AT289832B

AT289832B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze

Info

Publication number: AT289832B
Application number: AT468470A
Authority: AT
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1969-11-13
Filing date: 1969-11-13
Publication date: 1971-05-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und deren Salzen. 



   Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R eine niedrigeAlkylgruppe darstellt, R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe'odereinHalogen-   atom bedeutet und n für 2 oder 3 steht, und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und maximal 5 Kohlenstoffatome enthalten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu, stabil und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere   als Lokalanaesthetika   geeignet. Die Verbindung N-n-Bu-   tyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat   ist von besonderem Wert. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 undTabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Lokalanaesthetische
<tb> Wirkung
<tb> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> 1* <SEP> 2* <SEP> 3*
<tb> Cl <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> -1,5 <SEP> 4,1 <SEP> 21
<tb> CH3 <SEP> C3H7-n <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> $, <SEP> 6 <SEP> 17
<tb> Cl <SEP> C3H7-n <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 4,5 <SEP> 14
<tb> CH3 <SEP> C3H7-1 <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> 2,8 <SEP> 22
<tb> Cl <SEP> C3H7-1 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 4,0 <SEP> 14
<tb> CH, <SEP> C4H7-t <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> Cl <SEP> CHg-t <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 4,9 <SEP> 10
<tb> CH3 <SEP> CH, <SEP> 3 <SEP> 1-1, <SEP> 5 <SEP> 3,,

   <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4, <SEP> 5 <SEP> 4,0 <SEP> 14
<tb> H <SEP> C <SEP> : <SEP> Hg <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 34 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> C, <SEP> Hs <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 2,8 <SEP> 14
<tb> Cl <SEP> c <SEP> 2H5 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4, <SEP> 5 <SEP> 6,7 <SEP> 14
<tb> CH3 <SEP> C2H7-n <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C3H7-n <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4, <SEP> 5 <SEP> 4,8 <SEP> 12
<tb> CHS <SEP> C, <SEP> H7-i <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 3,2 <SEP> 13
<tb> Cl <SEP> C3H7-i <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4, <SEP> 5 <SEP> 4,8 <SEP> 11
<tb> CHS <SEP> CHs-t <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5-4 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 7
<tb> Cl <SEP> C4H9-i <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5-4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> CHS <SEP> CHs-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2,9 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C4H9-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 4,

  7 <SEP> 7
<tb> 
 l* Blockierung der Leitung bei einem isolierten Froschnerv
2* Oberflächige anaesthetische Wirkung auf eine Hasencornea
3* Toxizität bei Mäusen, i, v. LD 50 mg/kg Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 
 EMI3.2 
 amat und 11,6 g N-Methyl-3-hydroxypiperidin in 100 ml Toluol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 8 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Äthanol langsam abdestilliert wurde. Die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen und mit   ln-Salzsäure   extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und das dabei ausgefällte ölige Umsetzungsprodukt wurde mit Äther extrahiert. Nach Verdampfung des Äthers wurde N-Methyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-   pheny1carbamat   in kristalliner Form erhalten.

   Nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther hatte das Produkt einen Fp. von 120 bis 121 C. 



     Beispiel 2 : 0, 2gNatrium   wurden einer Lösung von 12, 7 g Äthyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat und 11, 7 g N-n-Butyl-3-hydroxypiperidin in 100 ml Toluol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 8 h lang unter Rückfluss gehalten, wobei das bei der Umsetzung gebildete Äthanol langsam abdestilliert wurde. Die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen und mit   ln-Salzsäure   extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und das dabei ausgefällte ölige Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert. Nach Verdampfung des Äthers wurde N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 - 6-methyl-phenylcarbamat in kristalliner Form erhalten.

   Nach   Umkristallisierung     aus Ligroinhatte das   Produkt, N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat, einen Fp.   76,     5 bis 77, 50C.   



   Die folgenden Verbindungen lassen sich analog herstellen :   N-Äthyl-3-pyrrolidyl-2, 6-dimethylphenylcarbamat,   Fp. 57 bis 58, 5 C. 
 EMI4.1 
    :N-i-Propyl-3-pyrrolidyl-2, 6-dimethyl-phenylcarbamat ; Fp.   57 bis 58, 5 C. 



    N -í-Propyl-3-pyrrolidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat ;   Fp. 80 bis 820C.   N-t-Butyl-3-pyrrolidyl-2, 6-dimethyl-phenylcarbamat ;   Fp. des Hydrochlorids 207 bis 2080C. 
 EMI4.2 
 



   6-dimethyl-phenylcarbamaf ;N-n-Propyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat; Fp. 100 bis 101 C. 



   N-i-Propyl-3-piperidyl-2,6-dimethyl-phenylcarbamat; Fp. des Hydrochlorids 109 bis 2100C. 



   N-i-Propyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat; Fp. des Hydrochlorids 207 bis 208 C. 



     N-t-Butyl-3-piperidyl-2, 6-dimethyI-phenylcarbamat ;   Fp. 110 bis 111 C. 



   N-t-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat; Fp. des Hydrochlorids 219 bis 2200C. 



     N-n-Butyl-3-piperidyl-2, 6-dimethyl-phenylcarbamat ;   Fp. 76,5 bis 77, 5 C. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bestehen in Form von   optisch- aktiven Isomere\1,   die nach allen bekannten Methoden zur Auflösung eines Amins isoliert werden können, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder als ein gereinigtes optisches Isomer mit biologischer Aktivität verwendet werden, oder in Form des razemischen Produktes. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, R1 Wasserstoff. eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet und n für 2 oder 3 steht, und ihrer optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze, EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 wobei R, R 1 und n die obige Bedeutung haben, umestert, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenefalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren übergeführtwird oder gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch anwendbares Salz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methyl-phe- nylcarbamajt, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-2-chlor-6-methyl-phenylcarbamat mit N-n-Butyl-3-hydroxypiperidin umestert.