<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R einen durch Halogen polysubstituierten Alkylrest bedeutet, Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, einen
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
rest, einen Pyridylrest, einen Furylrest oder einen Thienylrest und schliesslich W Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Für den Rest R in Formel (I) kommen als mit Halogen polysubstituierte Alkylreste beispielsweise durch zwei oder mehr Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppen, vorzugsweise 2, 2-Difluoräthyl-, 2, 2, 2-
EMI1.5
methyl-, 2, 2, 3, 3,-Tetrafluorpropyl-, 2, 2, 3, 3, 3-Pentafluorpropylreste od. dgl. in Betracht. Die Bezeichnung "Alkyl" umfasst hiebei sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Für die Reste Ri und R2 können als niedere Alkylreste beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-bzw.
EMI1.6
reste, und schliesslichals niedere Alkylsulfonylreste beispielsweise Methylsulfonyl-bzw. Äthylsulfonylreste angeführt werden.
Die Bezeichnung Halogen umfasst alle Arten der Halogene, wobei jedoch Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt sind.
Die der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Chinazoline sind neue Verbindungen und besitzen ausge-
EMI1.7
So weist insbesondere 1- (2', 2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H0)-chinazolinon bei Ratten eine bemerkenswerte Inhibitorwirkung auf carragenininduzierte Ödeme auf, wobei keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtetwurden. Nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg Körpergewicht waren bei Ratten keine okkulten Faecesblutungen festzustellen. Die antiinflammatorische Aktivität der vorstehend genannten Chinazolinverbindung ist deutlich ausgeprägter als diejenige von 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon). Auch die akute, subakute und chronische Toxizität der Chinazolinverbindung ist wesentlich niedriger als die von Phenylbutazon.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens können somitwertvolle und pharmazeutisch anwendbare neue Chinazolinderivate hergestellt werden. Erfindungsgemäss können neue Chinazolinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.8
hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.9
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
bzw. Kaliumoyanat,0, 9%igen sterilisierten NaCl-Losung, bestimmt.
Die Testverbindungen wurden oral, u. zw. 1 h vor Injektion des Carrageenins verabreicht. Für jede Dosis wurden 6 Ratten verwendet. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht :
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> von <SEP> Ödem
<tb> (mg/kg) <SEP> % <SEP>
<tb> Verbindungen <SEP> gemäss <SEP> vorliegender <SEP> Erfindung
<tb> 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4- <SEP> 50 <SEP> 37, <SEP> 1 <SEP>
<tb> - <SEP> phenyl-6-chlor-2 <SEP> (lH)-china- <SEP> 100 <SEP> 46, <SEP> 4 <SEP>
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 53, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 1- <SEP> (2',2',2'-Trifluoräthyl)-4- <SEP> 50 <SEP> 44,5
<tb> -phenyl-6-nitro-2(lH)-china- <SEP> 100 <SEP> 53, <SEP> 1 <SEP>
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 64, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 2', <SEP> 2' <SEP> -Trifluoräthyl)-4-50 <SEP> 41, <SEP> 0 <SEP>
<tb> -phenyl-6-methoxy-2 <SEP> (1H)
-china- <SEP> 100 <SEP> 50, <SEP> 5 <SEP>
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> l- <SEP> (ss <SEP> -Chloräthyl) <SEP> -4-phenyl- <SEP> 200 <SEP> 23, <SEP> 9 <SEP>
<tb> - <SEP> 6-nitro-2 <SEP> (lH)-chinazolinon <SEP> 400 <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 1-(γ-Chlorpropyl)-4-phenyl- <SEP> 200 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP>
<tb> -6-chlor-2(1H)-chinazolinon <SEP> 400 <SEP> 14, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Aus diesen Versuchsergebnissen geht klar hervor, dass die Verbindungen entsprechend der Erfindung, die eine Polyhalogenalkylgruppe in 1-Stellung besitzen, eine bemerkenswert starke pharmakologische Aktivität haben im Vergleich zu den bereits bekannten 1-monohalogenalkyl-substituierten Verbindungen.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen in nicht einschränkender Weise näher erläutert.
Beispiel 1; Eine Mischung aus 62,7 g 2-(2',2',2'-Trifluoräthaylmino)-5-chlor-benzophenon, 107g Äthylcarbamat und 10 g Zinkohlorid werden in einem Ölbad drei Stunden lang auf 1900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischungin Chloroformgelöst und der unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand 3mal mit 100 ml Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 49, 5 g 1- (2', 2', 2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2 (lH)-chinazolinon in Form eines hellgrauen Pulvers erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, werden hellgelbe Nadeln mit einem Fp. von 186, 5 bis 187, 5 C erhalten.
Beispiel 2 : Es wird analog nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gearbeitet, wobei bei Einsatz der entsprechenden Ausgangssubstanzen die folgenden Verbindungen erhalten werden :
EMI3.3
(2', 2', 2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon,1-(2',2',3',3',3'-Pentafluorpropyl)-4-phenyl-6-methyl-2-(1H)-chinazolinon, Fp. = 175, 5 bis 176, 50C, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. =180, 0 bis 181, 0 C, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(2'-thienyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. = 225 bis 2260C, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(2'-thienyl)-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, Fp. = 157, 0 bis 158, 0 C.