JP4168416B2 - 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の原料として重要な光学活性アミノペンタンニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アミノペンタンニトリルは、医薬の原料として重要である。しかし、光学活性アミノペンタンニトリルを工業的に製造する方法は、従来知られていなかった。
【０００３】
近似例として、わずかにラセミ３−アミノブチロニトリルを光学分割することで、（−)−３−アミノブチロニトリルを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、光学活性アミノペンタンニトリルを光学分割して製造する方法は知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティー８１巻、４３２８頁、１９５９年
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は安価なラセミアミノペンタンニトリルから、簡便な操作で光学活性アミノペンタンニトリルを工業的に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、ラセミアミノペンタンニトリルと光学活性アミノ酸のＮ−ベンゼンスルホニル誘導体、Ｎ−トルエンスルホニル誘導体およびＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体から選ばれた光学活性アミノ酸誘導体（以下光学活性カルボン酸と称することもある）を溶媒中で混合してジアステレオマー塩を合成し、該ジアステレオマー塩を析出させることにより、ジアステレオマー塩の溶解度差を利用して光学分割する方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用するラセミアミノペンタンニトリルとは、２−アミノペンタンニトリル、３−アミノペンタンニトリル、または、４−アミノペンタンニトリルのラセミ体である。また、光学活性アミノペンタンニトリルとは、光学活性２−アミノペンタンニトリル、光学活性３−アミノペンタンニトリル、または、光学活性４−アミノペンタンニトリルであり、Ｒ−体、Ｓ−体の何れをも含有する。本発明で、ラセミ体とは光学純度が２０％ｅｅ以下のものを、光学活性体とは光学純度が９５％ｅｅ以上のものを意味する。光学活性アミノペンタンニトリルは、医薬の原料として重要であり、中でも、光学活性３−アミノペンタンニトリルは特に重要である。
【０００８】
光学活性カルボン酸としては、高い光学純度の化合物が容易に入手できること、また、共存する官能基、たとえばアミノ基や水酸基を種々の化合物で修飾することにより目的に合致した性質を有するそれらの誘導体を容易に製造できることから、光学活性アミノ酸の誘導体が好ましい。光学活性アミノ酸としては、具体的には、光学活性フェニルグリシンやフェニルアラニン等の光学活性芳香族アミノ酸のＮ−ベンゼンスルホニル誘導体、Ｎ−トルエンスルホニル誘導体、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体など、光学活性グルタミン酸や光学活性アスパラギン酸等の光学活性酸性アミノ酸が好ましい。
【０００９】
また、光学活性アミノ酸誘導体としては、上記のような光学活性アミノ酸のＮ−ベンゼンスルホニル誘導体、Ｎ−トルエンスルホニル誘導体、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体などが好ましい。
【００１４】
好ましくは光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、であり、さらに好ましくは、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、などである。
【００１５】
これらの光学活性アミノ酸誘導体は、それぞれ光学活性アミノ酸から容易に製造することができる。
【００１６】
ラセミアミノペンタンニトリルと光学活性カルボン酸を溶媒中で混合し、ジアステレオマー塩を合成する。ここで、鉱酸や酢酸等の酸を共存させることもできる。ラセミアミノペンタンニトリルに対して光学活性カルボン酸の使用量は条件によって異なる。光学活性カルボン酸として、光学活性芳香族アミノ酸誘導体のように１分子中にカルボキシル基が１個存在する光学分割剤を使用する場合は、光学活性カルボン酸の使用量は、ラセミアミノペンタンニトリルに対して０．５〜１．１倍モルが好ましく、より好ましくは０．７〜１．０倍モルである。ここで、塩酸や硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸等の有機カルボン酸類を共存させる場合には、ラセミアミノペンタンニトリル／光学活性カルボン酸／酸のモル比は、１／０．５〜１．０／０．５〜０．０５が好ましい。また、光学活性酸性アミノ酸誘導体のように１分子中にカルボキシル基が２個存在する光学分割剤を使用するの場合は、光学活性カルボン酸の使用量は、ラセミアミノペンタンニトリルに対して０．３〜１．１倍モルが好ましく、より好ましくは０．５〜１．０倍モルである。ここで、鉱酸や酢酸等の酸類を共存させる場合にはラセミアミノペンタンニトリル／光学活性カルボン酸／酸のモル比は、１／０．３〜１．０／０．２〜０．０５が好ましい。
【００１７】
溶媒は、反応に不活性であればいかなるものでも使用できるが、好ましくは水、あるいはメタノール、エタノール等のアルコールであり、これらの混合物も好ましく使用できる。これらの溶媒を使用すれば、分割効率も高く、比較的高濃度で実施でき、特に鉱酸を共存させる場合には有効である。溶媒の使用量は光学分割剤や溶媒の種類によって異なるが、通常は塩濃度として５〜６０ｗｔ％、好ましくは１５〜５５ｗｔ％になるように調整する。この範囲であれば操作性も良好であり、生産効率も高い。
【００１８】
光学分割方法は、ラセミアミノペンタンニトリルと光学活性カルボン酸、場合によっては鉱酸や酢酸、および溶媒を混合してから昇温させて溶解させた後、冷却して光学活性なジアステレオマー塩を析出させる。一度の晶析で光学純度が目的を達成しない場合には、ジアステレオマー塩を再結晶することで、高い光学純度のジアステレオマー塩が得られる。
【００１９】
得られたジアステレオマー塩から光学活性アミノペンタンニトリルを得るには通常の方法が採用される。例えば、ジアステレオマー塩を硫酸水溶液に加えて攪拌し、析出した光学活性カルボン酸を濾過した後、水層を水酸化ナトリウムで塩基性としてからトルエンで抽出する方法が採用できる。ここで、回収した光学分割剤はリサイクル使用することができる。光学活性アミノペンタンニトリルの精製は減圧蒸留法が採用できる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２１】
光学純度は、下式に示すように、アミノペンタンニトリルを光学活性酒石酸アミドに変換した後、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで分析した。
【００２２】
【化５】

【００２３】
実施例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した３ｌの３口フラスコに、ラセミ３−アミノペンタンニトリル１３０．９ｇ（１．３３モル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン２４４．３ｇ（０．８モル）、水２００ｇ、メタノール８００ｇ、および濃塩酸５５．４ｇ（０．５３モル）を仕込み、攪拌しながら６０℃まで昇温して溶解させた。次いで攪拌しながら４０℃まで冷却し、種晶を添加したのち、さらに室温まで冷却して晶析した。スラリーを濾過し、２０５．０ｇの結晶を得た。光学純度は８５％ｅｅであった。この結晶をメタノール３５０ｇで再結晶し、濾過・乾燥して１４５．０ｇの結晶を得た。収率は５４．１％、光学純度は９９．５％ｅｅであった。
【００２４】
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した３ｌの３口フラスコに、５％塩酸水溶液８７５ｇ（１．２モル）を仕込み、攪拌しながら、上記で得られた乾燥結晶１４５．０ｇを添加し、さらに室温中で１時間攪拌した。析出したＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンを減圧濾過で分離・回収した。回収結晶は１４１．４ｇであり、分析値から回収率は９９．１％であった。回収したベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンはリサイクル使用できる事を確認した。
【００２５】
濾過母液に４０％水酸化ナトリウム水溶液１３２ｇを添加し、室温中で１時間攪拌したのち、トルエン３００ｇで２回抽出した。抽出トルエン層を合わせ、エバポレータで濃縮後、減圧蒸留で９７〜９９℃／３．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−（−）−３−アミノペンタンニトリルを３２．８ｇ（０．３３モル）得た。
光学純度 ９９．５％ｅｅ、化学純度 ９９．７％であった。原料のラセミ３−アミノペンタンニトリルからの（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルの収率は２５．１％（原料中のＳ−体からの収率は５０．１％）であった。
実施例２〜４
５０ｍｌの三角フラスコに、ラセミ３−アミノペンタンニトリル０．９８ｇ（１０ミリモル）とメタノール１０ｇを仕込み、表１に示す各種光学活性カルボン酸を添加してから加熱溶解させ、１晩攪拌した。析出結晶を濾過してから分析した。
【００２６】
【表１】

【００２７】
これら析出結晶を実施例１と同様に再結晶し、得られた乾燥結晶から実施例１と同様にして光学純度９８％ｅｅの３−アミノペンタンニトリルが得られた。
実施例５
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、ラセミ３−アミノペンタンニトリル３．９２ｇ（４０ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸５．７５ｇ（２０ミリモル）、水１１．９ｇ、および３５％塩酸２．０８ｇ（２０ミリモル）を仕込み、５０℃まで昇温して溶解した。１時間攪拌したのち、室温まで冷却し、析出結晶を濾過した。結晶収率７６．２％、光学純度 Ｒ体 ２８．９％ｅｅであった。これら析出結晶を実施例１と同様に再結晶し、得られた乾燥結晶から実施例１と同様に処理して光学純度９８％ｅｅの（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルを得た。
実施例６
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、ラセミ３−アミノペンタンニトリル３．９２ｇ（４０ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸１０．３３ｇ（３６ミリモル）、水１１．３ｇを仕込み、６５℃まで昇温して溶解した。１時間攪拌したのち、室温まで冷却し、析出結晶を濾過した。結晶収率１１７％、光学純度 Ｒ体 ２５．１％ｅｅであった。これら析出結晶を実施例１と同様に再結晶し、得られた乾燥結晶から実施例１と同様にして光学純度９８％ｅｅの（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルを得た。
実施例７
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５００ｍｌの３口フラスコに、ラセミ３−アミノペンタンニトリル９８．１５ｇ（１．０モル）、３５％塩酸水溶液４１．７ｇ（塩酸として０．４モル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸１６８．８ｇ（０．６モル）、および水１２４．５ｇを仕込み、６５℃まで昇温して溶解した。１時間攪拌したのち、室温まで冷却し、析出結晶を濾過した。得られた結晶をさらに水で再結晶し、得られた結晶から実施例１と同様にし処理して光学純度９９％ｅｅの（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル２６．５ｇを得た。仕込みラセミ３−アミノペンタンニトリルからの収率は２７．０％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易に入手できる光学活性カルボン酸を光学分割剤とすることで、光学活性アミノペンタンニトリルが製造できる。

Claims (7)

1. ラセミアミノペンタンニトリルと光学活性アミノ酸のＮ−ベンゼンスルホニル誘導体、Ｎ−トルエンスルホニル誘導体およびＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体から選ばれた光学活性アミノ酸誘導体を溶媒中で混合し、ジアステレオマー塩を合成した後、該ジアステレオマー塩を析出させることにより光学分割することを特徴とする光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
2. 光学活性アミノ酸が、光学活性芳香族アミノ酸、または、光学活性酸性アミノ酸である請求項１記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
3. 光学活性芳香族アミノ酸が光学活性フェニルグリシンまたはフェニルアラニンであり、光学活性酸性アミノ酸が光学活性グルタミン酸または光学活性アスパラギン酸である請求項２記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
4. 光学活性アミノ酸誘導体が光学活性アミノ酸のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体であって、かつ光学活性アミノ酸が光学活性フェニルグリシン、光学活性グルタミン酸および光学活性アスパラギン酸から選択されたものである請求項１〜３のいずれか記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
5. 光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸から選ばれたものである請求項１〜４のいずれか記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
6. 溶媒が水、アルコール、あるいはこれらの混合物である請求項１〜５のいずれか１項記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
7. ラセミアミノペンタンニトリルが３−アミノペンタンニトリルであり、光学活性アミノペンタンニトリルが光学活性３−アミノペンタンニトリルである請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。