DE1266755B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a, d]-cycloheptanverbindungen sowie von Salzen dieser Verbindungen mit Saeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a, d]-cycloheptanverbindungen sowie von Salzen dieser Verbindungen mit SaeurenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25
Nummer: 1 266 755
Aktenzeichen: K 44881IV b/12 ο
Anmeldetag: 6. Oktober 1961
Auslegetag: 25. April 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindungen
der allgemeinen Formel
CH · CH7
in welcher Am einen Monoalkylaminorest mit einem niederen Alkyl bezeichnet und R Wasserstoff,
Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeutet, und der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen
mit Säuren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
CH2-CH2
II
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise mit einem Äthylmagnesiumhalogenid
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel gemischt und umgesetzt wird, daß
der dabei erhaltene Magnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird und aus der dabei
erhaltenen Verbindung der Formel
Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindungen sowie von
Salzen dieser Verbindungen mit Säuren
Anmelder:
Kefalas A/S, Kopenhagen
Vertreter:
Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt,
8000 München 8, Lucile-Grahn-Str. 38
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Ing. Torkil Holm, Kopenhagen
Beanspruchte Priorität:
Dänemark vom 12. Oktober 1960 (3997)
die dabei erhaltene Verbindung der Formel λ CH2-CH2,
R C'
III
C2H5 OH
Wasser abgespalten wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel
CH2-CH2
^ Λ
IV
CH · CH3
mit einer organischen Peroxysäure umgesetzt wird, CHOH ■ CH3
mit einer organischen Peroxysäure umgesetzt wird, CHOH ■ CH3
mit wäßriger Schwefelsäure behandelt wird und die dabei. erhaltene Verbindung der Formel
CO · CH,
mit Formaldehyd und einem Salz des Amins AmH, in welchem Am die oben angegebene Bedeutung hat,
809 540/443
umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel
CH2-CH2
VII
Am
reduziert wird und aus der erhaltenen Verbindung der Formel
CH2-CH2
VIII
Es ist allgemein bekannt, daß sich keine Grignardverbindungen von Stoffen herstellen lassen, welche
reaktionsfähige Η-Atome aufweisen. Zu solchen Stoffen zählen auch die sekundären Amine. Daher
5 gibt es auch keine Monoalkylaminoalkylmagnesiumhalogenide, die nach dem Verfahren der belgischen
Patentschrift 577 057 zur Herstellung- von Verbindungen erforderlich sind, welche der Formel I der
vorliegenden Erfindung entsprechen und in welcher io das Symbol Am eine sekundäre Aminogruppe bedeutet.
Im Gegensatz zu dem Verfahren der belgischen Patentschrift 577 057 ist also nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I möglich, in welcher Am
15 eine sekundäre Aminogruppe ist.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren besteht die Möglichkeit, ein leichter zugängliches Ausgangsmaterial,
nämlich Äthylmagnesiumhalogenid zu verwenden, während man nach der belgischen Patent-20
schrift 577 057 gezwungen ist, die weitaus schwerer erhältlichen tertiären Aminoalkylmetallverbindungen
einzusetzen. Geht man bei der Durchführung des Verfahrens der belgischen Patentschrift 577 057 von
leichter zugänglichen Stoffen aus, so sind noch die starken wasserabspaltenden anorganischen Säure- 25 Verfahrensschritte zur Herstellung der erforderlichen,
halogenide Wasser abgespalten wird, und die dabei tertiären Aminoalkylmetallverbindungen zu berücksichtigen,
was nicht nur dieses Verfahren umständlicher als das erfindungsgemäße Verfahren gestaltet,
sondern außerdem noch zwangläufige Ausbeute-30 verluste mit sich bringt.
Wenn die Verbindungen der Formel I in den Phenylringen asymmetrisch substituiert sind, können
sie als zwei geometrische Isomeren vom cis-trans-Typ
vorhanden sein; obwohl diese Isomeren ähnlich sind, durch Verfahren, wie sie für die Trennung und 35 sind sie in bezug auf ihre pharmakodynamischen
Isolierung derartiger Isomeren bekannt sind. Eigenschaften nicht identisch. Die Isomeren können
Für R = Halogen werden Chlor, Brom oder Fluor nach bekannten Verfahren getrennt werden,
bevorzugt. In der obigen · Formel I und immer in dieser Be-
AlIe oben angeführten Verbindungen, ausge- Schreibung bezeichnet der Ausdruck »niederes Alkyl«
nommen die Verbindung II, sind bisher unbekannte 4° einen Alkylrest mit bis zu und einschließlich 8 Koh-Substanzen.
lenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre nicht- 3 Kohlenstoffatomen, welche entweder gerad- oder
toxischen Salze mit Säuren sind wertvolle Thera- verzweigtkettig sein können, z. B. Methyl, Äthyl,
peutika und haben sich als brauchbar in der Psycho- Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl.
therapie, besonders bei der Behandlung von endo- 45 Heptyl, Oktyl.
genen Depressionen, gezeigt. Die Wasserabspaltung III —»IV verläuft glatt.
Verbindungen der Formel I, in welcher Am jedoch Als wasserabspaltende Mittel können organische
eine tertiäre Aminogruppe ist, wurden schon früher Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, ^anorganische
beschrieben, z. B. in der belgischen Patentschrift Säurehalogenide, Thionylchlorid oder Phosphoroxy-577
057. Nach dem in der belgischen Patentschrift 50 chlorid. Chlorwasserstoff in Eisessig od. ä. verbeschriebenen
Verfahren wird das geeignete Di- wendet werden. .=, '
benzo[a,d]-cycloheptan-5-on mit einer Gridnard- Als Lösungsmittel bei der Grignardierung werden
verbindung Am · CH2 ■ CHo · CH>
· Mg Hai umge- Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bevorzugt,
setzt, der bei der Reaktion erhaltene Komplex wird . Die-Reaktion V—»VI kann ohne vorherige Isohydrolysiert
und aus dem erhaltenen Carbinol-55 lierung der Verbindung IV durchgeführt werden.
Wasser abgespalten. Dieses Verfahren hat^jedocli Die Reaktion VI—* VII ist eine sogenannte
verschiedene Nachteile, da die Grignardverbin- Mannich-Reaktion und wird unter den Reaktionsdungen
nicht leicht erhältlich sind und die Reaktion bedingungen durchgeführt, die gewöhnlich für diesen
nicht immer glatt verläuft, da geringe Abweichungen Reaktionstyp verwendet werden. Die folgende Reder
Reaktionsbedingungen oft beträchtlich ver- 60 duktion der Verbindung VII wird katalytisch unter
ringerte Ausbeuten ergeben. --■ Verwendung eines Platinkatalysators durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ■ unterscheidet Insbesondere der Reaktionsverlauf bei der Wassersich
davon einerseits dadurch, däJüdie obenerwähnten abspaltung VIII —>
I war nicht vorauszusehen, da Nachteile zum größten Teil vermieden werden und die Wasserabspaltung auch zwischen 2 Kohlenstoffandererseits
dadurch, daß es die Herstellung von 65 atomen der Seitenkette eintreten könnte. Diese
brauchbaren substituierten Dibenzo [a,d]-cyclohep- Wasserabspaltung wird unter Mitwirkung eines
tanen · der Formel I ermöglicht, die nach dem be- starken wasserabspaltenden anorganischen Säurekannten
Verfahren nicht hergestellt werden können. halogenids, wie Phosphoroxychlorid oder Thionyl·
CHOH -CH2 -CH2 Am
in Gegenwart eines tertiären Amins mittels eines
erhaltene substituierte Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindung
der Formel I als freie Base oder in Form eines nichttoxischen Salzes mit einer Säure, isoliert
wird.
Für den Fall, daß die Verbindung der Formel I oder ihr Salz mit einer Säure eine Mischung von
Isomeren ist, werden die einzelnen Isomeren, wenn gewünscht, in an sich bekannter Weise getrennt
chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Chinolin, als halogenwasserstoffbindendes
Mittel durchgeführt.
Aus erklärlichen Gründen wird bei der Isolierung der Verbindungen der Formel I in Form eines
Salzes mit einer Säure die Säure so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, welches nichttoxisch und
pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosen. Beispiel solcher
Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleate, Citrate,
Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Nichttoxische
Salze mit entsprechenden anderen Säuren sind ebenfalls geeignet und können, wenn gewünscht, verwendet
werden.
a) S-Aceto-dibenzofa.dJ-cycloheptan
20
67 g Dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-on werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst, und eine Lösung
von 0,6 Mol Äthylmagnesiumbromid in Äther wird unter Rühren und Rückflui3 hinzugegeben. Dann ·
werden Wasser und ein Überschuß an Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, worauf die Ätherschicht
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und auf einem Dampfbad eingedampft wird. Das dabei
erhaltene 5-Äthyl-dibenzo[a,dj-cycloheptan-5-ol wird mit einer Mischung von 50 ml Acetylchlorid und
50 ml Essigsäureanhydrid 10 Minuten bei 50 C behandelt, worauf die Reaktionsmischung auf 300 g
kleingehacktes Eis gegossen und bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, bis das überschüssige
Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Darauf wird die Mischung mit 300 ml Äther in einem Scheidetrichter
geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und auf einem Dampfbad verdampft. Der Rückstand
wird im Vakuum destilliert, und es wird 5-ÄthyIidendibenzo[a,d]-cycloheptan
mit einem Siedepunkt von 160 C'2 mm Hg in einer Ausbeute von 63 g erhalten.
63 g der Äthylenverbindung werden in 315 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst, und es werden
40 ml 35%iges Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von 60 C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden bei 70 C gehalten, darauf gekühlt, mit 1 1 Wasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser imd-verdünnter Natronlauge
gewaschen und der Äther auf einem Dampfbad verdampft. Zu dem Rückstand, welcher 5-(1'-Hydroxyäthyl)-dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-oi
enthält, werden 140 ml 25Oldige (Volumprozent) Schwefelsäure
gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die
Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherphase getrocknet und auf einem Dampfbad eingedampft. Der
Rückstand wird im Vakuum destilliert und die Fraktion, welche bei 165 bis 175 C 1 mm Hg siedet,
wird isoliert und aus Petroläther umkristailisiert. Das dabei in Form von farblosen Kristallen erhaltene
5-Aceto-dibenzo[a,d]-cycloheptan schmilzt bei 71 bis 72 C. Ausbeute 55 g.'
b) 5-(3'-Methylaminopropyliden)-dibenzo[a.d]-cycloheptan und sein Hydrochlorid
Eine Mischung aus 12 g 5-Aceto-dibenzo[a.d]-cycloheptan. 2,5 g Paraformaldehyd. 4.5 g Methylamin,
30 ml Äthanol und 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Dampfbad
19 Stunden unter Rückfluß gehalten. Darauf wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit
Wasser und Äther geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und wässeriger Ammoniak wird im
Überschuß hinzugegeben, um die Abscheidung eines Öls zu erreichen, welches mit Äther extrahiert wird.
Die Ätherphase wird getrocknet und zuletzt im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml
Aceton gelöst, und es wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bis zur leicht sauren Reaktion
hinzugegeben. Dabei kristallisieren 8 g des Hydrochloride von 5 - (3' - Methylaminopropionyl) - dibenzo[a,d]-cycloheptan
als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 C.
Dieses Hydrochlorid wird in 250 ml Methanol gelöst und bei 25 C und einem Druck von 3 atm
unter Schütteln 4 Stunden mit 0,5 g Platinoxyd (Adams Katalysator) als Katalysator hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat auf einem Dampfbad zur Trockne verdampft, und zu
dem Rückstand werden 50 ml Aceton hinzugegeben. Dabei werden 7,5 g des Hydrochlorids von 5-( 1 '-Hydroxy
- 3' - methylaminopropyl) - dibenzo[a,d] - cycloheptan als weiße Kristalle, .die bei 182 bis 185 C
schmelzen, erhalten.
7,5 g dieses Hydrochlorids werden in 10 ml Pyridin gelöst, und unter Kühlen wird eine Lösung von K) ml
Phosphoroxychlorid in 25 ml Pyridin tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter
30 C gehalten wird. Die Mischung wird dann 15 Minuten bei 30 C und 40 Minuten bei 95 C
gehalten. Nach Abkühlen wird die Mischung in 250 g kleingehacktes Eis gegossen und die erhaltene
Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht, auf 90 C erwärmt und dabei 5 Minuten gehalten. Dann
wird die Mischung mit Äther extrahiert, welcher abgetrennt, getrocknet und auf einem Dampfbad
im Vakuum verdampft wird. Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst, und es wird eine Lösung von
Chlorwasserstoff in Äther tropfenweise bis zur leicht sauren Reaktion hinzugegeben. Dabei kristallisieren
5 g des Hydrochlorids von 5-(3'-Methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]-cycloheptan als weiße Kristalle,
die bei 215 bis 216 C schmelzen.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindungen der allgemeinen
Formel
10 11
CH7-CH7 ,
CH7-CH7 ,
CH · CH2 - CH2 ■ Am
in welcher Am einen Monoalkylaminorest mit
einem niederen Alkyl darstellt und R Wasserstoff, Halogen, 1 rifluormethyl oder niederes Alkyl
bezeichnet, und der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit Säuren, dadurch ge-
kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
CH2-CH2
II
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise mit einem Äthylmagnesiumhalogenid
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel gemischt und umgesetzt
wird, daß der dabei erhaltene Magnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert und aus
der dabei erhaltenen Verbindung der Formel
CH7-CH
20
III
C2H, OH
Wasser abgespalten wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel
CH · CH3
IV
30
35
mit einer organischen Peroxysäure umgesetzt wird, die dabei erhaltene Verbindung der Formel
CH2-CH
45
CHOH · CH3
die dabei erhaltene Verbindung der Formel
CH2-CH2
CH2-CH2
CO · CH3
mit Formaldehyd und einem Salz des Amins AmH, wobei Am die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung
CH2-CH,
VII
CO · CH2 · CH2 · Am
reduziert wird und aus der erhaltenen Verbindung der Formel
CH2-CH2
VIII
CHOH CH2 CH2 Am
in Gegenwart eines tertiären Amins mittels eines starken wasserabspaltenden anorganischen Säurehalogenids
Wasser abgespalten wird und die dabei erhaltene substituierte Dibenzo [a,d]-cycloheptanverbindung
der Formel I als freie Base oder in Form eines nichttoxischen Salzes mit einer Säure
isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls die Verbindung der
Formel I oder ihre Salze mit einer Säure aus einer Mischung von Isomeren bestehen, die
einzelnen Isomeren in an sich bekannter Weise getrennt und isoliert werden.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische PatentschnfLj^_nJ.77057.
Belgische PatentschnfLj^_nJ.77057.
In Bgttaclit gezogene ältere Patente:
Deutsches Patent Nr. 1 109 166.
Deutsches Patent Nr. 1 109 166.
mit wäßriger Schwefelsäure behandelt wird und
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritäjsbeleg mit englischer übersetzung ausgelegt worden.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritäjsbeleg mit englischer übersetzung ausgelegt worden.
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