DE2046043A1 - Verfahren zur Aufspaltung von DL 5 eckige Klammer auf 3 (tert Butyl ammo) 2 hydroxypropoxy eckige Klammer zu 3,4 dihydro 1(2H) naphthahnon in optische Antipoden - Google Patents
Verfahren zur Aufspaltung von DL 5 eckige Klammer auf 3 (tert Butyl ammo) 2 hydroxypropoxy eckige Klammer zu 3,4 dihydro 1(2H) naphthahnon in optische AntipodenInfo
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US 859 244
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Jersey 07950, U.S.A.
Verfahren zur Aufspaltung τοη DL-5-[3~(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1
(2H)-naphthalinon in optische Antipoden.
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung
von DL-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydr0-1
(2H)-naphthalinonin das (+)-Isomere und ein (-)-Isomere gemäß
dem folgenden schematischen Diagramm:
0-CH2CH-CH2
1-Iartrat (+) Salz
= +1,92° +0,1;
-
+6,40 + 0,1° (C = 5,81, MeOH)
d-Tarttrat(-) Salz
= -1,93 +0,1°
= -6,32 +0,1° (C = 6,10, MeOH)
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(+) HCl Salz (-) HCl Salz
(Hydrochlorid) (Hydrochlorid)
^ = +19,6° + 0,7 M2 5£9 = -19,6° + 0,7
^436 =+38,9° +1,4 [o]^° =-38,8° + 1,4
(C = 2,85, MeOH) (C = 2,90, MeOH)
Das so erhaltene (-)-Isomere besitzt ungefähr um die sechzigfacher
größere Wirkung als ß-adrenergischer Blocker als das ( + )-Isomere
und es besitzt ungefähr die zweifache Wirkung des Racemates.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Aufspaltung
von DL-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1
(2H)-naphthalinon, das die folgende- Strukturformel besitzt:
J-CH0CH-CH2
OH IfEC (CH3J7
in die optischen Antipoden, nämlich seine (-)- und (+)-Isomeren. Das (-)-Isomere ist ungefähr ein sechzigfach stärkerer ß-adrencrgische
Blocker als das (+)-Isomere und es besitzt ungefähr die
doppelte Potenz des Racemates (+). Die obige Verbindung ist
ein wichtiger ß-adrenergischer Blocker. Seine Herstellung und
Verwendung ist näher in der deutschen Patentschrift
(Patentanmeldung P 19 48 144.8) beschrieben.
doppelte Potenz des Racemates (+). Die obige Verbindung ist
ein wichtiger ß-adrenergischer Blocker. Seine Herstellung und
Verwendung ist näher in der deutschen Patentschrift
(Patentanmeldung P 19 48 144.8) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, nach dem diese therapeutisch wichtige Verbindung weiter in ihre optisch aktiven
Bestandteile zerlegt wird.
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2Ü46043
Allgemein gesagt, kann das Hydrochloridsalz zweckdienlich als
Außgangsmaterial verwendet werden. Das DL-Hydrochlorid wird in
die freie Base überführt, indem man es mit einer Base "behandelt,
beispielsweise mit Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise Natriumhydroxyd, wobei man Chloroform als Lösungsmittel verwendet. Die
freie Base wird dann in das 1-Tartrat überführt, indem man sie
mit 1-VJeinsäure behandelt. Das 1-Tartrat (+)-Salz hat die folgende
optische Drehung in Methanol:
=+6,40 + 0,
Die freie Base wird wiedergewonnen, indem man das 1-Tartrat (+)-Salz,
wie es oben erhalten wurde, mit einer Base, beispielsweise einem Allcalimetallhydroxyd, behandelt, das (+)-Hydrochloridsala
dieser Base zeigt in Methanol die folgenden optischen Dreheigenschaften:
M 589 =+19,6° + 0,7; MIf6 =38,9° ±1,4?
Die Mutterlauge, die von der Isolation des 1-Iartrats (+)-Salzes
zurückbleibt, wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen festen Stoff erhält, der zwischen einer Chloroform-Natrium- oder Kaliumhydroxydmischung
verteilt wird, wobei man die entsprechende freie Base erhält. Zu der so erhaltenen freien Base fügt man d-Weinsäure,
wobei man das entsprechende d-Tartrat (-)-Salz erhält. Das gewünschte d-Tartrat (-)-salz zeigt die folgenden optischen
Drehwerte:
=-1,93° + 0,1°; [o]^ = -6,32° ± 0,1°
(C = 6,10, Methanol).
Das gewünschte und therapeutisch aktivere (-)-Isomere wird er-
1 C 9 8 1 2 / 1 9 7 1
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halten, indem man das entsprechende d-Tartrat (-0-SaIz mit
einer Chloroform-llatrium- oder Kaliuinliydroxydmiscliung "behandelt.
Eine Lösung dieses (-)-Isomerenhydrochloridsalses in Me thanol zeigt die folgenden optischen Drehwerte:
= -19,6° ± 0,7°; Ia]If6 =-38,8° + 1,4°
(C = 2,90, Methanol).
Das (-)- oder (+)-Isomere kann als ß-Bloplcer auf ähnliche Weise
wie das Racemat verwendet werden, aber da das (-)-Isomere potenter ist, ist für die gleiche Wirkung eine geringere Menge
erforderlich als von dem (+)-Isomeren oder dem Racemat. So wird beispielsweise, um eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität
in Säugetieren, wie in Hunden, Katzen, Affen und ähnlichen, zu bewirken, eine orale oder parenterale Dosis von 0,05 mg
bis 0,1 mg/kg des (-)-Isomeren zwei-oder dreimal täglich empfohlen.
Unter den Zuständen, für die diese Verbindungen wertvoll sind, sind beispielsweise: Angina pectoris, Herzarrythnie und
andere ischämische Zustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Säureadditionssalze durch bekannte
Verfahren überführt werden. Beispiele von nicht toxischen Säureadditionssalzen sind solche, die mit Essigsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Salpetersäuren gebildet werden. Die Säureadditionssalze können auf bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine Lösung
oder Suspension der freien Base in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure behandelt und dann die Salze
durch Kristallisationsverfahren gewinnt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch
zu beschränken.
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Die Aufspaltung von DL-5~[3-(tert.~Butylamino)-2-hydroxypropoxy"]-3,4-dihydro-1
(2H)-naphthalinon~hydrochlorid in seine optischen
Antipoden.
Das DL-SaIz (140 g, 0,427 Mol) wird in die freie Base überführt,
indem man das Salz in einer Chloroform 5$igen ITaOH-Mischung
suspendiert. Aus der Chloroformphase erhält man die freie Base in quantitativer Ausbeute.
In einer Lösung von 84,0 g (0,560 Mol) 1-Weinsäure in 400 ml
Äthanol (95^ig) löst man 0,427 Mol der freien Base in ]?orm der. DL-Mischung. Man läßt die Lösung langsam auf Zimmertemperatur
abkühlen. Ein kristalliner Niederschlag bildet sich, der durch Kühlen auf 0° vor der Filtration in maximaler Ausbeute erhalten
wird. Ausbeute: 93,6 g (47,8 #), Pp. = 125 bis 135°.
[oc]?§q = -0,16° (C = 5,60, Methanol).
Das kristalline 1-Tartratsalz wird verschiedene Male aus Äthanol
umkristallisiert, das 1 % 1-Weinsäure enthält. Man erhält
ein farbloses kristallines Salz mit einem konstanten Schmelzpunkt und konstanten spezifischen Drehwerten. Ausbeute:
63,3 g (32,3 96), Pp. = 125 bis 135°.
589 = +1,92 + 0,1; [α]^° = +6,40° + 0,1° (C = 5,81,
Methanol). ^-in cm"1 (Nujol): 3350, 3500 (OH); 2400 ( saurer
Wasserstoff); 1730 (C = 0, Säure); 1685 (C = 0, Keton); 1660,
1595, 1580 (COO-, NHg , C = C).
Analyse: | C17H25NO5 · ( | 34H6 | O ' | ' H2( | D | N 3, | 05 |
Berechnet | : C 54,89 | H | 7, | 24 | 3, | 29 | |
Gefunden: | 54,99 | 7, | 26 |
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(+)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-.naphthalinon-hydrochlorid.
Eine Suspension von 60,0 g (130 Mol) von 1-Tartrat (+)-Salz
in 1 ltr. CHCl5 und 0,5 Itr. 5%iger NaOH wird bei Zimmertemperatur
2 Stunden gerührt. Die Chloroformphase liefert nach Trocknen über viasserfreiem Magnesiumsulfat, die freie Base in Form
eines Öles. Dieses Material wird in sein HCl-SaIz überführt; Ausbeute: 39,5 g (92,5 #), Fp. = 208 bis 210°. Das Produkt wird
zweimal aus Methanol-Äther umkristallisiert und man erhalt ein weißes kristallines Produkt mit konstantem Schmelzpunkt und konstanten
Drehwerten; Ausbeute: 23,4 g (54,8 0Zo)1 Fp. = 209 bis
' 24°
M589 = +19,60° + 0,7; M436 = 38,9° + 1,4° \C = 2,85, MeM589
, ,7; M436 3,9 ,4 \ ,,
thanol). Jy- in cm""' (KBr): 3425 (OH); 2700.bis* 2400 (saurer Was
A ^£1
serstoff); 1680 (C = 0), 1590 (C = C). A ^£&ηθ1» mu ( £):
221 (24 500); 253 (89ΟΟ); 310 (2280). Eine zweite Charge von 16,1 g des (+)-Isomeren aus dem Filtrat ergibt eine Gesamtausbeute
an (+)-Isomerem aus der racemischen Mischung von 28,2 °ß>t
Analyse: ( | t '17 |
H25NO | 3 ' | HCl | 7, | 99 | N | 4, | 27 |
Berechnet: | C | 62, | 28 | H | 7, | 90 | 4, | 41 | |
Gefunden: | 62, | 05 | |||||||
Cl 10,83 f>"
11,08, 11,11
Io
(-)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-i(2H)-naphthalirion -tartrat.
Die Mutterlauge, die die restlichen 52,2 ^ des 1-Tartratsalzes
enthält, wird im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Peststoff wird zwischen 1 ltr. CHCl5 und 0,5 ltr. 5#igem NaOH
verteilt. Die Chloroformphase liefert " ---.-.
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nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen
im Vakuum die freie Base, die zurückbleibt, in quantitativer Ausbeute.
Eine äthanolische Lösung (500 ml), die 84,0 g (0,560 Mol) d-Weinsäure
und 0,223 Mol freie Base, angereichert mit der (-)-Isomerenform enthält, wird langsam auf Zimmertemperatur und dann auf
0° abgekühlt, um vollständige Ausfällung zu erreichen. Das kristalline d~fJöart rat salz wird durch Filtration abgetrennt und man erhält 79,4 g (40,3 $S) des Peststoffes; Ep. = 120 bis 135°. Nach
mehreren Umkristallisationen des Salzes aus 95$igem Äthanol, das
1 c/o d-Weinsäure enthält, erhält man ein Material in Form eines
farblosen kristallinen Feststoffes mit konstanten Drehwerten und einem konstanten Schmelzpunkt; Ausbeute: 66,1 g (33»8 ^), Fp. =
125 bis 135°.
[«]|^9 = -1,93° ±0,1°; [a]^° = _6,32O + 0,1° (C = 6,10, Methanol),
jfin cm~1 (Nujol): 3350, 3500 (OH); 2400 (saurer Wasserstoff);
1730 (C = 0, Säure); 1685 (C = 0, Keton); 1660, 1595, 1580 (COO-, NII2 +, C = C).
Analyse: O17H25NO5 · O^HgOg« HgO
Berechnet: C 54,89 H 7,24 N 3,05 % Gefunden: 54,85 7,17 3,25
7,14
(-)-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro~1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.
Eine Mischung von 63,0 g (137 Mol) von d-Tartrat(-)- Salz in 1 ltr.
CHCl5 und 0,5 ltr. 5$igem NaOH wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden
gerührt. Die freie Basenform des (-)-Isomeren wird in quantitativer Ausbeute in Form eines zurückbleibenden öligen Materiales
erhalten, wenn man die Chloroformphase trocknet und eindampft.
Das Öl wird in das feste Hydrochloridsalz überführt; Aus-
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beute: 41,8 g (92,9 #), Fp· = 208 bis 210°. Umkristallisat.ion
aus Methanol/Äther liefert ein farbloses kristallines Material
mit konstantem Schmelzpunkt und konstanten Drehwerten. Ausbeute: 25,1 g (55,8 a), Pp. = 209 bis 211°. Eine zweite Charge von
16,1 g des im wesentlichen reinen (-)-Isomeren wird aus dem PiIt rat erhalten, wodurch man eine Gesamt ausbeute an (-)-Isoineren
von 29,7 $ aus der racemischen Mischung erhält.
MIqI = -19,6° + 0,7; Ca]2J° = -38,8° + 1,4° (C = 2,90,
Methanol). ir in cm"1 (ICBr): 3400 (OH); 2700,. 2400 (saurer
Wasserstoff); 1685 (0 = 0); 1585 (C = 0). / ^8*01 mu (£):
221 (24 700); 253 (9000); 310 (2400).
Cl 10,83 Io
10,72, 10,84 ?&
Analyse: | C17H | 25NO | 3 ' | HCl | 7 | ,99 | N 4, | 27, |
Berechnet | : C | 62, | 28 | H | 8, | 03 | 4, | 16 |
Gefunden: | 62, | 47 | ||||||
Beispiel | 5 | |||||||
Das folgende Beispiel zeigt die ß-Blocker-Aktivität des (-)-Isomeren,
des (+)-Isomeren und des Racemates:
Nicht reinrassige Hunde beiderlei Geschlechts (10,1 bis 13,6 kg) wurden mit Natriumbarbital (300 mg/kg, i.v.) anästhesiert
und mit Pentobarbital titriert, bis eine Narkose zum Operieren erreicht war. Der aortische Blutdruck, die Herzschlaggeschwindigkeit
und die Ansprechempfindlichkeit der Herzkontraktionskraft (Walton-Brodie-Dehnungsmesser Bogen verbunden mit der
linken Ventrikel) wurden bestimmt. Die Hunde wurden bilateral vagotomisiert und unter künstlicher Beatmung gehalten. Vergleichsversuche
gegenüber Isoproterenol (0,3 Ug/kg) wurden "aufgenommen
und danach wurden die (+)-Isomeren und die (-)-Isomeren intravenös in Dosiseinheiten von 15 ug/kg verabreicht und
danach in doppelten Inicrementen. Isoproterenol wurde nach jeder Dosis des ß-Blockers verabreicht und diese Sequenz wurde
fortgesetzt, bis ungefähr 80 i» Blockierung der induzierten
Tachycardias erreicht war.
1 ü ü a ι j /1 u 71
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Eine cumulative Dosis von 36 pg/kg des (-)-Isomeren im Vergleich
mit einer Dosis von 2 256 Ug/kg des (H-)-Isomeren war
erforderlich, um ungefähr die gleiche 80$ige Blockierung'in
Bezug auf das Isoproterenol zu ergeben. Das (-)-Isomere ist ungefähr sechzigmal stärker als das entsprechende
(+)-Isomere und ungefähr zweimal so stark wie das Racemat.
Die hierin beschriebenen Verbindungen werden als 5-[3--(tort,-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
bezeichnet. Alternativ kann man sie auch als 5-[3-(tert.-Bu~ tylamino)-2-hydroxypropoxy]-tetralone bezeichnen. Diese Nomenklatur
ist in der deutschen Patentschrift (Patentaiimeldung P 19 4-8 144.8) verwendet.
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Claims (5)
- 2UA60A3 - ίο -PatentansprücheΊ. Verfahren zur Aufspaltung eines Racemates der Formel:-CH0CH-CH0 i I 2 OH HHO(OH-J-in seine optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine alkoholische Lösung des Racemates mit 1-V/einsäure behandelt, wobei man ein kristallines l-!artrat(+J-SaIz erhält, das beim lösen in Methanol die folgende optische Drehung aufweist:=+1,92 + 0,1; [a]2|6 =+6,40 + 0,1,b) das 1-Iartrat(+J-SaIz in die freie Base durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd in Chloroform überführt, wobei das Hydrochloridsalz die folgende optische Drehung besitzt:[^589 =+19,6° + 0,7; [oOJjgg =38,0° +1,4,cJ die Mutterlauge, die von der Stufe a) übrigbleibt, zwischen einer Mischung von Chloroform und einem Alkalimetallhydroxyd verteilt, wobei man einen Rückstand erhält, der dann in Alkohol gelöst wird und zu dem man d-Weinsäure fügt, wobei man das entsprechende Tartrat(-J-SaIz erhält, das die folgenden optischen Drehwerte in Methanol besitzt:M2 5f9 =-1,93° + 0,1°; MIf6 = -6,32° + 0,1°,5f9109813/1971d) das d-Tartrat(-)~Salz dann mit Chloroform und Alkalimetallhydroxyd behandelt, wobei man die entsprechende freie Form des (-)-Isomeren erhält, dessen Hydrochlorid die folgenden optischen Drehwerte besitzt:[a]589 = -19'6° ± °'7; Mlt°e = "38,8° ± 1,4°.
- 2. (-)5-[3-(tert.~Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das SaIs das Hydrochloridsalz ist.
- 4. (+)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydrosypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 5. Verbindung gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochloridsalz ist.1 Ü 9 8 1 I' / 1 9 7 1
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DE2046043B2 DE2046043B2 (de) | 1978-03-30 |
DE2046043C3 DE2046043C3 (de) | 1978-12-14 |
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Family Applications (1)
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