CN104513189B - 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物及其制备方法和应用。本发明的奥拉西坦中间体化合物为固体或结晶性固体，制备成本低廉，易于纯化和保存，可高效制备得到奥拉西坦。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用，具体涉及奥拉西坦中间体化合物及其制备方法，以及应用该中间体化合物制备奥拉西坦的方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam，CAS:62613-82-5)，分子式：C6H10N2O3，英文名称：4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide，分子量158.16，熔点：165～168℃，结构式如下：
奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，属新型的吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。国内外研究表明奥拉西坦较脑复康(吡拉西坦)具有更高的药理活性和显著的临床疗效。
奥拉西坦是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物，能选择性地作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，而本身无直接血管活性，也无中枢兴奋作用，对学习记忆能力的改善是一种持久的促进作用。奥拉西坦仅作用于中枢神经系统，能改善脑代谢，增强和促进青少年智力，改善老年大脑功能不全和记忆力障碍，治疗神经官能症和精神行为紊乱，尤其是老年痴呆症。也可用于脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复治疗。此外极低的毒性和极好的耐受性以及具有吡拉西坦所没有的抗凝血酶Ⅲ的作用，奥拉西坦的应用前景很广阔。
该药首先由意大利(ISF)公司于1987年在欧洲上市，随后已在全球40 个国家和地区上市。目前主要合成路线有：
US4118396报道了以亚氨基二乙酸乙酯为底物，经过酰化、环合、水解、还原、氨解共五步合成出奥拉西坦。该路线较长，中间体需要柱色谱纯化，操作繁琐，不易工业化。合成路线如下：
JP62026267报道了以双乙烯酮为底物，经过卤化开环，酯化，还原，然后环合，制得奥拉西坦，其中环合收率低，成本较高。合成路线如下：
US4173569报道了以4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，用六甲基二硅氨烷为缩合/保护剂，经过脱保护，氨解，最后合成出目标物。该方法起始原料不 易得到，收率低。合成路线如下：
CN201010241328报道了以4-氯-3-羟基丁腈为底物，经过水解-环合-缩合-氨解四步，制得奥拉西坦。其中氨解这一步加入的是液氨，在高压反应釜内进行，压力要达到7atm，需要特殊装置，不利于工业化。合成路线如下：
专利EP154490报道了如下合成奥拉西坦的合成路线：
中国专利CN1956953A公开一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法中间体不易购买，价格昂贵，成本高，最终得到的产物纯度低，不易纯化。
EP0223328、CN200910050116报道了以(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯为底物，制备(S)-奥拉西坦，虽然路线短，但是最终得到的产品纯度低，难以纯化。
CN200910185175公开了一种用作大脑功能改进剂的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备方法，本发明以氯代乙酰乙酸酯、氨基乙腈盐酸盐(氨基乙腈硫酸盐)为原材料，氯代乙酰乙酸酯经氢化、取代、环合等步骤， 最终合成得到目的产物，但该路线的中间体为需要精馏的液体或粘稠物，不是固体，更不是晶体，分离提纯困难。
CN200910192949报道了以苄氨基化合物为底物，经过缩合，保护，缩合，催化氢化关环四步制备奥拉西坦。
中国专利CN101121688A公开了奥拉西坦的改进方法，以双乙烯酮为原料，经过七步合成奥拉西坦，路线长，导致产品收率低，大大增加生产成本，不适合工业化大生产。
综合上述方法可以看出，现有的奥拉西坦制备方法路线长，导致产品收率低，大大增加了生产成本，不适合工业化大生产，或者制备的奥拉西坦中间体化合物为需要精馏的液体或粘稠物，不易纯化和保存，这给后续反应带来诸多困难。目前促智药奥拉西坦的合成主要存在控制成本，提高产品的质量问题。因此，低成本、高质量的合成出神经中枢系统药物奥拉西坦，是未来努力的主要方向。因此，寻找更易于工业化生产和纯化的奥拉西坦中间体化合物、发明一条合成路线短，易于分离提纯的合成路线以及更高效的制备奥拉西坦的方法显得尤为重要和迫切。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种易于工业化生产和纯化的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物(奥拉西坦中间体化合物(I))。
本发明另一个目的是提供一种制备上述式(I)所示的奥拉西坦中间体 化合物的方法。
本发明的又一个目的是提供一种上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体。
本发明的再一个目的是提供一种上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物晶体的制备方法。
本发明的再又一个目的是提供一种使用上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体以较简便的方法、较高的收率和较低的生产制造成本制备式(V)所示的奥拉西坦的方法。
本发明的还一个目的是提供上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或者该中间体化合物的晶体在制备改善脑代谢的药物，例如奥拉西坦中的用途。
本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，
另一方面，本发明提供一种制备上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的方法。该方法包括：
(1-1)将式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯和式(III)所示的氨基乙腈盐在碱及醇类溶剂中回流反应完全，分离得到式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，
其中，式(II)中，R为甲基、乙基、丙基或异丙基；优选为乙基。式(III)中，a为1或2，当a为1时，X为HCl或CH3COOH，当a为2时，X为H2SO4；优选地，式(III)中，a为1，X为HCl。换句话说，上 式(III)中氨基乙腈盐为氨基乙腈盐酸盐、氨基乙腈硫酸盐或氨基乙腈醋酸盐；优选为氨基乙腈盐酸盐。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，所述醇类溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；优选为无水乙醇。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，所述碱为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或几种；优选为无水碳酸钠。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，反应在回流温度下进行。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，反应温度为60～110℃；优选为80～85℃。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯、式(III)所示的氨基乙腈盐和碱之间的摩尔比为1～2:1:1～4。
优选地，在上述中间体化合物的制备方法中，反应时间以式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯反应完全为止；优选地，用TLC或HPLC监控反应完全。
反应完全后可以采用常规方法进行分离，以得到式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物。
优选地，在步骤(1-1)中，通过抽滤，洗涤，减压蒸干来进行分离，得到式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，得到的该中间体化合物为固体。
优选地，上述中间体化合物的制备方法进一步包括：(1-2)加入有机溶剂搅拌、抽滤、洗涤、减压蒸干的纯化步骤。即，该中间体化合物的制备方法进一步包括将前面得到的中间体化合物进一步纯化的步骤，该纯化步骤包括：向前面得到的中间体化合物中加入有机溶剂搅拌、抽滤、洗涤、减压蒸干的步骤。
优选地，在步骤(1-2)中，所述有机溶剂包括乙酸、四氢呋喃、甲基呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁酮、正丙醇、异丙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种；优选为乙酸和/或四氢呋喃。
又一方面，本发明提供一种上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：7.60±0.2°、15.45±0.2°、20.30±0.2°、22.05±0.2°、25.25±0.2°、25.75±0.2°。
优选地，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中还包括下 述2θ角表示的衍射峰：22.85±0.2°、27.05±0.2°、28.10±0.2°、29.50±0.2°、31.00±0.2°。
优选地，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2θ角表示的衍射峰：24.30±0.2°、33.55±0.2°、35.75±0.2°。
优选地，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱如图6所示。
上面2θ角是在X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定，即可以含有除此之外的峰。此外，一般通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定误差。例如2θ角有可能产生±0.2°左右的测定误差，因此鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线谱图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。
再一方面，本发明提供一种上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物晶体的制备方法，该方法包括：
(2-1)将上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物(该中间体化合物可以是纯化前的粗品，也可以是纯化后的产品，或者是晶体)溶于有机溶剂中；
(2-2)将步骤(2-1)所得溶液用活性炭和/或硅胶处理，过滤，得滤液；
(2-3)将步骤(2-2)所得滤液浓缩和/或加入反溶剂形成晶核；
(2-4)冷却析晶，过滤，干燥得式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体。
优选地，上述步骤(2-1)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、无水乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；优选为无水乙醇或丙酮。
优选地，上述步骤(2-3)中，所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和正庚烷中一种或多种；优选为甲基叔丁基醚。
优选地，上述步骤(2-1)的温度为20～85℃。
优选地，上述步骤(2-4)的析晶温度为0～15℃。
优选地，上述晶体的制备方法可重复操作，例如可以将步骤(2-4)制备得到的晶体溶于步骤(2-1)的有机溶剂中，再进行重结晶。
本发明提供的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物晶体的制备方法制备得到的晶体，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：7.60±0.2°、15.45±0.2°、20.30±0.2°、22.05±0.2°、 25.25±0.2°、25.75±0.2°；优选地还包括下述2θ角表示的衍射峰：22.85±0.2°、27.05±0.2°、28.10±0.2°、29.50±0.2°、31.00±0.2°；更优选地还包括下述2θ角表示的衍射峰：24.30±0.2°、33.55±0.2°、35.75±0.2°。优选地，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱如图6所示。
再又一方面，本发明提供一种式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体制备式(V)所示的奥拉西坦的方法，
该方法包括如下步骤：
(3-1)由式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体制备式(IV)所示奥拉西坦中间体化合物的步骤，
(3-2)由式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物制备式(V)所示的奥拉西坦的步骤。
优选地，所述步骤(3-1)包括：将式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体溶于冰乙酸与四氢呋喃中，用氯化氢气体饱和，所得固体在无机过氧化物及碱存在下完全水解得到式(IV)所示奥拉西坦中间体化合物。
优选地，所述步骤(3-1)中的无机过氧化物选自过氧化氢或其水溶液双氧水、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过硼酸钠和过硼酸钾中的一种 或多种，优选为过氧化氢或其水溶液双氧水。
优选地，所述步骤(3-1)中，所述无机过氧化物与所述式(I)所示的奥拉西坦中间化合物或其晶体的摩尔比为2：1～4：1；优选3：1。
优选地，所述步骤(3-1)中加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种，优选为碳酸钾或氢氧化钠。
优选地，所述步骤(3-1)中所述碱与所述式(I)所示的奥拉西坦中间化合物或其晶体的摩尔比为0.5～1：1。
优选地，所述步骤(3-1)中的反应温度不超过30℃，优选不超过25℃。
优选地，所述步骤(3-2)由式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物制备式(V)所示奥拉西坦的步骤包括：式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物在还原剂下还原得到式(V)所示奥拉西坦。
优选地，步骤(3-2)所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和氢化铝锂中的一种或多种。
优选地，步骤(3-2)的反应溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙醇中的一种或多种，优选为二甲基亚砜和/或乙醇。
优选地，步骤(3-2)反应后，还进一步包括步骤：(3-3)滴加酸至没有气泡放出，用碱调节pH值约为8，抽滤，减压蒸馏后，加入溶剂析出固体，固体重结晶得到式(V)所示奥拉西坦。
优选地，步骤(3-3)所述溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，步骤(3-3)所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸中的一种或多种，优选为甲醇。
还一方面，本发明提供上述式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或者该中间体化合物的晶体在制备改善脑代谢的药物，例如奥拉西坦中的用途。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案有以下几个技术效果：
第一，本发明提供了一种新型的易于工业化生产和纯化的奥拉西坦中间体化合物，其为固体或结晶性固体，制备成本低廉，易于纯化和保存，可高效制备得到奥拉西坦。
第二，本发明提供了一种制备式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的方法，本方法路线短，反应条件不苛刻，操作简便，且原料价廉易得，成本较低，中间体或产物均为固体或结晶性固体，使用直接，方便分离提纯， 与现有技术相比收率更高，更加适合于工业化规模生产。
第三，本发明提供了一种应用式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物以较简便的方法、较高的收率和较低的生产制造成本制备式(V)所示的奥拉西坦的方法，制备成本低廉，生产周期短，简单方便，收率高，适合工业化规模生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的核磁共振碳谱；
图2为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的核磁共振氢谱；
图3为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的红外分析图谱；
图4为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的差热分析图；
图5为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的高效液相色谱图；
图6为实施例1得到的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 奥拉西坦中间体化合物(I)的合成
于1000mL装有冷凝回流管、温度计的反应器内加入4-氯乙酰乙酸乙酯82.3g(0.5mol)，无水乙醇700mL，氨基乙腈盐酸盐46.3g(0.5mol)，无水碳酸钠53g(0.5mol)，升温到80～85℃回流，HPLC监控反应完全。抽滤，50mL乙醇洗涤，然后减压蒸干，得到奥拉西坦中间体化合物(I)粗品。
向上述奥拉西坦中间体化合物(I)粗品内加入660mL乙酸，搅拌15～20分钟；然后再加入330mL四氢呋喃，搅拌1.0小时左右。抽滤，用乙酸与四氢呋喃混合液45mL(v/v＝2:1)洗涤，减压蒸馏除掉溶剂，得到约57g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。
向57g上述奥拉西坦中间体化合物(I)固体中加入无水乙醇400mL，活性炭与硅胶各3.0g，30～35℃搅拌30～45分钟；抽滤后，减压浓缩到有固体析出，且体积大约为原来一半；在浓缩液中加入1000mL甲基叔丁基醚，同时快速搅拌10分钟左右，成黄色混悬液；然后于5～10℃，滴加约320mL甲基叔丁基醚，再冷却到0～5℃，养晶30～60分钟，抽滤，洗涤，真空干燥，得到约46g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。
取得到的上述奥拉西坦中间体化合物(I)固体46g，加入500mL丙酮，然后20～25℃搅拌15分钟，抽滤；加入活性炭12g，搅拌30～45分钟，抽滤后减压蒸馏；然后加入450mL丙酮溶解，再加入200mL甲基叔丁基醚变浊，于10℃下静置30分钟；然后10～15℃下搅拌10～15分钟，滴加1150mL甲基叔丁基醚，10～15℃养晶30～45分钟，抽滤，洗涤，干燥，得到类白色结晶固体(I)35g，总收率：50.7％。
HPLC(面积归一)98.8％；
mp 144～145℃；
MS(ESI):m/z:139[M+1]+，137[M-1]-，177[M+K+]，299[2M+Na+]；
1H NMR(300MHz，丙酮-d6):4.924-4.926(d,1H),4.738(s,2H),4.407(s,2H)；
13C NMR(300MHz，丙酮-d6):174,167,116,67,32,30；
IR(KBr压片):3238,3114,3058,1707,1619,1453,1428,1322,1286,1250,1179,1084,1036,1011,917,905,797,709,616；
元素分析:实测值C:51.89,H 4.37,N 20.12；
理论值C:52.17,H4.38,N 20.28。
得到的奥拉西坦中间体化合物(I)的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱、差热分析图和高效液相色谱图分别如图1-图5所示，得到的该化合物的晶体的X射线衍射图谱如图6所示，具体检测条件及结果如下表1所示：
检测仪器：Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝60.000，电压30KV，电流330μA，K a1＝1.54060,Ka2＝1.54433，Ka2/Ka1比率＝0.5，K a＝1.54184。
表1 奥拉西坦中间体化合物(I)的晶体的X射线衍射图谱数据
| 角度2θ | d值(埃) | 强度(％) | 角度2θ | d值(埃) | 强度(％) |
| 7.60 | 11.62 | 54.8 | 25.75 | 3.46 | 100.0 |
| 15.45 | 5.73 | 51.2 | 27.05 | 3.30 | 26.4 |
| 20.30 | 4.37 | 54.2 | 28.10 | 3.17 | 27.9 |
| 22.05 | 4.03 | 60.5 | 29.50 | 3.03 | 33.2 |
| 22.85 | 3.89 | 37.1 | 31.00 | 2.88 | 24.3 |
| 24.30 | 3.66 | 19.5 | 33.55 | 2.67 | 17.5 |
| 25.25 | 3.52 | 58.3 | 35.75 | 2.51 | 14.5 |
实施例2 奥拉西坦中间体化合物(I)的合成
于1000mL装有冷凝回流管，温度计的反应器内加入4-氯乙酰乙酸甲酯 75.28g(0.5mol)，无水甲醇700mL，氨基乙腈醋酸盐58.04g(0.5mol)，无水碳酸钾69.1g(0.5mol)，升温到65～75℃回流，HPLC监控反应完全。抽滤，50mL甲醇洗涤，然后减压蒸干，得到奥拉西坦中间体化合物(I)粗品。
向上述奥拉西坦中间体化合物(I)粗品内加入1500mL异丙醇，搅拌1.0小时左右。抽滤，用异丙醇50mL洗涤，减压蒸馏除掉溶剂，得到约54g固体。
向上述得到的固体中加入无水乙醇400mL，活性炭与硅胶各3.0g，30～35℃搅拌脱色30～45分钟；抽滤后，减压浓缩到有固体析出，且体积大约为原来一半；将浓缩液倒入1000mL正己烷中，同时快速搅拌10分钟左右，成黄色混悬液；然后于5～10℃滴加320mL正己烷，冷却到0～5℃，养晶30～60分钟，抽滤，洗涤，真空干燥，得到约43g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。
将得到的固体43g，加入430mL丙酮，然后20～25℃搅拌15分钟左右，抽滤；加入活性炭12g，搅拌30～45分钟，抽滤，减压蒸馏；然后再加入450mL丙酮溶解，加入200mL甲基叔丁基醚变浊，于10℃下静置30分钟；然后10～15℃搅拌10～15分钟，滴加1100mL甲基叔丁基醚，10～15℃下养晶30～45分钟，抽滤，洗涤，干燥，得到类白色结晶固体(I)33.6g，总收率：48.7％。
mp 144.1～145.2℃；
MS(ESI):m/z:139[M+1]+，137[M-1]-，177[M+K+]，299[2M+Na+]；
1H NMR(300MHz，丙酮-d6):4.924-4.926(d,1H),4.738(s,2H),4.407(s,2H)；
13C NMR(300MHz，丙酮-d6):174,167,116,67,32,30；
IR(KBr压片):3238,3114,3058,1707,1619,1453,1428,1322,1286,1250,1179,1084,1036,1011,917,905,797,709,616；
X射线衍射图谱与实施例1基本相同。
实施例3 奥拉西坦中间体化合物(I)的合成
于1000mL装有冷凝回流管，温度计的反应器内加入4-氯乙酰乙酸异丙酯89.3g(0.5mol)，异丙醇500mL，氨基乙腈硫酸盐52.6g(0.25mol)，氢氧化钠40g(1.0mol)，升温到80～85℃回流，HPLC监控反应完全。抽滤，50mL乙醇洗涤，然后减压蒸干，得到奥拉西坦中间体化合物(I)粗品。
向上述奥拉西坦中间体化合物(I)粗品内加入800mL乙酸,搅拌1.0～1.5 小时。抽滤，用乙酸50mL洗涤，减压蒸馏除掉溶剂，得到约55g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。
向上述55g奥拉西坦中间体化合物(I)固体加入无水乙醇400mL，活性炭与硅胶各3.0g，30～35℃搅拌脱色30～45分钟；抽滤后，减压浓缩到有固体析出，且体积大约为原来一半；将浓缩液倒入1000mL甲基叔丁基醚中，同时快速搅拌10分钟左右，成黄色混悬液；然后与5～10℃，30分钟滴加约320mL甲基叔丁基醚，冷却到0～5℃，养晶30～60分钟，抽滤，洗涤，真空干燥，得到约45g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。
将得到的上述奥拉西坦中间体化合物(I)固体45g，加入450mL丙酮，然后20～25℃搅拌15分钟左右，抽滤；加入活性炭10g，搅拌45分钟，抽滤，减压蒸馏，然后加入450mL丙酮溶解后，再加入200mL甲基叔丁基醚变浊，于10℃下静置30分钟；然后10～15℃搅拌10～15分钟，滴加1000mL甲基叔丁基醚，10～15℃下养晶30～45分钟，抽滤，洗涤，干燥，得到类白色结晶固体(I)34g。总收率：49.2％。
mp 144.0～144.8℃；
MS(ESI):m/z:139[M+1]+，137[M-1]-，177[M+K+]，299[2M+Na+]；
1H NMR(300MHz，丙酮-d6):4.924-4.926(d,1H),4.738(s,2H),4.407(s,2H)；
13C NMR(300MHz，丙酮-d6):174,167,116,67,32,30；
IR(KBr压片):3238,3114,3058,1707,1619,1453,1428,1322,1286,1250,1179,1084,1036,1011,917,905,797,709,616；
X射线衍射图谱与实施例1基本相同。
实施例4 奥拉西坦中间体化合物(I)的合成
于1000mL装有冷凝回流管，温度计的反应器内加入4-氯乙酰乙酸丙酯89.3g(0.5mol)，丙醇700mL，氨基乙腈盐酸盐46.3g(0.5mol)，氢氧化钾56.1g(1.0mol)，升温到97～110℃回流，维持97～110℃回流5小时，HPLC监控反应完全。抽滤，50mL乙醇洗涤，然后减压蒸干，得到奥拉西坦中间体化合物(I)粗品。
向上述奥拉西坦中间体化合物(I)粗品内加入660mL乙酸乙酯，搅拌1小时左右。抽滤，用乙酸乙酯30mL洗涤，减压蒸馏除掉溶剂，得到约51g奥拉西坦中间体化合物(I)固体。总收率：73.9％。
mp 144～148℃；
MS(ESI):m/z:139[M+1]+，137[M-1]-，177[M+K+]，299[2M+Na+]；
1H NMR(300MHz，丙酮-d6):4.924-4.926(d,1H),4.738(s,2H),4.407(s,2H)；
13C NMR(300MHz，丙酮-d6):174,167,116,67,32,30；
实施例5 使用奥拉西坦中间体化合物(I)制备式(V)所示奥拉西坦
中间体(IV)的制备
20～25℃，于500mL反应器内加入实施例1制备的奥拉西坦中间体化合物(I)13.8g(100mmol)，然后加入冰乙酸315mL，四氢呋喃80mL，溶解完全；通入氯化氢气体饱和，约7小时。然后20～25℃下搅拌过夜，析出固体。抽滤洗涤后，直接投入下面反应。
20～25℃温度下，于500mL反应器内加入上述固体13.8g，二甲基亚砜100mL，溶解完全，然后加入30.6mL30％(300mmol)双氧水；控制温度，再缓慢滴加20％碳酸钾水溶液23g，加完后呈透明液。然后再冷却到15～20℃，搅拌30分钟后为混悬液。控制温度，再滴加10％碳酸钾水溶液24g。然后于25～30℃搅拌1小时。抽滤，洗涤，干燥，得到微黄色固体。总收率：90％；MS(ESI):157(M+1)。
化合物(V)奥拉西坦的制备
于100mL反应器内加入30mL二甲基亚砜，硼氢化钾1.35g，搅拌溶解；然后加入无水乙醇10mL，冷却到0℃以下，滴加中间体(IV)的溶液(1.56g中间体(IV)溶解在30mL无水乙醇中)，加完为透明液，然后搅拌0.5小时。升温到35℃，再搅拌2小时。然后再加入1.35g硼氢化钾，30～35℃搅拌1.5小时。
控制温度，滴加浓盐酸，调节pH＝5.0左右，搅拌到没有气泡放出。然后再用20％碳酸钾溶液调节pH＝8.0左右。出现浑浊，抽滤后取滤液，加入甲醇200mL，减压蒸馏后，再加入甲基叔丁醚，析出固体；然后固体经过乙醇重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到白色固体1.18g，收率：74.6％；HPLC(面积归一)：99.8％；mp:166-167℃；MS(ESI):181(M+Na+)。
实施例6 奥拉西坦中间体化合物(I)制备式(V)所示奥拉西坦
中间体(IV)的制备
20～25℃，于500mL反应器内加入实施例1制备的奥拉西坦中间体化合 物(I)13.8g(100mmol)，然后加入冰乙酸315mL，四氢呋喃80mL，溶解完全；通入氯化氢气体约7小时。然后20～25℃下搅拌过夜，析出固体。抽滤洗涤后，直接投入下面反应。
20～25℃温度下，于500mL反应器内加入上述固体13.8g，二甲基亚砜100mL，溶解完全，然后加入23.4g过氧化钠(300mmol)，控制温度为25～30℃，缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液40g，然后搅拌4小时。抽滤，洗涤，干燥，得到微黄色固体。总收率：92％；MS(ESI):157(M+1)。
化合物(V)奥拉西坦的制备
于100mL反应器内加入30mL二甲基亚砜，硼氢化钠0.95g，搅拌溶解；然后加入无水乙醇10mL，冷却到0℃以下，滴加中间体(IV)的溶液(1.56g中间体(IV)溶解在30mL无水乙醇中)，加完为透明液，然后搅拌0.5小时。升温到35℃，再搅拌2小时。然后再加入0.95g硼氢化钠，30～35℃搅拌1.5小时。
控制温度，滴加浓盐酸，调节pH＝5.0左右，搅拌到没有气泡放出。然后再用20％碳酸钠溶液调节pH＝8.0左右。出现浑浊，抽滤后取滤液，加入甲醇200mL，减压蒸馏后，再加入甲基叔丁醚，析出固体；然后固体经过甲醇重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到白色固体1.23g，收率：78％；HPLC(面积归一)：99.8％；mp:166-167℃；MS(ESI):181(M+Na+)。
Claims (29)
1.式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，
2.一种制备权利要求1所述的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的方法，该方法包括：
(1-1)将式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯和式(III)所示的氨基乙腈盐在碱及醇类溶剂中回流反应完全，分离得到式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，
其中，式(II)中，R为甲基、乙基、丙基或异丙基；式(III)中，a为1或2，当a为1时，X为HCl或CH3COOH，当a为2时，X为H2SO4；
其中，所述醇类溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；
其中，所述碱为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或几种；
其中，所述反应温度为60～110℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(II)中，R为乙基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(III)中，a为1，X为HCl。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，所述醇类溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，所述碱为无水碳酸钠。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，所述反应温度为80～85℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯、式(III)所示的氨基乙腈盐和碱之间的摩尔比为1～2:1:1～4。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，反应时间以式(II)所示的4-氯乙酰乙酸酯反应完全为止。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，用TLC或HPLC监控反应完全。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，通过抽滤，洗涤，减压蒸干来进行分离，得到式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物，得到的该中间体化合物为固体。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：(1-2)加入有机溶剂搅拌、抽滤、洗涤、减压蒸干的纯化步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在步骤(1-2)中，所述有机溶剂包括乙酸、四氢呋喃、甲基呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁酮、正丙醇、异丙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(1-2)中，所述有机溶剂为乙酸和/或四氢呋喃。
15.一种权利要求1中所述的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：7.60±0.2°、15.45±0.2°、20.30±0.2°、22.05±0.2°、25.25±0.2°、25.75±0.2°、22.85±0.2°、27.05±0.2°、28.10±0.2°、29.50±0.2°、31.00±0.2°、24.30±0.2°、33.55±0.2°、35.75±0.2°。
16.根据权利要求15所述的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱如图6所示。
17.一种权利要求15或16所述的式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物晶体的制备方法，该方法包括：
(2-1)将式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物溶于有机溶剂中；
(2-2)将步骤(2-1)所得溶液用活性炭和/或硅胶处理，过滤，得滤液；
(2-3)将步骤(2-2)所得滤液浓缩和/或加入反溶剂形成晶核；
(2-4)冷却析晶，过滤，干燥得式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物的晶体；
其中，在步骤(2-1)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、无水乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；
其中，在步骤(2-3)中，所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和正庚烷中一种或多种；
其中，步骤(2-1)的温度为20～85℃；
其中，步骤(2-4)的析晶温度为0～15℃。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2-1)中，所述的有机溶剂为无水乙醇或丙酮。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2-3)中，所述的反溶剂为甲基叔丁基醚。
20.一种式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体制备式(V)所示的奥拉西坦的方法，
该方法包括如下步骤：
(3-1)由式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体制备式(IV)所示奥拉西坦中间体化合物的步骤，
(3-2)由式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物制备式(V)所示的奥拉西坦的步骤；
其中，所述步骤(3-1)包括：将式(I)所示的奥拉西坦中间体化合物或其晶体溶于冰乙酸与四氢呋喃中，用氯化氢气体饱和，所得固体在无机过氧化物及碱存在下完全水解得到式(IV)所示奥拉西坦中间体化合物；
其中，所述步骤(3-1)中的无机过氧化物选自过氧化氢或其水溶液双氧水、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过硼酸钠和过硼酸钾中的一种或多种；
其中，所述步骤(3-1)中，所述无机过氧化物与所述式(I)所示的奥拉西坦中间化合物或其晶体的摩尔比为2：1～4：1；
其中，所述步骤(3-1)中加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
其中，所述步骤(3-1)中所述碱与所述式(I)所示的奥拉西坦中间化合物或其晶体的摩尔比为0.5～1：1；
其中，所述步骤(3-1)中的反应温度不超过30℃；
其中，所述步骤(3-2)由式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物制备式(V)所示奥拉西坦的步骤包括：式(IV)所示的奥拉西坦中间体化合物在还原剂下还原得到式(V)所示奥拉西坦；
其中，步骤(3-2)所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和氢化铝锂中的一种或多种；
其中，步骤(3-2)的反应溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙醇中的一种或多种。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1)中的无机过氧化物为过氧化氢或其水溶液双氧水。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1)中，所述无机过氧化物与所述式(I)所示的奥拉西坦中间化合物或其晶体的摩尔比为3：1。
23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1)中加入碱，所述碱为碳酸钾或氢氧化钠。
24.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1)中的反应温度不超过25℃。
25.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(3-2)的反应溶剂为二甲基亚砜和/或乙醇。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3-2)反应后，还进一步包括步骤：(3-3)滴加酸至没有气泡放出，用碱调节pH值约为8，抽滤，减压蒸馏后，加入溶剂析出固体，固体重结晶得到式(V)所示奥拉西坦；
其中，步骤(3-3)所述溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或多种；
其中，步骤(3-3)所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸中的一种或多种。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，步骤(3-3)所述溶剂为甲基叔丁基醚。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，步骤(3-3)所述重结晶的溶剂为甲醇。
29.权利要求1所述奥拉西坦中间体化合物或者权利要求15或16所述的奥拉西坦中间体化合物的晶体在制备改善脑代谢的药物中的用途，其中，所述改善脑代谢的药物为奥拉西坦。
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