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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der Formel (I) :
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worin die R1-Reste für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet, und von deren Salzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren.
In 1, 4-Stellung durch Alkylreste disubstituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebenen Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in 1, 4-Stellung symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1, 4-Dibenzylpiperazin (C. A. [19491 S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen Aryl-verzweigten und einen unverzweigten Aralkylrest substituiert, wie z. B. im l- (p-Chlorbenzhydryl)-4- (m-methyl-benzyl)-piperazin (Schweizer Patentschrift Nr. 299879). In physiologischer Hinsicht ist die Tatsache bemerkenswert, dass diese be- kannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben.
Es wurde nun gefunden, dass die in 1, 4-Stellung symmetrisch durch Alkyl-verzweigte Aralkylreste substituierten Piperazinverbindungen der Formel (I) sowie deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und periphergefässerweiternde Wirkung besitzen. Diese überraschenden Eigenschaften waren nicht vorauszusehen und sind therapeutisch wertvoll.
Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der Formel (I) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
So können symmetrisch substituierte Äthylendiaminderivate der allgemeinen Formel (II) :
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worin R1 und n die obige Bedeutung haben, mit Äthylendihalogeniden, wie z. B. Äthylendibromid oder Äthylendichlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter Ringschluss zum Piperazinderivat (I) umgesetzt werden. Als Kondensationsmittel sind Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -kar- bonate oder-bikarbonate, ferner primäre, sekundäre und tertiäre organische Basen geeignet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, in 1, 4Stellung durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hell gefärbte Öle dar, die im Vakuum unter 1 Torr meist unzersetzt destillierbar sind. Sie bilden mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Salpetersäure sowie organischen Säuren, wie Ameisen- und Essigsäure, gut kristallisierte Salze.
Infolge der Anwesenheit zweier asymmetrischer C-Atome können die erfindungsgemäss herstell- baren Piperazine in Isomeren auftreten. Es wurde gefunden, dass die razemischen Verbindungen bei der Umsetzung von primären Aminen mit Alkylendihalogeniden in Gegenwart von Alkalikarbonaten bei Temperaturen, die nicht über 110 C liegen, gebildet werden. Die Mesoverbindungen werden jedoch aus primären Aminen, Alkylendihalogenid und Alkalihydroxyd bei Temperaturen oberhalb von 130 C erhalten. Razemat und Mesoverbindung lassen sich leicht über deren Hydrobromidsalze trennen. Das Razemat-Hydrobromid ist in heissem Methanol leicht, die MesoHydrobromidverbindung ist dagegen in heissem Methanol unlöslich.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, dass diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende
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Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefässerweiternde Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert :
Beispiel :
Ein Gemisch von229g Di- ( < x-Methylphenäthyl)- äthylendiamindihydrobromid und 94 g Äthylendibromid wird mit der Hälfte der Lösung von 80 g NaOH in 200 cm3 Wasser versetzt und eine halbe Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Dann erwärmt man auf 60 C C und lässt den Rest der Natriumhydroxydlösung unter Rühren langsam zutropfen. Darauf wird das Ganze 14 Stunden auf 130-140-C erwärmt.
Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Methylenchlorid und unterwirft den nach dem Abtreiben des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand einer Hochvakuumdestillation. Die bei 1-2 Millitorr zwischen 160 und 210 C C übergehende Fraktion wird in Methanol aufgenommen und mit 330"piger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weisse kristalline Nieder-
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und der unlöslich gebliebene Anteil aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Di- (K-Methyl- phenäthyl)-piperazin-dihydrobromid in guter Ausbeute (Fp. oberhalb 320 C). Die Dihydrochloridverbindung schmilzt bei 296-297 C.