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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R'den Methylrest (0 :. oder ss) bedeutet und von deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates der Formel II mit einem 3-Thienylallylhalogenid nach folgendem Schema :
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Hierin kommt den Resten R und R'die oben angegebene Bedeutung zu, X ist ein Halogenatom. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, und zweckmässig bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch die 3-Thienylallylverbindung im Überschuss angewendet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen II erfolgt beispielsweise durch Kondensation von ss-Halo-
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Von den Endprodukten der Formel I existieren je zwei Diasteroisomere. Die Trennung dieser cis-transIsomeren wird vorteilhaft bereits auf der Stufe des 1- Tosyl-3-methyl-4-phenyl-4-cyanopiperidins (IIl) durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus Chloroform/Äther oder Aceton vorgenommen. Die so erhaltene niedrig schmelzende Verbindung wird hinsichtlich der Konfiguration der Methylgruppe
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Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvolle Verbindungen ; sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke zentralanalgetische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität wesentlich stärker als die des Morphins ist. Auch die unangenehmen Nebenwirkungen des Morphins, insbesondere die Atemdepression, sind bei den vorliegenden Substanzen erheblich geringer als bei Morphin selbst.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu begrenzen :
Beispiel1 :1-(3'-Thienylallyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.
2, 3 g 3ss-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin werden unter Rühren mit 1, 3 g Natriumbicarbonat und 1, 8 g 3-Thienylallylbromid in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 hunter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Scheidetrichter gespült (etwa 50 ml) und durch dreimaliges Waschen mit je 30 ml Wasser von anorganischen Salzen befreit. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Man erhält 71, 5% der Theorie 1-(3'-Thienylallyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinbase.
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Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von 3oc-Methyl-4-phenyl- 4-carbäthoxy-piperidin mit 3-Thienylallylbromid die 1-(3'-Thienylallyl)-3α-methyl-4-phenyl-4-carbä- thoxy-piperidinbase, die, wie in Beispiel 1 angegeben, in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 C übergeführt werden kann. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
PATENTANSPRÜHCE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R'den Methylrest ( < x oder ss) bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Piperidinderivat der Formel II :
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worin R und R'die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 3-Thienylallylhalogenid umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
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