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Verfahren zur Herstellung von neuen ätherartigen Derivaten der
Tropanreihe
Es wurde gefunden, dass man zu neuen ätherartigen Derivaten der Tropanreihe der allgemeinen Formel I,
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worin R und R2 obige Bedeutung besitzen und X eine sekundäre Alkoholgruppe bedeutet, die funktionell abgewandelt sein kann, mit einem Methanderivat der allgemeinen Formel III,
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wobei Y und Z obige Bedeutung besitzen, und U für Wasserstoff und V für Chlor oder Brom oder UV für denDiazorest,N , steheh, umsetzt.
Es war schon bekannt (USA-Patentschrift Nr. 2,595, 405), dass aus Tropin und Pseudotropin durch Umsetzung mit Diphenyldiazomethan die entsprechenden Benzhydryläther hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern der Tropanreihe, die sich von den erwähnten Tropint und Pseudotropinäthem einerseits durch die Substitution des Tropangerüstes unterschei- den, sei es, dass das Kohlenstoffatom 6 eine 0-Alkylgruppe trägt, sei es, dass sich am Stickstoffatom ein anderer Substituent befindet als im Tropin selbst, wobei die beiden Variationen simultan auftreten können. Anderseits sind durch das vorliegende Verfahren nicht nur Benzhydryläther der Tropanreihe, son- dern auch verschiedene aliphatische, aromatische und arylaliphatische Tropinäther-Derivate zugänglich geworden.
Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man ein Tropinderivat mit einem Diazomethanderivat in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur behandelt. Oder man versetzt die Lösung eines Tropinderivates in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur mit einer einwertigen organischen Halogenverbindung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten bisher unbekannten ätherartigen Tropinderivate
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sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige, bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Die Pharmakodynamik der in denachfolgendenBeispielen beschriebenen ätherartigen Tropinderivate, im folgenden Tropinäther genannt, zeichnet sich durch diverse Eigenschaften aus, welche diese Gruppe von Tropinderivaten deutlich von den analogen Estern vom Typus der Tropeine unterscheiden. Im allgemeinen wirken die Tropinäther etwas schwächer spasmolytisch, obwohl einzelne Vertreter auch in dieser Beziehung die Wirkungsstärke des Atropins erreichen können. Hingegen gilt allgemein eine im Vergleich zu den Estern bedeutend schwächere Wirkung auf die Pupille und auf die Salivation. Zu dieser Besonderheit gesellt sich eine zweite hinzu, indem die Tropinäther ausser der acetylcholinhemmenden Wirkung (sogenannte atropinähnliche Wirkung) eine nennenswerte Antihistaminwirkung aufweisen.
Während weder Atropin nach Scopolamin als histaminhemmend bezeichnet werden können, übertreffen einzelne Tropin- äther sogar typische Antihistaminica an histaminhemmender Aktivität. Dabei ist nicht nur die Intensität der Histaminhemmung bedeutend, sondern die Dauer des Antihistamineffektes der Tropinäther übertrifft die analoge Wirkung von gewöhnlichen Antihistaminica zum Teil um ein Mehrfaches. Aus dem Gesagten ergibt sich eine eindeutige Differenzierung bezüglich der peripheren Wirkungen von Tropin- äthern im Vergleich zu den peripheren Wirkungen der Tropeine.
Eine möglicherweise noch bedeutsamere Differenzierung zwischen Atropin und synthetischen Tropinestern einerseits und Tropinäthern anderseits ergibt sich aus Untersuchungen über zentralnervöse Wirkungen von Tropinderivaten (Potenzierungseffekte mit amphetaminartigen Substanzen ; elektroencephalographische Effekte). Tropinäther stehen bezüglich Wirkung auf das Zentralnervensystem dem Scopolamin näher als dem Atropin. Die bedeutend umfangreicheren Untersuchungen bei der Analyse zentralnervöser Effekte vom Typus der Scopolaminwirkung zeigt, dass die Mehrzahl der Äther stärker amphetaminpotenzierend wirkt als Atropin.
Demnach zeigen die Tropinäther gegenüber den Tropeinen bei stärkerer zentraler Wirkung deutlich abgeschwächte periphere Wirkungen namentlich auf Salivation und Pupillenmotorik und bieten somit günstige Voraussetzungen zur Anwendung in Fällen, wo zentrale Beeinflussung des vagalen Systems beabsichtigt ist. Der Indikationsbereich erstreckt sich damit vom Parkinsonismus als einem Extrem bis zu intern-medizinischen Indikationen vagaler Dystonien als anderes Extrem. Eine weitere Möglichkeit klinischer Auswertung bietet das gleichzeitige Vorhandensein von histamin-und acetylcholinhemmenden Eigenschaften in der Peripherie. Am intakten Tier, respektive am Menschen dürfte sogar der Histaminhemmung noch grössere Bedeutung zukommen als der Acetylcholinhemmung.
Wichtig erscheint in dieser Hinsicht die ausgesprochen lange Wirkungsdauer des Antihistamineffektes, worin die Tropinäther die Mehrzahl der heute handelsüblichen Antihistaminica übertreffen.
Die akute Toxizität der Tropinäther bei peroraler Verabreichung bei der Maus liegt in der gleichen Grössenordnung wie die des Atropins.
Für die Dosierung in der therapeutischen Anwendung beim Menschen ist mit peroralen Einzeldosen von 1 bis 5 mg zu rechnen.
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is pie I 1 : 6- Methoxy-tropin-benzhydryläther-hydrobromid.8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 45 cm3 Benzol, 45 cm3 2n-Salzsäure und 600 cm3 Wasser, trennt nach
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Benzol, dann mit insgesamt 120 cm3 Äther.
Hierauf macht man mit 30% iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 500 cm ? Benzol. Der ölige Eindampfrückstand der über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte wird in zirka 200 cm3 Äther aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende 6-Methoxy-tropin-benzhydryl- äther-hydrobromid übergeführt. Smp. 230-231 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Das 8-Chlor-theophyllinat wird erhalten durch vierstündiges Erhitzen der Lösung von 1, 2 g der freien Äther-Base (hergestellt aus dem Hydrobromid) und 0, 63 g 8-Chlor-theophyllin in 10 cm ? abs. Benzol zum Sieden am Rückfluss. Man nimmt den Rückstand der im Vakuum zur Trockne eingedampften Lösung in wenig Methanol auf. Nach Zusatz von Äther kristallisiert nach mehrtägigem Stehen in der Kälte das 6-Methoxy-tropin-benzhydryläther-8-chlor-theophyllinat aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 195-197 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 : 6-Methoxy-tropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man versetzt die Mischung von 3 g 6-Methoxy-tropin und 0, 92 g Natriumcarbonat bei 110 C unter Rühren während 1 1/2 Stunden mit einer Lösung von 4, 33 g Diphenylbrommethan in 2 cm3 Benzol und
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steigert die Temperatur unter weiterem Rühren durch 3 Stunden auf 125 C. Nach dem Abkühlen auf
90-95 C wird das Reaktionsgemisch mit 150 cm3 Wasser versetzt und zweimal mit je 50 cms Benzol aus- geschüttelt. Man extrahiert die vereinigten Benzolauszüge mit insgesamt 180 cm3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 120 cm Äther und macht sie mit30% igerNatronlauge unter starkem Kühlen ! alkalisch. Die alkalische Lösung extrahiert man mit insgesamt 500 cm2 Benzol und dampft die über Kali- umcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein.
In die Lösung des öligen Rück- standes in 200 cm3 Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei das 6-Methoxy-tropin-benz- hydryläther-hydrobromid kristallin ausfällt. Die Substanz ist mit der nach der Vorschrift von Beispiel l dargestellten identisch.
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zon und 8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man ver- setzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 80 cms Benzol, 60 cm3 2n-Salzsäure und 600 cm3 Wasser, trennt nachDurchschütteln die Benzolschicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit insgesamt 80 cms
Benzol und dann mit insgesamt 200 cm ? Äther. Hierauf macht man mit 30o ; oiger Natronlauge unter star- kem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 500 cm3 Benzol.
Der ölige Eindampfruckstand der über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte wird in zirka 200 cm ? Äther aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende 6-Methoxy-pseudotropin- benzhydryläther-hydrobromid übergeführt. Smp. 178-179 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äthei.
Beispiel 4 6-Äthoxy-tropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Die Lösung von 3, 8 g 6-Äthoxy-tropin (A. Stoll, E. Jucker und A. Lindenmann, Helv. 37, [1954],
S. 495) in 5 cms Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7, 9 g Benzophenonhydrazon. und
8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24Stunden zum Sieden erhitzt. Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 45 cm3 Benzol, 45 cm3 2n-Salzsäure und 600 cm3 Wasser, trennt nach
Durchschütteln die Benzolschicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit insgesamt 60 cms
Benzol und dann mit insgesamt 120 cm ? Äther. Hierauf macht man mit 30%iger Natronlauge unter star- kem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 500 cm ? Benzol.
Der ölige Eindampfrückstand der über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte wird in Äther aufgenommen und durch
Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende 6-Äthoxy-tropin-benzhydryläther- hydrobromid übergeführt. Smp. 185-187 C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
Beispiel 5 N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man erwärmt die Lösung von 219 g Diäthoxy-tetrahydrofuran in l, 46 1 Wasser und 3,5 cm ? kon- zentrierter Schwefelsäure während 2 Stunden auf 70-75 C und gibt die so erhaltene Lösung von Succin- dialdehyd zu einer Lösung von 583 g Acetondicarbonsäure, 876 g krist. Natriumacetat und 112 g 7 Obiger wässeriger Äthylaminlösung in 17,5 1 Wasser. Man stellt das PH dieser Mischung mit konzentrierter Na- tronlauge auf 4, 4-4, 5 ein und lässt sie 3 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen.
Die anfangs starke Kohlendioxyd-Entwicklung hat aufgehört und das PH des Reaktionsgemisches ist auf 6, 9 gestiegen.
Man schüttelt die Lösung mit zirka 2 1 Chloroform aus, macht die wässerige Schicht mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch und entzieht ihr das N-Äthyl-nortropinon durch Extraktion mit insgesamt 91 Chloro- form. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Fraktionierung im Hochvakuum N-Äthy1-nortropinon gewonnen, das unter
0, 002 mm Hg bei 45-52 C übergeht.
Man hydriert 15 g N-Äthylnortropinon in 60 cm3 abs. Äthanol mit Raney-Nickel während 5 Stunden bei einem Anfangsdruck von 60 atü und einer Temperatur von 40-45 C, dampft die vom Katalysator ab- filtrierte Lösung im Vakuum ein und reinigt das zurückbleibende N-Äthy1-nortropin durch Destillation im Hochvakuum. Sdp. 78-80 C bei 0,7 mm Hg. Das Hydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther einen Smp. von 216-218 C.
Die Lösung von 3, 13g N-Äthyl-nortropin in 5 cm ? Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7, 9 g Benzophenonhydrazon und 8,8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum
Sieden erhitzt. Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 80 cm ? Benzol, 60 cm3 2n-Salzsäure und
600 cm ? Wasser, trennt nach Durchschütteln die Benzolschicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit insgesamt 80 cm3 Benzol und dann mit insgesamt 200 cm ? Äther. Hierauf macht man mit 30% iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 500 cm3 Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol am Vakuum entfernt, der ölige Rückstand in zirka 200 cm3 Äther aufgenommen und durch Einleiten von Bromwasserstoff in das N-Äthyl-nottropin-benzhydryläther-hydrobromid übergeführt. Smp. 226-228 C nach Umkristallisieren
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aus Methanol-Äther
Eintündiges Erhitzen der Lösungen l g der freien Äther-Base (hergestellt aus dem Hydrobromid) und 0, 67g8-Chlor-theophyllin in 10 cms Benzol zum Sieden am Rückfluss ergibt das N-Äthyl-nortropin-benzhydryl-äther-8-chlortheophyllinat, das wie in Beispiel 1 beschrieben, gewonnen und gereinigt wird. Smp. 159-162 C (Zers.).
Das Benzol als Lösungsmittel für die Herstellung dieses Salzes kann mit dem gleichen Erfolg auch durch Aceton ersetzt werden, oder auch durch Benzonitril, wobei die Temperatur aber nicht über 850C steigen darf.
Beispiel 6 : N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man versetzt die Mischung von 3 g N-Äthyl-nortropin und 1, 02 g Natriumcarbonat bei 110 C unter Rühren innerhalb von 1 1/2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 4, 69 g Diphenylbrommethan in 2 cms Benzol und steigert die Temperatur unter weiterem Rühren innerhalb von 3 Stunden auf 125 C.
Nach dem Abkühlen auf 90-95 C wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm ? Wasser versetzt und mit insgesamt 150 cm ? Benzol extrahiert. Man extrahiert die vereinigten Benzolauszüge mit insgesamt 150 cm3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 100 cm ? Äther und macht sie mit 30%iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch. Die alkalische Lösung extrahiert man mit insgesamt 300 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein In die Lösung des öligen Rückstandes in zirka 200 cm ? Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei das N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ausfällt.
Die Substanz ist mit dernachder Vorschrift von Beispiel 5 dargestellten identisch.
Beispiel 7s N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man erhitzt die Lösung von 1, 5 g N-Äthyl-nortropin, 3, 7 g Diphenylbrommethan und 1, 85 g Trin-butylamin in 10 cm2 Benzol während 5 Stunden zum Sieden. Die abgekühlte rotbraune Lösung wird zunächst mit 20 cm ? Wasser ausgeschüttelt und dann mit insgesamt 50 cm3 2n-Salzsäure extrahiert. Man versetzt den salzsauer-wässerigen Extrakt unter Kühlung mit 2n-Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit insgesamt 150 cms Chloroform. Die über Natriumsulfat getrockneten vereinigten Chloroformextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen im Vakuum als Rückstand N-Äthyl-nortropin-benz- hydryläther, der direkt in das Hydrobromid übergeführt wird. N-Äthyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid, Smp. 223-224 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Beispiel8 :N-Äthylpseudo-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man gibt zu einer Lösung von 10 g N-Äthyl-nortropinon in 140 cms abs. Äthanol innerhalb vom 1 Stunde unter starkem Rühren portionenweise 10 g Natrium zu. Die unter vermindertem Druck auf zirka 60 cm ? eingeengte Reaktionslösung wird mit 500 cms Wasser versetzt, mit Kochsalz gesättigt und mit insgesamt 400 eins Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten vereinigten Chloroformextrakte hinterlassen beim Eindampfen im Vakuum als Rückstand N-Äthyl-pseudo-nortropin, das durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Sdp. 100-110 C bei 0.8 mm Hg. Smp. 87-89 C nach dem Umkristallisieren aus Äther.
Die Lösung von 3, 13 g N-Äthyl-pseudo-nortropin in 5 cm ? Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7,9 g Benzophenonhydrazon und 8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Benzol, 60 eins 2n-Salzsäure und 2000 cm ? Wasser, trennt nach Durchschütteln die Benzolschicht ab und wäscht die salzsaure wässerige Schicht mit insgesamt 80 cm3 Benzol und dann mit insgesamt 400 cm3 Äther. Hierauf macht man mit30% igerNatronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 1500 cm ? Benzol.
Der ölige Eindampfrückstand der über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Behzolextrakte wird in zirka 200 cm ? Äther aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfallende N-Äthyl-pseudo-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid übergeführt. Smp. 222-223 C nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
Das 8-Chlortheophyllinat wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Smp. des Salzes 140-143oC (Zers. ).
Beispiel 9 : N-Propyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man erwärmt die Lösung von 219 g Diäthoxy-tetrahydrofuran in 1460 cm ? Wasser und 3. 5 cm ? konzentrierter Schwefelsäure während 2 Stunden auf 70-75 C und gibt die so erhaltene Lösung von Succinaldehyd zu einer Lösung von 583 g Acetondicarbonsäure, 876 g krist. Natriumacetat und 103, 5 g Propylamin in 17,5 l Wasser. Man stellt das PH dieser Mischung mit konzentrierter Natronlauge auf 4, 4-4, 5 ein und lässt sie 3 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen. Die anfangs starke Kohlendioxyd-Entwicklung hat aufgehört und das PH des Reaktionsgemisches ist auf 6, 0 gestiegen.
Man schüttelt die Lösung mit zirka 2 l Chloroform aus, macht die wässerige Schicht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und entzieht ihr das N-Propyl-nortropinon durch Extraktion mit insgesamt 10 l Chloroform. Der Chloroformextrakt wird
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über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Fraktionierung im Hochvakuum N-Propyl-nortropinon gewonnen, das unter 0, 001 mm Hg bei 60-67oC übergeht.
Man hydriert 10 gN-Propyl-nortropinon in 50 cm3 abs. Äthanol mitRaney-Nickel während 5 Stunden bei einem Anfangsdruck von 60 atü. und einer Temperatur von 40-45 C, dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum ein und reinigt das zurückgebliebene N-Propyl-nortropin durch Destillation im Vakuum. Sdp. 121-122 C bei 13 mm Hg. Das Hydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Smp. von 201-202 C.
Die Lösung von 3,4 g N-Propyl-nortropin in 5 cm3 Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7, 9 g Benzophenonhydrazon und 8,8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 80 cm3 Benzol, 60 cm3 2n-Salzsäure und 600 cm3 Wasser, trennt nach Durchschüttelndie Benzolschicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit insgesamt 80 cm3 Benzol, dann mit insgesamt 200 cm3 Äther.
Hierauf macht man mit 30% iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 500 cm ? Benzol. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Benzolextrakt wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in 200 cm3 Äther aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Bromwasserstoff in das kristallin ausfal-
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than in 4 cm. s Benzol. Unter weiterem Rühren wird die Temperatur sodann noch 3 Stunden auf 1250C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit insgesamt 150 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Man extrahiert darauf die vereinigten Benzolauszüge mit insgesamt 200 cm3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure wässerige Lösung mit 50 cm3 Äther und macht sie mit 30% iger Natronlauge unter Kühlung alkalisch. Man extrahiert mit insgesamt 300 cm3 Benzol, trocknet den Benzolextrakt über Kaliumcarbonat und entfernt das Benzol im Vakuum.
In die Lösung des öligen Rückstands in 100 cm ? abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei sich das Hydrobromid ausscheidet. Man dekantiert den Äther ab und kristallisiert das N-Äthyl- nortropin-4'-chlor-benzhydryläther-hydrobromid aus Aceton/Petroläther. Die Verbindung zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther den Smp. 234-236 C (Zers.).
Vorteilhaft ist, die nach der im ersten Absatz angegebenen Arbeitsweise erhaltene Äther-Base vor der Umwandlung in das Hydrobromid an Aluminiumoxyd zu chromatographieren. Der Äther wird hiebei
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nortropin und 3,79 g 2-Chlor-diphenyl-brommethan. Smp. 218-219 C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Das 8-Chlor-theophyllinat wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Smp. des Salzes 203-204oC (Zers.).
Beispiel12 :N-2thyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Man versetzt die Mischung von 2,0 g N-Äthyl-nortropin und 0, 87 g Natriumäthylat bei 110 C unter Rühren innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung von 3, 1 g Diphenylbrommethan in 3 cm3 Benzol und steigert die Temperatur unter weiterem Rühren durch 8-12 Stunden auf 125 C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser versetzt, und die wässerige Lösung mit insgesamt 150 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert den Benzolextrakt darauf mit insgesamt 200 cm3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 50 cm ? Äther und macht mit 30'yoiger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch (Lackmus).
Die alkalische Lösung extrahiert man mit insgesamt 250 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten, vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein. In die Lösung des öligen Rückstands in80 cm3 abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis PH 3), wobei sich das N-Äthylnortropinbenzhydryläther-hydrobromid kristallin ausscheidet.
Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther beträgt der Smp. 226-228oC ( ..).
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Man versetzt die Mischung von 5, 0 g N-Propyl-pseudo-nortropin und l, 5 g Natriumcarbonat bei 110 C unter Rühren innerhalb von 11/2 Stunden mit einer Lösung von 7, 3 g Diphenylbrommethan in 4 cm3 Benzol und steigert die Temperatur langsam unter weiterem Rühren während 3 Stunden auf 125 C. Nach
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dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser versetzt, und die wässerige Lösung mit insgesamt 160 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert die vereinigten Benzolauszüge darauf mit insgesamt 300 cm3 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 80 cm3 Äther und macht mit 15%iger Natronlauge unter Kühlen alkalisch (Lackmus).
Die alkalische Lösung extrahiert man mit 400 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten, vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert. Der eluierte N-Propyl-pseudo-nortropin-benzhydryläther wird anschliessend in 80 cm3 abs. Äther aufgenommen und trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis PH 3), wobei sich das N-Propyl-pseudo-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther Smp. 190-191 C (Zers.).
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(hergestellt aus 7,7 g Benzophenonhydrazon und 8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 40 cm3 Benzol, 45 cm3 2n-Salzsäure und 400 ems Wasser, trennt nach Durchschütteln die Benzolschicht ab und wäscht die wässerige salzsaure Schicht mit insgesamt 60 cm3 Benzol und dann mit insgesamt 100 cm3 Äther. Hierauf macht man mit 30%igerNatronlauge unterKühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 400 cm ? Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, der eluierte N-Propyl-pseudo-nortropin-benzhydryläther anschliessend in 40 cm ? abs. Äther aufgenommen und trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis PH 3), wobei sich das N-Propyl-pseudo-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther Smp. 190-192 C (Zers.).
Beispiel 15 sN-Butyl-nortropin-benzhydryläther-hydrobromid.
Die Lösung von 3, 07 g N-Butyl-nortropin in 5 cm3 Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7,9 g Benzophenonhydrazon und 8, 8 g gelbem Quecksilberoxyd) am Rückfluss während 24 Stunden auf 80-85 C erhitzt. Man verfährt weiter, wie im Beispiel 14 beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther und anschliessend aus Methanol/Äther, Smp. 194-195 C (Zers.). beispiel16 :N-Äthyl-nortropin-4'-brom-benzhydryläther-hydrobromid.
Die Verbindung wird, wie im Beispiel 10 beschrieben, aus 2. 23 g N-Äthyl-nortropin und 4, 7 g 4-Brom-diphenyl-brommethan hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther Smp. 234-236 C (Zers.).
Beispiel17 :N-Äthyl-nortropin-4'-methoxy-benzhydryläther-hydrobromid.
Die Verbindung wird, wie im Beispiel 13 beschrieben, aus 3, 0 g N-Äthylnortropin und 4, 5 g 4-Meth- oxy-diphenyl-chlormethan hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther und Äthanol/Äther Smp. 183-184 C (Zers.).
Beispiel18 :6-Methoxytropin-4'-chlorbenzhydryläther.
Man versetzt die Mischung von 4, 6 g 6-Methoxytropin und 1, 4 g Natriumcarbonat unter Rühren bei 110 C innerhalb von 11/2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 6, 3 g 4-Chlor-diphenylchlormethan in 3 cm3 Benzol. Unter weiterem Rühren wird die Temperatur sodann noch 4 Stunden auf 1250C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit insgesamt 250 cm ? Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert darauf die vereinigten Benzolauszüge mit insgesamt 200 cm2 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure wässerige Lösung mit 100 cm ? Ätherund macht sie mit 30%iger Natronlauge unter Kühlung alkalisch. Man extrahiert mit insgesamt 350 cm3 Benzol, trocknet den Benzolextrakt über Magnesiumsulfat und entfernt das Benzol im Vakuum.
In die Lösung des öligen Rückstandes in zirka 150 cm ? Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei das 6-Methoxy-tropin-4'-chlor-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ausfällt. Smp. 189- 1920C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Beispiel19 :6-Methoxy-psendotropin-4'-chlor-benzhydryläther.
Man stellt diese Verbindung nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren her aus 7, 2 g 6-Methoxy-pseudotropin und 10 g 4-Chlor-diphenyl-chlormethan. 6-Methoxy-psendotropin-4'-chlorbenzhydryl- äther-hydrobromid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Smp, von 173 -175 0 C (Zers.).
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oxy-pseudotropin und 7, 8 g 4-Chlor-diphenyl-chlormethan. 6-Äthoxypseudotropin-4'-chlor-benzhydryl- äther-hydrobromid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Smp. von 162-164 G (Zers.).
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B e i s p i e l 21: N-Äthyl-nortropin-#-(α-naphthyl)-benzyläther.
Man stellt diese Verbindung nach dem im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren her aus 2,4 g N-Äthylnortropin und 4,7 g Phenyl-α-naphthyl-chlormethan. Die rohe freie Äther-Base wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt, wobei der Äther durch ein Gemisch von Petroläther-Benzol (1 : 1) eluiert wird. Das N-Äthyl-nortropin-#-(α-naphthyl)-benzyläther-hydrobromid wird in sehr hygroskopi- schen Kristallen erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ätherartigen Derivaten der Tropanreihe der allgemeinen Formel I
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und X eine sekundäre Alkoholgruppe bedeutet, die funktionell abgewandelt sein kann, mit einem Methanderivat der allgemeinen Formel III,
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wobei Y und Z obige Bedeutung besitzen, und U für Wasserstoff und V für Chlor oder Brom oder UV für den Diazorest, N, t stehen, umsetzt.