KR100495107B1

KR100495107B1 - 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법

Info

Publication number: KR100495107B1
Application number: KR10-1998-0704714A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 프란시스코스 윌더방크; 미노 로돌포 카이라; 자넷 레슬리 스코트; 루이기 렌조 나심베니; 레이너 클라우스; 바렛트 로버트 딕손 이스터
Original assignee: 파인 케미컬스 코포레이션 (피티와이) 리미티드
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-16
Publication date: 2005-10-24
Also published as: DE69613403T2; WO1997022578A1; CA2240937A1; AU1182897A; KR20000064500A; US6051734A; DE69613403D1; EP0874804A1; EP0874804B1; CA2240937C

Abstract

본 발명은 라세미 3-(p-클로로페닐)글루타르아미드의 R 이성질체 R-COOH, S 이성질체 S-COOH로의 광학적으로 분리하는 방법에 의거, 상기 방법은 다음의 단계, (1) 적합한 용매에 용해한 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 식 H₂N-S'의 S-(-)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계; (2) 단계(1)의 R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'의 용액을 침전시키는 단계; (3) 물 중의 단계(2)의 침전물을 적합한 산을 첨가하여 용해하는 단계; 및 (4) 단계(3)의 R-COOH의 용액을 침전시키는 단계: 또는 (5) 적합한 용매에 용해한 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 식 H₂N-R'의 R-(+)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계; (6) 단계(5)의 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-R'의 용액을 침전시키는 단계; (7) 물 중의 단계(5)의 침전물을 적합한 산을 첨가하여 용해시키는 단계; 및 (8) 단계(7)의 S-COOH의 용액들 침전시키는 단계를 포함한다.

Description

3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의 광학적 분리 방법

본 발명은 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드(GAM)를 그의 R 및 S 이성질체로 광학적으로 분리하는 방법 및 R-바클로펜(R-baclofen)의 제조에 대한 R 이성질체의 사용 또는 S-바클로펜(S-baclofen)의 제조에 대한 S-이성질체의 사용에 관한 것이다.

라세미 바클로펜의 생물학적 활성 및 물리적 특성은 참고문헌(1,2)에 잘 기록되어 있다. 또한 광범위한 제약학적 실험을 통해 약물의 생물학적 활성이 R-입체 이성질체(R-바클로펜)(참고문헌 3)에 있음이 밝혀졌다. 이러한 선택적 활성으로 인해 바클로펜의 광학 이성질체를 분리하는 방법에 관한 광범위한 연구가 진행되어 왔다. 이들은 주로 크로마토그래피에 의한 분리(참고문헌 4 내지 9)로서, 결합된 키랄 정지상, 또는 키랄 개질제(modifiers)를 갖는 이동상을 이용한다. 다른 방법으로는 화학효소 합성(참고문헌 13) 뿐만 아니라 비대칭 합성(참고문헌 10 내지 12)이 포함된다.

문헌을 통해 명백해짐과 같이, 대부분의 크로마토그래피에 의한 분리는 필수적으로 보호(protection) 및 이후의 탈보호(deprotection)의 형태를 수반하는 예비칼럼(precolumn) 유도체화반응(derivatisation)을 포함한다. 공유 결합 부분입체이성질체의 형성이 필요하지 않는 경우, 사용된 칼럼은 비교적 비싼 키랄 정지상 또는 이동상 중의 키랄 개질제를 포함한다. 비대칭 합성은 대부분 비교적 낮은 수득률을 갖는 시간소모적인 다단계 반응이다.

α-메틸벤질아민(MBA) 화합물은 공유 결합 또는 분리가능한 부분이성질체의 분리 기술(참고문헌 16) 모두에서 분할제(resolving agent)로서 잘 알려져 있다.

MBA는 산성 라세미 화합물, 특히 카르복실산의 분리에 널리 사용되는 강염기이다. 예를 들면 MBA 만델레이트(mandelate)(참고문헌 17), MBA 페닐부티레이트(phenylbutyrate)(참고문헌 18) 및 MBA 히드로트로페이트(hydrotropate)염 (참고문헌 19) 등이 있다. 약물 분리와 관련하여, 좋은 예로서 항균성 포스포마이신(fosfomycin)(참고문헌 20)의 초기 분리가 있다.

P 및 N 염의 정의는 참고문헌 21에 따르며, 여기서 P는 기질과 분할제가 동일한 부호인 염을 말하고, N은 기질과 분할제가 다른 부호인 염을 말한다.

도 1(a) 내지 1(c)는 (a)N-염, (b)(R,S)GAM 및 (c)R-GAM의 NMR 스펙트럼을 나타낸다.

도 2는 N 염(실선) 및 N 염으로 오염된 P 염(점선)의 시차주사 열량법 트레이스(differential scanning calorimetry trace)를 나타낸다.

도 3은 GAM·MBA 염(ca 2mg/㎖ 용액)의 UV 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

도 4(a) 내지 4(d)는 (a) N 염(산출 및 측정된), (b) P 염(산출 및 측정된, (c) GAM의 거울상이성질체 및 (d) R-(-)-바클로펜 모노히드로클로라이드의 X-레이 분말 회절분광 스펙트럼(X-ray powder diffractometry spectra)을 나타낸다.

본 발명의 첫번째 측면에 따르면, 본 발명은 라세미 3-(p-클로로페닐)글루타르아미드를 그의 R-이성질체 및 S-이성질체로 광학적으로 분리하는 방법을 제공한다:

여기서, R 이성질체는 R-COOH이고,

R은 이며,

S 이성질체는 S-COOH이고,

S는 이다.

상기 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.

(1) 적합한 용매에 용해된 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 하기 식 H₂N-S'의 S-(-)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계;

여기서 S'는 이고

(2) 단계(1)의 R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S' 의 용액을 침전시키는 단계;

(3) 적합한 산을 첨가하여, 물 중의 단계(2)의 침전물을 용해시키는 단계; 및

(4) 단계(3)의 R-COOH의 용액을 침전시키는 단계;

또는

(5) 적합한 용매에 용해된 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 하기 식 H₂N-R'의 R-(+)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계;

여기서 R'은 이고

(6) 단계(5)의 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-R'의 용액을 침전시키는 단계;

(7) 적합한 산을 첨가하여, 물 중의 단계(5)의 침전물을 용해시키는 단계; 및

(8) 단계(7)의 S-COOH의 용액을 침전시키는 단계.

각각의 염의 침전은 염기 분할제, 즉 S- 또는 R-α-메틸벤질아민의 선택에 의해 조절된다. 각각의 경우에서 두개의 염이 형성되지만 이들은 매우 다른 용해도를 가지며 따라서 단지 이들 중 하나의 염만 침전된다.

S-(-)-α-메틸벤질아민 H₂N-S'은 라세미 GAM(R,S-COOH)과 반응하여, 하기의 염을 형성한다: R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S' 및 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'.

그러나 R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'는 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S' 보다는 다소 가용성이고 따라서 용액으로부터 여과되어 침전될 수 있다. R-(+)-α-메틸벤질아민(R')을 라세미 GAM과 반응시키는 경우 비록 각각의 조건이 동일하더라도 반대 현상이 생긴다.

단계(1) 및 단계(5)에서, 적합한 용매는 예를 들면 메탄올 등의 저급 알콜이다.

단계(1) 및 단계(5)는 최대 60 ℃까지의 고온에서 수행되는 것이 바람직하다.

단계(2) 및 단계(6)에서, 단계(1) 또는 단계(5)의 용액은 각각 바람직하게는 빛이 없이, 침전이 일어나는 시간 동안 견딜 수 있는 것이어야 한다. 그 이후, 침전된 결정은 여과되어 건조될 수 있다.

단계(3) 및 단계(7)에서, 단계(2) 또는 단계(6)의 결정은 각각 바람직하게는 최고 약 90℃까지의 고온에서 물에 용해된다. 그 후, 예를 들면 염산 및 황산 등의 적합한 산이 첨가된다.

단계(4) 및 단계(8)에서 단계(3) 및 단계(7)의 용액을 각각 실온 이하로 냉각시켜 침전이 생기도록 한다. 그 후, 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 각각 원하는 GAM의 R-이성질체, 또는 GAM의 S-이성질체를 얻는다.

본 발명의 두번째 측면에 따르면, 본 발명은 하기의 화합물 R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'(여기서 R 및 S'은 상기 정의와 같다)을 제공한다.

본 발명의 세번째 측면에 따르면, 본 발명은 하기의 화합물 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-R'(여기서 S 및 R'은 상기 정의와 같다)을 제공한다.

본 발명의 네번째 측면에 따르면, 본 발명은 R-바크로펜의 제조에 상기 방법으로 제조된 GAM의 R-이성질체의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 다섯번째 측면에 따르면, 본 발명은 S-바크로펜의 제조에 상기 방법으로 제조된 GAM의 S-이성질체의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 가장 중요한 점은 라세미 GAM을 그의 R 이성질체 및 S 이성질체로 광학적으로 분리하는 방법, 및 R-바클로펜의 제조에 R 이성질체를, 및 S-바클로펜의 제조에 S 이성질체를 사용하는 것이다.

본 방법은 유기 산-염기 부분 입체이성질체 염의 상이한 물리적 특성들을 이용한 분리할 수 있는 부분입체이성질체의 원칙을 사용한다.

R-GAM을 얻기 위해 라세미 GAM을 분리하는 실시예 두개를 아래에 제공하였다.

실시예 1

GAM(18 g, 74.4 mmol)을 메탄올(250 ㎖)중에 용해시키고, 약 60 ℃로 가온하였다. S-MBA(9.48 ㎖, 74.4 mmol)을 눈금피펫으로 조심스럽게 첨가하고, 가온된 용액을 몇 분 동안 교반하였다. 생성된 1:1 GAM·MBA 용액을 실온으로 냉각시키고 암실에서 약 24 시간 동안 방치하여 무색의 판형 결정을 얻었다(9.86 g, 수득률 73 % (하나의 거울상이성질체에 대해 산출)). 결정을 여과하고, 건조하고, 약 90 ℃까지 가열하여 물에 용해시켰다. 3M HCl(90.5 ㎖)을 이 온도에서 첨가하고, 그 후 용액을 실온으로 냉각(또는 냉장)시켰다. 침전물을 펌프로 여과해내고 물로 세척하고 진공건조하여 R-GAM을 얻었다(6.23 g, 수득률 95 %, 전체 수득률 69 %).

실시예 2

GAM(1400g, 5.79mol)을 환류 메탄올(11.0ℓ)에 용해시켰다. 교반하면서 S-MBA(756 ㎖, 5.93 mol)을 천천히 첨가하고, 생성된 GAM·MBA 용액을 천천히 실온으로 냉각하여 무색의 결정을 얻었다. 결정성 GAM·MBA 염을 여과해내고, 약간의 메탄올로 세척하고, 건조하였다(651 g, 수득률 62 % (하나의 거울상이성질체에 대해 산출)) GAM·MBA 염(650 g, 1.79 mol)을 환류 메탄올(9.0ℓ)중에 용해시키고, 그 용액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켰다 (356 g, 수득률 55 %). 재결정된 R-GAM·MBA 염(356 g, 0.98 mol)을 뜨거운 물(9.5ℓ 95℃)에 용해시키고 5M HCl(310㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 생성된 R-GAM 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 건조시켰다(223g, 수득률 94 %, 전체 수득률 32 %).

실시예 2에 의해 광학 순도가 약간 높은 화합물이 얻어졌다.

S-GAM을 얻기 위해 라세미 GAM를 분리하는 실시예를 아래에 제공하였다.

실시예 3

(R,S)-GAM(27.72g, 114.7mmol)을 환류 메탄올(300㎖)중에 용해시키고, R-MBA(15㎖, 117.5mmol)을 첨가하였다. 모든 재료를 용해시키기 위해 용액이 최대 ca 400㎖ 까지 되도록 메탄올을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 냉각 후, 아세톤(10㎖)을 첨가하였다. 용액을 24 시간 동안 결정화시키고 형성된 결정을 여과하고, 메탄올/아세톤으로 세척하고 건조시켰다(8.4 g, 수득률 40 %). 이 실험을 동일한 규모로 여러번 반복하여 많은 양의 S-GAM·R-MBA염을 얻었다.

GAM·MBA 염(14.5 g, 40.0 mmol)을 환류 메탄올(220 ㎖)중에 용해시키고, 용액을 냉각하였다. 생성된 결정을 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다(8.74 g, 수득률 60 %). S-GAM·MBA 염(8.74 g, 24,1 mmol)을 뜨거운 물(ca 80 ~ 90 ℃에서 300㎖)에 용해시키고, 0.3M HCl(82 ㎖, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5 ℃까지 차갑게 하고, 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다(4.54 g, 수득률 78 %, 전체 수득률 18.7 %).

GAM에서 바클로펜으로 전환은 호프만 재배열로 알려져 있으며 배열(configuration)이 유지되는(참고문헌 14, 15) 비교적 마일드한 조건하에서 진행한다.

GAM의 R 이성질체에서 R-바클로펜으로의 전환의 예와 GAM의 S 이성질체에서 S-바클로펜으로의 전환의 예를 다음에 나타내었다.

실시예 4

물(50㎖)중 수산화나트륨(2.8g, 69.4mmol)용액에 실시예 1의 R-GAM(6.57g, 27.21mmol)을 약 20 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 10.8 %의 하이포아염소산나트륨(28.3g)의 수용액을 0℃에서 2.5시간에 걸쳐 적하 깔대기로 첨가하였다. 용액을 실온에서(약 20℃)에서 추가 12시간 교반하고, 이어서 희석 염산으로 조심스럽게 중성화시켰다(pH 7.5). 침전물을 펌프로 여과시키고, 물과 아세톤으로 세척하였다. 이어서, 침전물을 메탄올 중에서 가열시켜 GAM의 마지막 트레이스를 제거하고 여과시켜 순수한 R-바클로펜을 얻었다(1.3 g, 수득률 22 %). 모액을 진공중에서 감압하여 다시 메탄올 중에서 끓이고 여과시켜 또 다른 R-바클로펜 2.05 g을 얻었다(총 3.35 g, 수득률 57.6 %).

이어서, R-바클로펜의 일부를 진한 염산으로 처리하여 이들의 염산염으로 전환시켰다.

실시예 5

25 ℃에서 수산화나트륨의 용액(47.0g, 1.18mol)에 실시예 2로부터 얻은 R-GAM(111.4g, 0.46mol)을 첨가하였다. 9.8 %의 하이포아염소산 나트륨(530 g, 0.696 mol) 수용액을 2시간에 걸쳐 적가하였고, 동시에 용액을 0 내지 5 ℃로 유지시켰다. 1시간후 용액을 25 ℃로 가온시키고, 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. pH를 진한 염산을 첨가하여 7.5로 조절하였다. 가공안된 R-바클로펜을 여과하고 물로 세척하였다. 추가의 정제로 검출가능한 S-바클로펜 트레이스가 포함되지 않은 R-바클로펜을 얻었다(23 g, 수득률 35 %)( >99.9% ee)

실시예 6

수산화나트륨(1.92g, 47.8mmol)을 물(35㎖)에 용해시키고 20 ℃로 냉각시켰다. 실시예 3으로부터 얻은 S-GAM(4.5g, 18.79mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 용액을 얼음통에서 냉각시키고, 하이포아염소산 나트륨 용액(19.39g)을 2.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 이어서 뜨거운 아세톤/메탄올로 세척하고 건조하였다 (0.95 g, 수득률 23 %).

본 발명에 이용된 화합물에 대해 여러가지 분석을 실시하였고, 그 결과를 다음에 나타내었다.

NMR

GAM : MBA 비율을 NMR 분광법으로 우선적으로 확인하였다. 샘플을 CD₃OD 중에서 가동시켰다(도 1 참조). 키랄 탄소에 결합된 두 개의 수소, 즉 δ_H 4.4(1H, q, Ph-CH(CH₃)NH₂) 및 3.5(1H, m, -CH(CH₂CONH₂)(CH₂CO₂H)의 적분값 (integration)은 1:1 비율의 첫번째 증거로서 제공된다(도 1참조). 최종 산물 R-GAM 또한 NMR에 의해 특징지워진다. 스펙트럼은 라세미 스페트럼(출발물질)과 동일하였고, 이것은 생성물이 자유 산(free acid)이 될 수 있음을 입증한다(도 1b 및 1c 참조).

열분석

시차주사열량법(DSC, Differential Scanning Calorimetry)은 특징적인 넓은 흡열에 의해 양쪽의 부분 입체이성질체 염에 대해 동일한 녹는점을 나타낸다(도 2). 다이아그램은 또한, N염으로 오염된 P염의 DSC 트레이스를 나타낸다. 반대의 부분입체이성질체로 오염된 경우, P 염 또는 N 염은 녹는점의 낮아짐이 나타난다. 라세미 및 거울상 순수 GAM 모두 173 ℃에서 녹고, R-바클로펜은 205 ~ 208 ℃에서 녹는다.

마이크로분석

X-레이 분말 회절측정법

도 4a 및 4b는 N 및 P 염의 XRD 분말 패턴을 나타낸다. 이들 트레이스는 두드러지게 구별되며, 이것은 두 개의 다른 결정구조의 존재를 입증한다. 또한 단일 결정 구조 데이터로부터 분말 패턴을 산출하였고, 이것은 대부분 샘플(bulk sample)로부터 얻어진 분쇄 결정의 측정된 패턴과 일치한다.

도 4c는 (R,S) GAM이 라세미 결정으로 결정화된다는 것을 나타내는데, 이것은 이들의 결정구조가 R 및 S 부분 입체이성질체의 결정구조와 다르기 때문이다. S 부분 입체이성질체를 N 염 침전물의 제거 후 모액에 남아있는 P 염으로부터 분리하였다. P 염은 다른 용매 시스템(에탄올 및 아세트산 에틸)을 사용하여 정제하였다.

R-바클로펜 염산염(R-BAC·HCl)의 결정구조는 참고문헌(22)에 기재되어 있다. 도 4d는 문헌에 기재된 데이터로부터 산출된 분말 패턴과 상기 실시예로부터 얻은 R-SAC·HCl의 샘플로부터 측정된 분말 패턴과 양호한 일치를 보여준다. 라세미 BAC·HCl의 분말 패턴에서의 피크 강도는 R-BAC·HCl 분말 패턴에서와 흡사하다.

편광측정법(Polarimetry)

이들 값은 추가의 재결정 후에 남겨진 상수이다.

용해도 결정

두개의 부분입체이성질체 염의 용해도 사이의 차이는 이들의 분리의 기초를 이루므로, 24℃에서 P 및 N 염의 포화된 용액의 농도를 UV 분광법으로 결정하였다. 도 3은 λ = 230 ~ 290nm 사이에서 염의 UV 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 표준 용액은 0.25 내지 1.5mg/㎖ 용액의 농도 범위로 만들었다. 용액의 흡광도는 λ_max = 260.6nm 에서 측정되었다. 24 ℃에서 포화 용액의 흡광도로부터 희석된 1: 100 용해도를 산출할 수 있다.

P 염: 123 mg/㎖ 용액

N 염: 30.6 mg/㎖ 용액

약 4의 인자에 의한 용해도의 차이는 이 분리를 수행하는데 용이함과 속도를 확인시켜준다.

라세미 GAM으로부터 R-바클로펜의 전환은 총 수득률 32 % 를 제공한다.

또한, 분리된 물질의 거울상이성질체 순도는 99.8 % 이상으로 조사되었다.

Claims

(1) 적합한 용매에 용해된 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 식H₂N-S'의 S-(-)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계;

[여기서, S'는 이다]

(2) 단계(1)의 R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'의 용액을 침전시키는 단계;

(3) 적합한 산을 첨가하여 물에 단계(2)의 침전물을 용해시키는 단계; 및

(4) 단계(3)의 R-COOH의 용액을 침전시키는 단계;

또는

(5) 적합한 용매에 용해된 라세미 3-(p-클로로페닐)-글루타르아미드를 식H₂N-R'의 R-(+)-α-메틸벤질아민과 반응시키는 단계;

[여기서, R'은 이다]

(6) 단계(5)의 S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-R'의 용액을 침전시키는 단계;

(7) 적합한 산을 첨가하여 물에 단계(6)의 침전물을 용해시키는 단계; 및

(8) 단계(7)의 S-COOH의 용액을 침전시키는 단계로 이루어진, 라세미 3-(p-클로로페닐)글루타르아미드를 그의 R-이성질체 및 S-이성질체로 광학적으로 분리하는 방법.

[여기서, R 이성질체는 R-COOH이고,

R은 이며,

S 이성질체는 S-COOH이고,

S는 이다]
제 1항에 있어서, 단계(1)의 용매가 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜인 분리방법.
제 2항에 있어서, 단계(1)의 용매가 메탄올인 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(1)이 최고 60 ℃까지의 고온에서 수행되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(1)의 용액은 침전이 생길 수 있도록 단계 (2) 동안 정치되는 것인 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(3)에서 단계(2)의 결정이 물에 용해되고, 그 다음 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산이 첨가되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(4)에서 단계(3)의 용액이 침전이 생성되도록 실온 이하로 냉각되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(5)의 용매가 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜인 분리방법.
제 8항에 있어서, 단계(5)의 용매가 메탄올인 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(5)가 최고 60 ℃까지의 고온에서 수행되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(5)의 용액은 침전이 생길 수 있도록 단계 (6) 동안 정치되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(7)에서 단계(6)의 결정이 물에 용해되고, 그 다음 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산이 첨가되는 분리방법.
제 1항에 있어서, 단계(8)에서 단계(7)의 용액이 침전이 생성되도록 실온이하로 냉각되는 분리방법.
R-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-S'의 식을 갖는 화합물.

[여기서 R은 이고,

S'는 이다]
S-CO₂ ^-·H₃ ⁺N-R'의 식을 갖는 화합물.

[여기서 S는 이고

R'는 이다]