AT338278B - Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R einen durch Halogen polysubstituierten Alkylrest bedeutet, Ri und   R2   Wasserstoff, Halogen, einen 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 rest, einen Pyridylrest, einen Furylrest oder einen Thienylrest und schliesslich W Sauerstoff oder Schwefel bedeuten. 



   Für den Rest R in Formel (I) kommen als   mit Halogen polysubstituierte Alkylreste beispielsweise   durch zwei oder mehr Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppen, vorzugsweise 2, 2-Difluoräthyl-, 2, 2, 2- 
 EMI1.5 
 methyl-,   2, 2, 3, 3,-Tetrafluorpropyl-, 2, 2, 3, 3, 3-Pentafluorpropylreste od. dgl.   in Betracht. Die Bezeichnung   "Alkyl" umfasst hiebei   sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. 



   Für die Reste Ri und   R2   können als niedere Alkylreste beispielsweise Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-bzw.   
 EMI1.6 
 reste, und   schliesslichals niedere Alkylsulfonylreste   beispielsweise   Methylsulfonyl-bzw. Äthylsulfonylreste   angeführt werden. 



   Die Bezeichnung Halogen umfasst alle Arten der Halogene, wobei jedoch Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt sind. 



   Die der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Chinazoline sind neue Verbindungen und besitzen ausge- 
 EMI1.7 
 



   So weist insbesondere   1-   (2', 2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H0)-chinazolinon bei Ratten eine   bemerkenswerte Inhibitorwirkung auf carragenininduzierte   Ödeme auf, wobei keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtetwurden. Nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg Körpergewicht waren bei Ratten keine okkulten   Faecesblutungen   festzustellen. Die antiinflammatorische Aktivität der vorstehend genannten Chinazolinverbindung ist deutlich ausgeprägter als diejenige von   1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin   (Phenylbutazon). Auch die akute, subakute und chronische Toxizität der Chinazolinverbindung ist wesentlich niedriger als die von Phenylbutazon. 



   Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens können somitwertvolle und pharmazeutisch anwendbare neue Chinazolinderivate hergestellt werden. Erfindungsgemäss können neue Chinazolinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.8 
 hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.9 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 bzw. Kaliumoyanat,0, 9%igen sterilisierten   NaCl-Losung,   bestimmt. 



   Die Testverbindungen wurden oral, u. zw. 1 h vor Injektion des Carrageenins verabreicht. Für jede Dosis wurden 6 Ratten verwendet. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> von <SEP> Ödem
<tb> (mg/kg) <SEP> % <SEP> 
<tb> Verbindungen <SEP> gemäss <SEP> vorliegender <SEP> Erfindung
<tb> 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4- <SEP> 50 <SEP> 37, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> - <SEP> phenyl-6-chlor-2 <SEP> (lH)-china- <SEP> 100 <SEP> 46, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 53, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2',2',2'-Trifluoräthyl)-4- <SEP> 50 <SEP> 44,5
<tb> -phenyl-6-nitro-2(lH)-china- <SEP> 100 <SEP> 53, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 64, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 2', <SEP> 2' <SEP> -Trifluoräthyl)-4-50 <SEP> 41, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> -phenyl-6-methoxy-2 <SEP> (1H)

  -china- <SEP> 100 <SEP> 50, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> zolinon <SEP> 200 <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> l- <SEP> (ss <SEP> -Chloräthyl) <SEP> -4-phenyl- <SEP> 200 <SEP> 23, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> - <SEP> 6-nitro-2 <SEP> (lH)-chinazolinon <SEP> 400 <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 1-(&gamma;-Chlorpropyl)-4-phenyl- <SEP> 200 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> -6-chlor-2(1H)-chinazolinon <SEP> 400 <SEP> 14, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
Aus diesen Versuchsergebnissen geht klar hervor, dass die Verbindungen entsprechend der Erfindung, die eine Polyhalogenalkylgruppe in 1-Stellung besitzen, eine bemerkenswert starke pharmakologische Aktivität haben im Vergleich zu den bereits bekannten   1-monohalogenalkyl-substituierten   Verbindungen. 



   Die Erfindung wird im folgenden   an Hand von Ausführungsbeispielen in nicht einschränkender   Weise näher erläutert. 



   Beispiel 1; Eine Mischung aus 62,7 g 2-(2',2',2'-Trifluoräthaylmino)-5-chlor-benzophenon, 107g Äthylcarbamat und 10 g Zinkohlorid werden in einem Ölbad drei Stunden lang auf   1900C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischungin Chloroformgelöst und der unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand 3mal mit 100 ml Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden   49,     5 g     1- (2', 2', 2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2 (lH)-chinazolinon   in Form eines hellgrauen Pulvers erhalten. 



  Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, werden hellgelbe Nadeln mit einem Fp. von   186, 5   bis   187, 5 C   erhalten. 



     Beispiel 2 :   Es wird analog nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gearbeitet, wobei bei Einsatz der entsprechenden Ausgangssubstanzen die folgenden Verbindungen erhalten werden : 
 EMI3.3 
 (2', 2', 2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon,1-(2',2',3',3',3'-Pentafluorpropyl)-4-phenyl-6-methyl-2-(1H)-chinazolinon, Fp. = 175, 5 bis 176, 50C, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp.   =180, 0 bis 181, 0 C,   1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(2'-thienyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Fp. = 225 bis   2260C,   1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(2'-thienyl)-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, Fp. = 157, 0 bis   158, 0 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R einen durch Halogen polysubstituierten Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, einen niederen EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 Pyridylrest, einen Furylrestoder einen Thienylrest bedeutet und W Sauerstoff oder Schwefel ist, dadruch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R, R R2 und R3 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und X Sauerstoff oder einen Iminorest darstellt, mit einem Carbaminsäureester, einem Carbaminsäurehalogenid, Cyansäure oder einem Salz EMI4.6 eingesetzt werden, in welchen R die Gruppe (CH2)n-R' darstellt, worin R'ein Trihalogenmethylrest und n 1 oder 2 ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.7 worin E', R, R,, Rg und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Carbaminsäureester oder einem Carbaminsäurehalogenid in Gegenwart einer Lewissäure oder mit Cyansäure oder Thiocyansäure bzw. einem Salz dieser Säuren in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.