto
[I].
Con respecto al disolvente, es preferible un
disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua.
La relación de mezcla del disolvente orgánico con respecto al agua
es generalmente de 10:1 a 10:3 en volumen. Ejemplos del disolvente
orgánico incluyen ésteres (tales como acetato de etilo, acetato de
propilo, acetato de butilo, propionato de etilo, propionato de
propilo y propionato de butilo), éteres (tales como dietiléter,
terc-butilmetiléter, dimetiléter de dietilenglicol,
dibutiléter de dietilenglicol, dietiléter de dietilenglicol,
1,2-metoxietano y tetrahidrofurano), amidas (tales
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona),
cetonas (tales como metilisobutilcetona, metiletilcetona,
ciclohexanona y ciclopentanona), nitrilos (tales como acetonitrilo y
propionitrilo), alcoholes (tales como metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol y 2-butanol),
hidrocarburos halogenados (tales como cloruro de metileno,
cloroformo y clorobenceno), hidrocarburos aromáticos (tales como
tolueno y xileno) y nitrobenceno, prefiriéndose el tolueno. La
cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada en
tanto en cuanto sea una cantidad capaz de disolver por completo el
Compuesto [I] y generalmente es de 1 a 5 litros, con preferencia de
1,5 a 2,5 litros basado en un 1 kg del Compuesto [I].
La temperatura de calentamiento es en general de
50 a 150ºC, con preferencia de 80 a 110ºC. El tiempo de reacción
depende de la temperatura, de la cantidad usada del material de
partida y factores similares y generalmente desde 0,5 a 20 horas,
con preferencia de 2 a 10 horas. Esta reacción se efectúa
preferentemente con agitación. De esta manera, proceden la reacción
de deshidratación y la reacción de desesterificación del Compuesto
[I] y la isomerización del isómero E al isómero Z del compuesto
obtenido.
En el caso en donde se emplea cloruro de
hidrógeno gaseoso como el ácido, es preferible que la reacción se
efectúe en un autoclave. Además, en el caso en donde se emplea ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico como el ácido, es preferible que el
agua sea depurada por destilación azeotrópica con el fin de acelerar
la reacción de isomerización después del calentamiento. La
destilación azeotrópica del agua se puede efectuar empleando un
método de destilación, si bien, por ejemplo, con un aparato
Dean-Stark. En la solución de reacción en la cual se
ha separado el agua por destilación azeotrópica, está presente el
Compuesto [II] rico en el isómero Z; sin embargo, separando el
disolvente por destilación de la solución de reacción, el Compuesto
[II] se puede obtener como una sal de adición de ácido
correspondiente al ácido utilizado. También se puede llevar a cabo
una purificación por recristalización en un disolvente adecuado (por
ejemplo, un disolvente mixto de acetona y agua).
Además, la sal de adición de ácido del Compuesto
[II] se puede convertir al compuesto libre de ácido [II], mediante
un tratamiento con álcali empleando un procedimiento común.
El Compuesto [III] que es el material de partida
de la invención se puede obtener mediante reacción de ácido
(11-oxo-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-il)
acético producido de acuerdo con un método descrito en J. Med. Chem.
19, 941 (1976), J. Med. Chem. 20, 1499 (1977) o
JP-A-5 8-21679 con
un compuesto representado por:
(en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} se definen como anteriormente) en presencia de un agente
deshidratante tal como anhídrido trifluoracético o un catalizador
ácido de acuerdo con un método de esterificación terciaria
conocido.
A continuación, la presente invención será
descrita con referencia a los ejemplos; sin embargo, la invención no
queda limitada a tales ejemplos. La relación de isómeros E a Z del
compuesto obtenido se determinó en base a un valor medido por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). En los siguientes
ejemplos, un % distinto de un porcentaje de área que indica una
pureza determinada por HPLC se refiere a % en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
A 121,4 g (0,05 moles) de una solución acuosa al
65,1% de hidrocloruro de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, se añadieron 143 g de agua,
110 ml de tolueno y 146,4 g de una solución acuosa al 25% de
hidróxido sódico, y la mezcla se agitó a 25ºC aproximadamente
durante 30 minutos. A la capa orgánica separada se añadieron 16,8 g
de carbonato potásico para deshidratar la capa orgánica, la cual se
filtró entonces. El residuo se lavó con 60 ml de tolueno y el
filtrado y los lavados se combinaron, con lo que se preparó una
solución en tolueno de cloruro de
3-dimetilaminopropilo.
Se mezclaron 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y
0,73 g de magnesio y se añadieron 0,1 g de
1,2-dibromometano para activar el magnesio.
Entonces, se añadieron gota a gota, a 37-39ºC,
durante 30 minutos, 11,6 g de una solución en tolueno de cloruro de
2-dimetilaminopropilo así obtenida. La mezcla se
agitó a 50ºC durante 1 hora, para preparar así un reactivo de
Grignard.
A una solución de 6,4 g (0,02 moles) de
(11-oxo-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-il)acetato
de t-butilo disuelto en 35 ml de tetrahidrofurano,
se añadió gota a gota el reactivo de Grignard así obtenido a una
temperatura de 15 a 20ºC durante 1 hora aproximadamente. La mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y la mezcla de
reacción resultante se vertió en un líquido mezclado de 30 ml de
agua y 0,4 g de ácido acético. Se añadió entonces amoniaco acuoso al
28% para ajustar el pH de la mezcla a 9,6 y la mezcla se sometió a
separación de la capa líquida. La capa orgánica separada se lavó con
50 mi de una solución de salina al 15% y luego se concentró, con lo
que se obtuvieron así 8,04 g de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato
de t-butilo. El rendimiento aparente fue de
97,7%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41
(s, 9H), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,96 (q, J = 8,4 Hz,
1H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 3,20 (q, J =
8,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 5,02 (d, J = 15,6 H, 1H), 5,45 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6, 1H),
7,13-7,16 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se cargaron 10,0 g (0,0243 moles)
de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato
de t-butilo y 20 ml de tolueno y se añadieron
entonces 3,8 g (0,03645 moles) de ácido clorhídrico al 35%. La
relación de isómeros E a Z en la mezcla de reacción resultante fue
del 85:15. Esta mezcla de reacción se agitó en un baño a una
temperatura entre 100 y 105ºC durante 14 horas (se inició el reflujo
cuando la temperatura interior llegó a 88ºC y la temperatura subió a
95ºC). En este momento la relación de isómeros E a Z fue de de
66:33. Además, se incorporó un aparato Dean-Stark y
el agua se separó por destilación azeotrópica (cantidad destilada:
alrededor de 10 ml de tolueno y alrededor de 1 ml de agua). La
mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se
separó el disolvente. Al residuo se añadieron 100 ml de acetona y 1
ml de agua y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió
entonces a 5ºC seguido por filtración y los cristales resultantes se
lavaron con 10 ml de acetona fría. Los cristales lavados se secaron
a 50ºC, con lo que se obtuvieron así 4,6 g de hidrocloruro de
olopatadina. La pureza medida mediante HPLC se determinó en 91,8%
para el isómero Z y el 5,8% para el isómero E.
Columna: Inertsil ODS-2, 5
\mum (4,6 mm DI x 15 cm)
Fase móvil A: 5 mmoles de una solución acuosa de
dodecilsulfato sódico (pH = 3,0, H_{3}PO_{4})
Fase móvil B: acetonitrilo
A/B = 5/5 \rightarrow 3/7 (20 min)
Relación de flujo: 1,0 ml/min
Temperatura de la columna: 30ºC
Longitud de onda de detección: UV 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
En un autoclave de 100 ml revestido con Teflón,
se cargaron 5,0 g (0,0122 moles) de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato
de t-butilo y 10 ml de tolueno y se añadieron
entonces, a 20ºC, mediante burbujeo, 0,63 g (0,0173 moles) de
cloruro de hidrógeno gaseoso. El autoclave se cerró entonces
herméticamente y la mezcla se agitó a una temperatura entre 90 y
97ºC durante 8 horas y la mezcla de reacción resultante se enfrió
luego a 25ºC. En este momento, la relación de isómeros E a Z fue de
3,5:96,5. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo 10 ml de tolueno
a la mezcla seguido por filtración y los cristales resultantes se
lavaron con 20 ml de tolueno y luego con 10 ml de acetona. Los
cristales lavados se secaron a 50ºC, con lo que se obtuvieron así
3,8 g (0,0101 moles) de hidrocloruro de olopatadina. El rendimiento
aparente fue de 83%. La pureza medida mediante HPLC se determinó en
97,5% para el isómero Z y en 1,1% para el isómero Z.
^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (s, 6H), 2,77 (t d, J =
7,6, 7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,21 (brs,
1H), 5,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 8d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H),
7,28-7,40 (m, 4H), 10,28 (brs, 1H), 12,31 (brs,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
referencia
En un matraz de cuatro cuellos y de 1 litro, se
cargaron 60,4 g (0,225 moles) de ácido
(11-oxo-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-il)acético
y 300 ml de tolueno y se añadieron entonces 49,6 g (0,236 moles) de
anhídrido trifluoracético y la mezcla se agitó a 20ºC
aproximadamente durante 1 hora. Se añadieron entonces 100 ml de
t-butanol y la mezcla se agitó a 20ºC
aproximadamente durante 2 horas y se agitó además a 80ºC durante 2
horas. La mezcla se enfrió entonces a 20ºC aproximadamente y se
añadieron a la misma 600 ml de agua y la mezcla se agitó durante 20
minutos y luego se sometió a separación de la capa líquida. La capa
orgánica separada se lavó secuencialmente con 400 ml de agua y una
solución obtenida disolviendo 6,2 g (0,045 moles) de carbonato
potásico en 100 ml de agua. A la capa orgánica lavada se añadieron
3,0 g de carbón activo y la mezcla se agitó y luego se filtró a
través de un embudo Buechner para separar el carbón activo. Además,
el carbón activo se lavó con 50 ml de tolueno en el embudo
Buechner.
El filtrado original y los lavados se combinaron
y la mezcla se concentró bajo presión reducida, para obtener con
ello 58,3 g del compuesto del título. El rendimiento aparente fue
del 79,9% y la pureza medida por HPLC se determinó en 99,1%.
Columna: Inertsil ODS-2, 5
\mum (4,6 mm DI x 15 cm)
Fase móvil: solución acuosa al 0,02% de ácido
trifluoracético/acetonitrilo = 5/5 \rightarrow 3/7 (30 min)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Temperatura de la columna: 30ºC
Longitud de onda de detección: UV 254 nm
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45
(s, 9H), 3,55 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4, 1H),
7,40-7,48 (m, 3H), 7,54 (t, J = 6,4 Hz, 1H9, 7,89
(d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
De acuerdo con la presente invención, la
olopatadina que es de utilidad como medicamento se puede obtener de
un modo eficiente e industrialmente ventajoso.
Claims (9)
1. Método para la producción de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético
representando por la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde Me representa un grupo
metilo) o una sal de adición de ácido del mismo,
caracterizado porque comprende calentar un
11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato
de alquilo terciario representado por la fórmula
[I]:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde Me se define como
anteriormente; y cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3}
independientemente entre sí representan un grupo alquilo que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal del mismo en un disolvente en
presencia de un
áci-
do.
do.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método para la producción de ácido
(Z)-11-(3-
dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde Me representa un grupo
metilo) o una sal de adición de ácido del mismo,
caracterizado porque comprende reaccionar un
11-oxodibenzoxepinacetato de alquilo terciario
representado por la fórmula
[III]:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde cada uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} representan independientemente entre sí un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) con un reactivo de
Grignaro representado por la fórmula
[IV]:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(en donde Me se define como
anteriormente; y X representa un átomo de cloro o bromo); y calentar
el
11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato
de alquilo terciario resultante representado por la fórmula
[I]:
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y Me se definen como anteriormente) o una sal del mismo en un
disolvente en presencia de un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Método de producción según la reivindicación
1 o 2, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno.
4. Método de producción según la reivindicación
1 o 2, en donde el disolvente es un disolvente orgánico.
5. Método de producción según la reivindicación
1 o 2, en donde el disolvente es un disolvente mixto de un
disolvente orgánico y agua.
6. Método de producción según la reivindicación
4, en donde el disolvente orgánico es tolueno.
7. Método de producción según la reivindicación
5, en donde el disolvente orgánico es tolueno.
8. Método de producción según la reivindicación
1, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son un grupo metilo.
9. Método de producción según la reivindicación
1, en donde el calentamiento se efectúa a una temperatura de 50 a
150ºC.
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