AT289831B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer SäureadditionssalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und deren Salzen.
Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet und n für 2 oder 3 steht, und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und maximal 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu, stabil und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere als Lokalanaesthetika geeignet. Die Verbindung N-n-Bu- tyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat ist von besonderem Wert.
Das erfindungsgem ässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureazid der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
wobei R, R1 und n die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren übergeführt wird oder gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch anwendbares Salz übergeführt wird.
Als Lokalanaesthetika werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gelöst in einem pharmazeutischen Träger angewendet. Die Konzentration ist nicht von Bedeutung und eine therapeutische Wirksamkeit ist bei stark variierenden Konzentrationen gegeben. Die Lösungen können typisch von etwa 0,02 bis zu 10 Gew. -0/0 enthalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form anderer pharmazeutischer Präparate, etwa als Suspensionen, Gelees, Salben oder Basen angewendet werden. In diesen Präparaten können die Verbindungen als freie Basen, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze oder beides verwendet werden.
Der Ausdruck therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze wird in der Fachwelt allgemein angewendet, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in einem Zeitabstand (d. h. Häufigkeit) zur Anwendung kommt, die bei dem angegebenen therapeutischen Zweck der Stammverbindung wirksam sind.
Zu den typischen therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören unter anderem die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Zimt- säure, und von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
Es ist bekannt, dass Lösungen von Lokalanaesthetika durch die Zugabe von z.-B. Natriumchlorid isotonisch gemacht werden können. Ausserdem ist für Lokalanaesthetika bekannt, dassdieAnaesthesiewirkung durch Zugabe eines Vasoconstructors, wie etwa Adrenalin, Noradrenalin oder Octapressin, verstärkt werden kann.
Die zu verwendende Menge des Lokalanaesthetikums ist bekannt und variiert stark je nach der Stelle, wo es angewendet wird und nach der Art der benötigten Anaesthesie. Die Anaesthesiewirkung wird erfindungsgemäss durch das Aufstreichen einer gewissen Menge eines erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Phenylcarbaminsäureesters von zyklischen Aminoalkoholen hervorgerufen.
Gegebenenfalls kann man das Präparat in therapeutisch wirksamen Abständen anwenden, um eine verlängerte anaesthetische Wirkung zu erzielen.
Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihrer physiologisch anwendbaren Additionssalze sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben ; die lokalanaesthetische Wirkung einiger der neuen Verbindungen ist im Vergleich zu Lidocainum angegeben. Die relative Wirkung von Lidocainum ist l, 0.
Tabelle
EMI2.2
<tb>
<tb> Lokalanaesthetische
<tb> Wirkung
<tb> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> 1* <SEP> 2* <SEP> 3*
<tb> Cl <SEP> C2Hs <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5 <SEP> 4,1 <SEP> 21
<tb> CH <SEP> eH <SEP> -n <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 17
<tb> Cl <SEP> eH <SEP> -n <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP>
<tb> CH <SEP> CH-i <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 22
<tb> Cl <SEP> CH-i <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb>
<tb> Lokalanaesthetische
<tb> Wirkung
<tb> R <SEP> R <SEP> n <SEP> 1* <SEP> 2* <SEP> 3*
<tb> CH3 <SEP> C4Hg-t <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> 10,0 <SEP> 12
<tb> Cl <SEP> C4Hg-t <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 4,9 <SEP> 10
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 1-1, <SEP> 5 <SEP> 3,
<SEP> 0 <SEP> 15 <SEP>
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4,5 <SEP> 4,0 <SEP> 14
<tb> H <SEP> C2Hs <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 34
<tb> CH3 <SEP> C2Hs <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2,8 <SEP> 14
<tb> Cl <SEP> C2Hs <SEP> 3 <SEP> 4-4, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 14
<tb> CH3 <SEP> C <SEP> 3han <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 3,2 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C3H7-n <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 12
<tb> CH <SEP> C3H7-1 <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 3,2 <SEP> 13
<tb> Cl <SEP> C3H7-1 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 4,5 <SEP> 4,8 <SEP> 11
<tb> CHB <SEP> C4Hg-t <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5-4 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 7
<tb> Cl <SEP> C4Hg-i <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5-4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> CH3 <SEP> C4H9-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2,9 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C4H9-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 4,
7 <SEP> 7
<tb>
1* Blockierung der Leitung bei einem isolierten Froschnerv
2* Oberflächige anaesthetische Wirkung auf eine Hasencornea
3* Toxizität bei Mäusen, i. v. LD 50 mg/kg
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 6, 0 g o-Toluylazid und 6,5 g N-Methyl-3-hydroxypiperidin in 50 ml trockenem Benzol wurde 2 h lang unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde dann zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen um den überschüssigen Aminoalkohol zu entfernen und mit 2 x 50 ml 2 n- Hel extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform im Vakuum verdampft. Der Rückstand, ein langsam kristallisierendes Öl, wurde durch Um kristallisierung aus Ligroin gereinigt.
Das reine Produkt, N-Methyl-3-piperidyl-2-methylphenylcarbamat, schmilzt bei 92 bis 93 C,
Beispiel 2 : Eine Lösung aus 6, 2 g 2-Chloro-6-methylbenzoylazid und 6, 6 g N-n-Butyl-3- - hydroxypiperidin in 50 ml trockenem Benzol wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, um den überschüssigen Aminoalkohol zu entfernen, und mit 2 x 50 ml 2n-HCl extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurdedurch Umkristallisierung aus Ligroin gereinigt. Das reine Produkt, N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbarnat, schmilzt bei 76,5 bis 77,5 C.
Die folgenden Verbindungen lassen sich analog herstellen :
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
6-dimethylphenylcarbamat ; Fp.N-i-propyl-3-pyrrolidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat ; Fp. 80 bis 82 C. N-t-butyl-3-pyrrolidyl-2, 6-dimethylphenylcarbamat ; Fp. des Hydrochlorids 207 bis 208 C.
EMI4.1
6-dimethylphenylcarbamat ;N-t-butyl-3-piperidyl-2,6-dimethylphenylcarbamat; Fp. 110 bis llioc.
N-t-butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat, Fp.desHydrochlorids219bis220 C,
N-n-butyl-3-piperidyl-2,6-dimethylphenylcarbamat; Fp. 76, 5 bis 77, 5 C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bestehen in Form von optisch aktiven Isomeren, die nach allen bekannten Methoden zur Auflösung eines Amins isoliert werden können, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder als ein gereinigtes optisches Isomeres mit biologischer Aktivität verwendet werden, oder in Form des razemischen Produktes.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, Rl Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet und n für 2 oder 3 steht, und ihrer optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinSäureazidderallgemeinenFormel EMI4.3 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> wobei R, R und n die obige Bedeutung haben, umsetzt,worauf die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren übergeführt wird oder gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch anwendbares Salz übergeführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-6-methylbenzoylchlorid mitN-n-Bu- tyl-3-hydroxypiperidin umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT468370A AT289831B (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT468370A AT289831B (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT289831B true AT289831B (de) | 1971-05-10 |
Family
ID=3567074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT468370A AT289831B (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT289831B (de) |
-
1969
- 1969-11-13 AT AT468370A patent/AT289831B/de not_active IP Right Cessation
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