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Verfahren zur Herstellung von neuen
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und von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, welche ssadrenergische Blockierungswirksamkeit aufweisen und welche deshalb zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmie, und zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und von Phaeochromocytoma beim Menschen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl-und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, oder in welcher RI und R4 gemeinsam mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bilden ;
RZ die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl-oder Arensulfonylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet ;
und R Halogen oder die Cyanogruppe oder eine Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Phenoxyrest, welche Reste gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die durch die Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogene oder durch die Phenylgruppe substituiert ist, darstellt ;
und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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gebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Als reduzierende Bedingungen sind jene Bedingungen geeignet, die durch die Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, beispielsweise Platin, in einem inerten Verdünmmgs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Äthanol und bzw. oder, falls in der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung Rl für eine Alkylgruppe steht, in einem Überschuss der als Ausgangsmate-
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gangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, hergestellt werden. Wenn in dem Ausgangsmaterial R für Halogen oder eine Alkylthio-, Acyl-oder Cyanogruppe steht, ist es selbstverständlich, dass zur Herstellung der reduzierenden Bedingungen Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise nicht verwendet werden, um zu verhindern, dass der Rest Rs durch die katalytische Hydrierung angegriffen wird.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Aminoverbindung kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erhalten werden.
Es ist selbstverständlich, dass die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere hievon und deren Mischungen umfasst.
Falls Rl für eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise die Methylgruppe geeignet.
Als Substituent R4 ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geeignet, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy-oder Propoxygruppen, oder Phenyl- oder Phenoxygruppen, substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind. So ist eine spezifische Gruppe - CHR1R" beispielsweise die Isopropyl- oder sek. Butylgruppe.
Falls die Gruppe - CHR1R'für eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen steht, ist
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oyl-, Crotonoyl-, Benzoyl-, p-Methylbenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, Phenylacetyl-, Cinnamyl-, Phenoxyacetyl-, Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl-oder Äthoxycarbo- nylgruppe geeignet.
Als Substituent Rt ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cyanogruppe geeignet.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1, 1- - Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen, beispielsweise sulfonierten Polystyrolharzen, ableiten.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate können durch Umsetzung des Alkanolaminderivats in Form der freien Base mit einer Säure in herkömmlicher Weise erhalten werden.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Rs die obige Bedeutung hat und R5 für eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säureadditionssalze.
Spezifische, erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate sind jene, die in den Beispielen 1
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auch deren Säureadditionssalze sind bevorzugt.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten sehr wertvoll. Ferner haben einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirksamkeit. Verbindungen,
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chronotrope Herzwirkung eines Catecholamins (beispielsweise Isoprenalin, d, i, 1- (31, 41-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol) blockiert, jedoch die Entspannung des glatten Luftröhrenmuskels, die durch Isoprenalin oder die periphere Vasodilatorenwirkung des Isoprenalins hervorgerufen wird, nicht blockiert, Auf Grund dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, beispielsweise Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma u. a.
durch Verstopfung der Luftwege bedingten Krankheiten mit Vorteil verwendet werden, insofern als die selektive Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz zwar hemmt, jedoch den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators nicht behindert.
Es ist zu erwarten, dass die neuen Verbindungen an den Menschen oral in Dosen zwischen 20 und 600 mg/Tag in 6- bis 8stündigen Intervallen oder intravenös in Dosen zwischen 1 und 20 mg/Tag verab- reicht werden. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Kapseln, die 10 bis 100 mg und vorzugsweise 10 oder 40 mg, der aktiven Bestandteile enthalten, bevorzugt. Zur intravenösen Verabreichung werden sterile wässerige Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate oder von deren nicht toxischen Säureadditionssalzen, die zwischen 0,05 und 1 Gew./VOl. -0/0 des aktiven Bestandteiles, und insbesondere 0, l Gew./VoL-% des aktiven Bestandteiles enthalten, bevorzugt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel l : 0,3 Teile Natriumborhydrid werden innerhalb von 10 min zu einer gerührten Mischung von 1 Teil 3-Amino-l- (21-brom-4'-propionamidophenoxy)-2-propanol, 15 Teilen Aceton und 15 Teilen Wasser zugesetzt. Die Mischung wird bis auf das halbe Volumen eingedampft und dann mit 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 1- (2'-Brom-4'-
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propionamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, Fp. 147 C.12 Teilen Ammoniak in 100 Teilen Methanol, das 0,05 Teile Triäthylamin enthält, zugesetzt, und die Mischung wird 12 h bei Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 20 Teilen Äther gerührt, die Mischung filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 3-Amino-l- (21-brom-41-propionamidophenoxy) -2-propanol, Fp. 1250C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der entsprechen-
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den Ausgangsmaterialien wiederholt, und man erhält so die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen :
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<tb>
<tb> Zur <SEP> Kristallisation
<tb> R <SEP> R <SEP> Fp.
<SEP> (C) <SEP> verwendetes
<tb> Lösungsmittel
<tb> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> p-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> n-Propyl <SEP> p-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> oi-Phenyläthyl <SEP> 104-106 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pila-at216 <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> Äthyl <SEP> Propionyl <SEP> 92 <SEP> Äthylacetat
<tb> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 141,
<SEP> 5 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> Äthylacetat
<tb> Methyl <SEP> Brom <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Methyl <SEP> Fluor <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 123 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> Öl
<tb> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> Äthylacetat
<tb> n-Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> n-Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> Äthylacetat
<tb> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> Petroläther
<tb> (Kp. <SEP> 60-80oc)
<tb> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 116 <SEP> Äthylacetat
<tb>
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:
Fp. 1240C (kristallisiert aus Äthylacetat) und 1- (4'-Acetamido-2'-chlorphenoxy)-3-cyclopentylamin-2-propanol,
Fp. 103 bis 1050C (kristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und
Petroläther, Kp. 60 bis 80 C).
Die bei den obigen Verfahren als Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien verwendeten4-Ami- no-und 4-Acylaminophenole, welche gekennzeichnet worden waren, sind in der folgenden Tabelle beschrieben :
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<tb>
<tb> Zur <SEP> Kristallisation
<tb> R3 <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> verwendetes
<tb> Lösungsmittel
<tb> Brom <SEP> Propionyl <SEP> 152 <SEP> Äthylacetat
<tb> Brom <SEP> Valeryl <SEP> 78 <SEP> Äthylacetat/Petrol-
<tb> äther <SEP> (Kp.
<SEP> 60-80 C)
<tb> Brom <SEP> n-Hexanoyl <SEP> 86 <SEP>
<tb> Brom <SEP> n-Heptanoyl <SEP> 145 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155-156 <SEP> wässeriges <SEP> Äthanol
<tb> Phenyl <SEP> Propionyl'99 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Chlor <SEP> Propionyl <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb> p-Tolyloxy <SEP> Propionyl <SEP> 174
<tb> p-Tolyloxy <SEP> Butyryl <SEP> 144 <SEP>
<tb> Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- {41-Acylaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanen der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.