DD234162A3 - Verfahren zur herstellung grobkristalliner 4-amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung grobkristalliner 4-amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung grobkristalliner 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure, die durch Behandeln der auf bekanntem Wege durch Hofmann-Abbau aus 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsaeureamid herstellbaren mikrokristallinen Form mit Alkanol-Wasser-Mischungen bei erhoehter Temperatur hergestellt wird. Ohne Zwischenisolierung kann die Suspension der mikrokristallinen Form eingesetzt werden. Der Vorteil der Erfindung liegt in der Erhoehung der Ausbeute an Produkt in pharmazeutischer Qualitaet und in der Vereinfachung des Verfahrens, insbesondere in den Reinigungs- und Trennstufen. Das Produkt findet Anwendung in der Pharmazie als Spasmolytikum.
Description
CIM till llCHJt I Ca nUai UlllCll UCa M 1IIS.I <_Π\Ι lOLailll ICI I niCUCI O*-l MCJV)O Haul UCI r-VLJLI CIIIIUlI^ MIUCIMCIM /-Vl!\ai IWI/ Wl^ &o A.UI ll^llli^uiivj vuil Aminosäure in Art einer selektiven Extraktion bekannt ist, führt dagegen nicht zum Erfolg.
Durch die erhöhte Temperatur bei der erfindungsgemäßen Behandlung wird die Geschwindigkeit der Kristallumwandlung, die zur Vergrößerung der Kristalle und dadurch zu der angestrebten besseren und nunmehr technisch brauchbaren Abtrennbarkeit des Kristallisats aus der Suspension, zur besseren Auswaschbarkeit und Trockenfähigkeit des Produkts führt, auf eine technisch brauchbare Höhe angehoben. Infoige der geringen Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit bleibt die Fest-flüssig-Zusammensetzung der Suspension bei der Erwärmung und anschließenden Abkühlung praktisch unverändert, so daß eine Kühlungskristallisation bei der Behandlung nicht eintritt.
Die folgende Abtrennung des Kristallisats könnte ohne praktischen Substanzverlust auch bei der erhöhten Behandlungstemperatur erfolgen, doch wird es aus allgemeinen technologischen und sicherheitstechnischen Erwägungen vorgezogen, die Suspension nach der Behandlung abzukühlen und die Abtrennung in der Kälte durchzuführen.
Das in hoher Ausbeute und pharmazeutischer Qualität anfallende Produkt ist nunmehr äußerst leicht abtrennbar und trockenfähig.
Die durch Verwendung von Salzsäure zur Neutralisation gebildeten Chloride sowie die aus dem Hofmann-Abbau herrührenden Bromide sind in den erfindungsgemäßen Mischungen gut löslich und lassen sich durch Nachwaschen quantitativ vom Kristallisat abtrennen. Eine weitergehende Qualitätsverbesserung des Produktes kann erreicht werden durch erneutes Suspendieren in Wasser und Behandlung mit C1- bis C3-Alkanolen auf die beschriebene Weise.
Ausführungsbeispiele
1. In eine frisch bereitete Natriumhypobromitlösung aus 27 kg Natronlauge 48%ig, 70 Liter dest. Wasser und 7,7 kg Brom werden 10kg3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäuremonoamid eingetragen. Nach Beendigung des Hofmann-Abbaus wird mit 22 Liter konzentrierter Salzsäure pH 6 eingestellt und die Suspensionen des mikrokristallinen Rohproduktes sofort mit 50 Liter Methanol = 30 Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige wäßrige Phase versetzt. Anschließend wird bis zu einer Sumpftemperatur von 60°C unter Rühren geheizt. Nach 30min der Behandlung der ca. 23Ma.-% Methanol enthaltenden wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile derflüssigen Phase, hat sich ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird dieses über ein Nutschenfilter abgetrennt und mit 30 Liter 50%igem wäßrigem Methanol nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein pharmazeutisch reines Produkt.
Ausbeute: 8,6 kg £ 97,3 % d. Th., bezogen auf Amid
Kristallgröße: 0,5-1,5 mm lange Nadeln
Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 99,2%
DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von Verunreinigungen
UV-Spektrum; Soll und Ist: Maximum bei 219 ±2 nm '
IR-Spektrum . (40CM-OOOCm"1) entspr. d. Vergleich
Sulfatasche; · Soll: <0,1 % Ist: unwägbar
Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++
Schwermetallionen: < 0,002% Pb Fp: .: 206-2080C
2. 100g 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäure werden in eine Natriumhypobromitlösung, die aus 300g Natronlauge 48%ig, 700 ml dest. Wasser und 85g Brom frisch bereitet wird, eingetragen. Nachdem der Hofmann-Abbau beendet ist, wird mit ca. 245 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt und die gebildete Suspension des mikrokristallinen Rohrproduktes mit 700 ml Ethanol = 38Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige Phase, versetzt. Danach wird bis zu einer Sumpftemperatur von 70°C erhitzt und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dieser Behandlung hat sich in der ca. 27,5 Ma.-% Ethanol enthaltenen wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile der flüssigen Phase, ein grobes Kristallisat gebildet. Nach Abkühlung auf 20-25°C wird das Produkt auf einer Glasfiltemutsche abgetrennt, mit 300 ml 40%igem wäßrigen Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 84,5 kg ^ 95,6 %d. Th., bezogen auf Amid
Krisiallgröße: 0,6-1,3 mm lange Nadeln
Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 99,8%
DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von Verunreinigungen
UV-Spektrum; Soll und Ist: Maximum bei 219 ± 2 nm
IR-Spektrum (400-4 000 cm"1): entspr. d. Vergleich
Sulfatasche: Soll: < 0,1% Ist: 0,06%
Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++
Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++ Fp: 206-208°C
3. Einernach Beispiel 2 hergestellten Suspension des mikrokristallinen Rohproduktes werden 90OmI Isopropanol = 52Ma.-% bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase zugesetzt. Es wird 30 min lang am Rückfluß gerührt. Danach hat sich in der ca. 34. Ma.-% Isopropanol enthaltenden Mischung, bezogen auf alle Bestandteile derflüssigen Phase, ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird dieses auf einer Glasfiltemutsche abgetrennt, mit 400 ml 30%igem wäßrigem Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 84 kg ύ, 95,0 % d. Th., bezogen auf Amid
Kristallgröße: 0,7-1,6 mm lange Nadeln
Gehalt; 98-101% Ist: 99,7%
DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von Verunreinigungen
UV-Spektrum; Soll = Ist: Maximum bei 219 ±2 nm
IR-Spektrum (400-4000cm"1): entspr. d. Vergleich
Sulfatasche: Soll <0,1% Ist: 0,05%
Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++
Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++
Fp: 206-2080C
4. Eine nach Beispiel 1 hergestellte Suspension des mikrokristallinen Rohproduktes wird mit 120 Liter Methanol = 70Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase versetzt und 60 min bei einer Sumpftemperatur von 35°C gerührt. In der ca. 41 Ma. -% Methanol enthaltenden wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile der flüssigen Phase, hat sich ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach Abkühlung auf 20°C wird dieses über ein Nutschenfilter abgetrennt, mit 30 Liter 50%igem wäßrigem Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: · 8,55 kg ^ 96,7 %d. Th., bezogen auf Amid
Kristallgröße: 0,3—1,1 mm lange Nadeln
Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 100,1%
DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von Verunreinigungen
UV-Spektrum: Soll = Ist: Maximum bei 219 + 2 nm
IR-Spektrum (400-4000 cm"1): entspr. d. Vergleich
Sulfatasche: Soll: <0,1 % Ist: 0,03%
Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++
Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++ Fp: 206-2080C
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung grobkristalliner 4-Amino—3-(p-chlorphenyl)-buttersäure aus der durch Hofmann-Abbau von 3-(p-chlorphenyl)-glutarsäureamid und anschließender Fällung mit konzentrierter Salzsäure gewonnenen wäßrigen Suspensionen der mikrokristallinen 4—Amino-3-(p—chlorphenyl)-buttersäure, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Suspension mit Ci bis C3-Alkoholen in einer Menge, die 30 bis 70 Ma.-%, bezogen auf die vorliegende wäßrige Phase einschließlich der darin gelösten Feststoffe, beträgt, bei einer Temperatur zwischen 35 0C und der Siedetemperatur der Mischung behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß der Prozeß bei einer Temperatur zwischen 50 und 600C durchgeführt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure in einer neuen grobkristallinen Form. Die Verbindung findet Anwendung als Spasmolytikum sowie zur Therapie der Schizophrenie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure bekannt. Üblich ist hierzu der Hofmann-Abbau von Carbonsäureamiden zu Aminen. So wurde in der CH-PS 446376 vorgeschlagen, in einer Lösung von Natriumhydroxid 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid (oder-amid) einzutragen und nach weiterem Aufkonzentrieren mit Natriumhydroxid und Zugeben von Brom die 4-Amino-3-(p-Chlorphenyl)-buttersäure durch Einstellen des pH-Wertes auf 7
auszufällen.
Vorgeschlagen wurde auch die Umsetzung des Hydrochlorids mit Natronlauge, um bei pH 6 bis 7 die freie Säure auszufällen
(CH-PS 449 046).
Die nach diesen und weiteren Verfahren (CH-PS 449645,449656,462841, DE-PS 1493536) erhaltene 4-Amino-3-(pchlorphenyl)-buttersäure fällt in mikrokristalliner Form an und bereitet im technischen Maßstab bei der Abtrennung aus der
Suspension erhebliche Schwierigkeiten.
Die in o.g. PS vorgeschlagene anschließende Umkristallisation weist abermals diesen Mangel auf.
Die Umkristallisation aus Wasser hat zudem nur einen geringen Reinigungseffekt und erfordert infolge der Löslichkeitsverhältnisse eine energetisch aufwendige Verdampfungskristallisation.
Die in DD 212 508 vorgeschlagene Verfahrensweise, eine durch Hofmann-Abbau, z.B. entsprechend CH 446376, erhaltene rohe 4— Amino-3-(p-chlorphenyl (-buttersäure über das Acetat der Aminosäure zu reinigen, führt ebenfalls wieder zu dem bekannten
mikrokristallinen Produkt.
Al Ie vorgeschlagenen Lösungen haben gemeinsam den Nachteil, daß die freie 4—Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure sowohl bei der Freisetzung des Rohproduktes als auch nach dessen Reinigung über eine Umfällung oder Umkristallisation in Form mikrokristalliner voluminöser Niederschläge anfällt. Diese Niederschläge bereiten erhebliche Schwierigkeiten bei der mechanischen Fest-flüssig-Trennung, wiez. B. bei der Filtration oderZentrifugation, und der anschließenden Trocknung.
Um die im Mikrokristallisat eingeschlossenen Fremdstoffe zu entfernen und eine pharmazeutische Wirkstoffqualität zu erreichen, muß ein mehrstufiger Reinigungsprozeß durchgeführt werden. Diese notwendigen Reinigungsoperationen führen in Anbetracht der genannten Schwierigkeiten zu erheblichen Ausbeuteverlusten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, das die Nachteile der bekannten Lösungen vermeidet und ohne aufwendige Reinigungs-und Trennoperationen bei hoher Ausbeute zu einem Produkt der geforderten pharmazeutischen Qualität führt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, den Kristallisationsprozeß derart zu verändern bzw. durch einen anderen Prozeß derart abzulösen, daß ein erheblich leichter abtrennbares, auszuwaschendes und zu trocknendes Kristallisat in mindestens pharmazeutischer Qualität und höherer Ausbeute bei erheblich verringertem Aufwand resultiert. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die auf bekanntem Wege durch Hofmann-Abbau aus 3—(p— Chlorphenyl)-glutarsäureamid und anschließende Fällung mit konzentrierter Salzsäure in wäßriger Suspension gewonnene mikrokristalline 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure in ebendieser Suspension einer Behandlung mit einem C1- bis C3-Alkanol unterzogen wird. Dabei wird der wäßrigen Suspension soviel eines Cr bis C3-Alkanols zugesetzt, daß die zugesetzte Alkanolmenge 30 bis 70 Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase mit allen ihren Bestandteilen einschließlich der in ihr gelösten Feststoffe, beträgt und daraufhin das Alkanol nach der Zugabe in einer Konzentration von 23 bis 41 Ma.-% in der flüssigen wäßrig-alkanolischen Phase vorliegt, wobei wiederum die gesamte flüssige Phase einschließlich der in ihr gelösten Feststoffe gleich 100 Ma.-% gesetzt wird.
Die Suspension wird auf eine Temperatur zwischen 35"C und der Siedetemperatur der Mischung, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 600C, erwärm, und 30 bis 60 min bei dieser Temperatur belassen.
Die Behandlung bewirkt eine Umwandlung der Kristallform und führt von der mikrokristallinen Plättchenform zu einem bisher nicht beschriebenen grobkristallinen nadeiförmigen Kristallisat. Die neue Modifikation unterscheidet sich außer durch ihre Kristallform auch durch Dichte und Schmelzpunkt signifikant von der bekannten durch Hofmann-Abbau gewonnenen mikrokristallinen Form
CH 446376
und
DD 212 508
Kristalldaten nach der Erfindung
vorder nach der
Umwandlung Umwandlung
Kristallform
Kristallgröße/mm
Kristalldichte/g, cm"3
Schmelzpunkt (Z.)/°C
Kristallgröße/mm
Kristalldichte/g, cm"3
Schmelzpunkt (Z.)/°C
Blättchen 0,01-0,03 0,97/0,98 201
Blättchen 0,01-0,03 0,95
200-201
200-201
Nadeln 0,5-0,8 1,08 205
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25709983A DD234162A3 (de) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | Verfahren zur herstellung grobkristalliner 4-amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25709983A DD234162A3 (de) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | Verfahren zur herstellung grobkristalliner 4-amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD234162A3 true DD234162A3 (de) | 1986-03-26 |
Family
ID=5552240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25709983A DD234162A3 (de) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | Verfahren zur herstellung grobkristalliner 4-amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD234162A3 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997022578A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Farmarc Nederland B.V. | A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide |
| CN106187794A (zh) * | 2016-07-12 | 2016-12-07 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法 |
-
1983
- 1983-11-25 DD DD25709983A patent/DD234162A3/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997022578A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Farmarc Nederland B.V. | A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide |
| CN106187794A (zh) * | 2016-07-12 | 2016-12-07 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法 |
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