CN106146514B - 用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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本发明涉及有机化学技术领域，尤其是涉及一种用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用，所述的中间体具有如下式A结构：其中R为氢或

Description

用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其是涉及一种用于制备西他列汀的中间体及其制备方 法和应用。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪 -7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，其盐酸盐形式结构式如下：
Figure RE-GDA0001559526400000011
它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006 年10月，其磷酸盐作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于 治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。
然而目前，关于西他列汀的合成路线存在着成本高昂、操作繁琐，工艺收益不高等缺点， 如以下给出的参考文献。无法大规模生产，限制了西他列汀的广泛应用。
WO2004087650A2给出了以下合成路线：
Figure BDA0000699498330000012
Figure BDA0000699498330000021
医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第1卷，141-151页，Kim D等人给出了以下路线：
Figure BDA0000699498330000022
Figure BDA0000699498330000031
通常情况下，利用该路线制备得到的化合物8与式9化合物缩合得到式10化合物，再经脱 保护基得到西他列汀，例如可以参考EP2423178A1中提供的方法：
Figure RE-GDA0001559526400000012
Org.Proc.Res.Dev,2005,9(5):634–639.Hansen KB,Balsells等人给出了以下路线
Figure BDA0000699498330000033
所制备得到的中间体化合物11再经脱甲基，缩合，脱苄基等步骤制备得到西他列汀。
从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺点是起始原料价格昂贵，反应十分复杂， 反应路线长，操作条件苛刻，很难进行工艺化。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了如下技术方案：
一种具有如下式A结构的化合物：
Figure BDA0000699498330000041
其中R为氢或
同时本发明提供了一种式A结构化合物的制备方法：
1)当R为氢时，所述式A化合物具有如下式b结构：
Figure BDA0000699498330000043
该式b化合物由式7化合物与式9化合物经缩合反应制备得到，
Figure BDA0000699498330000044
所述的缩合反应所用的反应试剂为EDC，HOBt。
该缩合反应溶剂优选为二氯甲烷，四氢呋喃。
2)当R为
Figure BDA0000699498330000045
时，所述的式A化合物具有如下的式c结构：
该式c化合物可由式b化合物在DBU和催化剂存在下与2,4,5-三氟溴苯进行反应制备得 到，其中所述的催化剂为dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)或dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷) 与醋酸钯反应制备得到，
Figure BDA0000699498330000051
所述反应溶剂优选为乙腈，DMA，DMF，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇。
反应温度优选为40-100℃。
另一方面，本发明提供了一种式A化合物用于制备式d化合物的用途：
具体的：
当R为时，所述的式A化合物具有如下的式c结构：
Figure BDA0000699498330000054
所述的式c化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到所述的式d化合物；
Figure BDA0000699498330000055
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
Figure BDA0000699498330000061
其中DTB为3,5-二叔丁基苯基，BARF为四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸根。
所述碱为三乙胺；
催化剂用量为0.001-1mol％；
优选的氢气压力为0.1-10MPa；
优选的反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。
再一方面，本发明提供了一种式A化合物用于制备西他列汀的用途：
当R为
Figure BDA0000699498330000062
时，所述的式A化合物具有如下的式c结构：
Figure BDA0000699498330000063
所述的式c化合物可经下述反应步骤制备得到西他列汀：
所述的式c化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到所述的式d化合物；
Figure BDA0000699498330000064
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
Figure BDA0000699498330000071
其中DTB为3,5-二叔丁基苯基，BARF为四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸根。
所述碱为三乙胺；
催化剂用量为0.001-1mol％；
优选的氢气压力为0.1-10MPa；
优选的反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。
所述的式d化合物经氯化亚砜氯化制备得到式e结构化合物，
Figure BDA0000699498330000072
该氯化反应可以加入溶剂，也可以不加入溶剂；优选的技术方案为以二氯甲烷为反应溶 剂。
式e结构化合物在NaN3和四丁基氯化铵存在下与叔丁醇反应制备得到式f化合物，
Figure BDA0000699498330000073
所述反应溶剂优选为二氯甲烷或甲苯。
所述反应温度优选为0-50℃，更优选为10-30℃。
所述的式f化合物经盐酸脱保护基制备得到西他列汀；
进一步的，该制备西他列汀的步骤中包括加入碱调pH至9-11的步骤；所述碱优选为碳 酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂。
本发明提供的中间体化合物容易制备得到，利用本发明提供的中间体化合物可以经过简 短的常规步骤制备得到西他列汀，且利用本发明提供的技术方案，单一手性构型的构建不需 要经过拆分步骤，直接使用手性催化剂就可以得到光学纯度99％以上的西他列汀中间体化合 物，且制备得到的西他列汀纯度高，因此本发明提供的技术方案在工业上具有很高的应用价 值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施 方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物b的制备
将式7化合物(1.3g,0.01mol)与化合物9(1.9g，0.01mol)加入50ml两口瓶中，加入20ml二氯甲烷搅拌溶剂，在-10-10℃加入HOBt(1.49,0.011mol)和EDC.HCl(2.9g，0.015mol) 该反应混合液在室温下搅拌8小时，反应完毕后加入15mL NaHCO3水溶液，有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到式b化合物2.67g，收率为89.1％。
LC-MS m/z＝303(M-H)+。
实施例2：化合物c的制备
Figure BDA0000699498330000082
催化剂制备：
N2保护下，于20ml单口瓶中投入4g Dppp(1mmol，0.1eq),0.11g(0.5mmol，0.05eq)醋酸钯，乙腈4ml，氮气置换3次，搅拌，水浴加热升温至58～62℃，保温2.5～3.5小时。 保温毕，冷却至30～35℃，得催化剂。
N2保护下，于50ml二口瓶中投入3.0g(0.01mol，1.0eq)化合物b，乙腈10ml，搅拌混合均匀；加入DBU：3.8g(0.025mol，2.5eq)，溶清；加入2,4,5-三氟溴苯：2.32g(0.011mol，1.1eq)，搅拌；N2置换3次，加入上述制得的催化剂，N2置换3次，N2保护下，于80℃保 温20～26h，保温毕，TLC检测，至原料点消失，即反应完全。反应液用10mlX3，13％食盐 水洗涤，有机相浓缩至干得化合物c粗品，过柱子纯化得3.2g，收率：73.7％。
LC-MS m/z＝433(M-H)+。
实施例3：化合物e的制备
Figure BDA0000699498330000091
往四口瓶中投入4.4g(0.01mol，1.0eq)化合物d和20ml二氯甲烷，降温至0～5℃，慢慢滴加1.8g(0.015mol，1.5eq)氯化亚砜，控温0～5℃，滴毕，升温至35～40℃保温4～6h，反应结束。得化合物e的二氯甲烷溶液。
实施例4：化合物f的制备
Figure BDA0000699498330000092
将上述制得化合物e(约10mmol)的二氯甲烷溶液减压蒸干，用30mlX2甲苯带干，加入30ml甲苯，转移至四口瓶子，降温至0～5℃，投入0.8g(0.012mol，1.2eq)NaN3，0.3g(0.001mol，0.1eq)四丁基氯化铵，升温至60℃，保温1～2h，降温至15～25℃，慢慢滴加1.5g(0.02mol，2.0eq)叔丁醇，控温15～25℃，保温搅拌过夜，反应液用5％食盐水洗涤， 硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干得化合物f的粗品，过柱子纯化得：3.9g，收率：76.9％。
实施例5：化合物g的制备
Figure BDA0000699498330000101
将5.1g(0.01mol，1.0eq)化合物f投入四口瓶中，投入20ml盐酸乙醇，室温搅拌过夜，TLC反应结束。减压蒸干溶剂，加入20ml水，用液碱调PH至9～11，调毕，用20ml 二氯甲烷提取，硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至干，过柱子纯化得3.8g，收率：92.6％。
实施例6：化合物d的制备
Figure BDA0000699498330000102
向300mL高压釜中加入13g(30mmol)底物烯酸和65mL无水甲醇，置换成氮气氛围。在氮气保护下，加入8.4mL(60mmol)三乙胺和18.6mg(0.01mmol)催化剂 [Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF。用氢气置换5次后，充初始氢气压力至8～12atm，油 浴加热至60～80℃搅拌反应12～16h。停止反应，冷却至室温。释放氢气后，将反应液蒸馏 溶剂至干。粗品用100mL乙酸乙酯溶解，滴加60mL稀盐酸(1N)。滴加完后，搅拌10 分钟。分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥。抽滤，旋干溶剂得白色固体产品8.1g，99％收率,ee值≥99％。

Claims (10)

1.一种具有如下式A结构的化合物：
Figure FDA0002251040320000011
其中R为氢或
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0002251040320000013
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0002251040320000014
4.权利要求2所述的式b化合物的制备方法，由式7化合物与式9化合物经缩合反应制备得到，
Figure FDA0002251040320000015
所述的缩合反应所用的反应试剂为EDC，HOBt。
5.根据权利要求3所述的式c化合物的制备方法，由式b化合物在DBU和催化剂存在下与2,4,5-三氟溴苯进行反应制备得到，
Figure FDA0002251040320000016
其中所述的催化剂为dppf或dppp与醋酸钯反应制备得到。
6.一种式d化合物的制备方法，其特征在于，由式c化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到式d化合物；
Figure FDA0002251040320000021
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
7.一种式e化合物的制备方法，其特征在于，由式c化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到式d化合物，式d化合物经氯化亚砜氯化制备得到式e结构化合物，
Figure FDA0002251040320000023
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
8.一种式f化合物的制备方法，其特征在于，由式c化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到式d化合物，式d化合物经氯化亚砜氯化制备得到式e结构化合物，式e结构化合物在NaN3和四丁基氯化铵存在下与叔丁醇反应制备得到式f化合物，
Figure FDA0002251040320000031
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
Figure FDA0002251040320000032
9.一种式b化合物的用途，用于制备西他列汀，
Figure FDA0002251040320000033
10.一种式c化合物的用途，用于制备西他列汀，
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