AT265259B - Verfahren zur Herstellung von neuen rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von 1-(β-Hydroxy- oder -Halogen-äthyl)-diphenylmethyl-piperidinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von l- -Hydroxy-   oder-Halogen-äthyl)-diphenylmethyl-piperidinen   und ihren Salzen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von l- Hydroxy- oder Halogen-äthyl)-diphenylmethyl-piperidinen der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 worin jede der Gruppen   Phl   und Ph2 für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, und X Hydroxy oder Halogen bedeutet, und ihren Salzen. 



   Es ist bekannt (USA-l'atentschrift Nr. 3, 048, 594), dass die razemischen Formen der obigen Halogen- äthylverbindungen eine parasympathicolytische Wirkung aufweisen und dem Acetylcholin, Bariumchlorid, Histamin und Adrenalin entgegenwirken, während die 1-   (ss-Hydroxy-äthyl) -2-diphenylmethyl-   piperidine einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem haben und die Motilität steigern. 



   Die Verbindungen der vorliegenden   Erfindung   können in den Phenylradikalen, durch eine oder mehrere   Niederalkyl-oder Niederalkoxygruppen,   z. B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-oder Äthoxygruppen, oder Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, substituiert sein. Das Halogenatom in -Stellung der N-Äthylgruppe ist insbesondere ein Chloratom. 



   Es wurde nun gefunden, dass die rechtsdrehenden Verbindungen der Erfindung eine wesentliche Abnahme der Magensaftsekretion, insbesondere der Magensäuresekretion hervorrufen, wobei die stimu-   lerende   Wirkung auf das zentrale Nervensystem vernachlässigbar ist. Die Verbindungen unterdrücken ferner das durch Tremorin ausgelöste Zittern. Die linksdrehenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine ausgeprägte stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem auf. Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verminderung der Magensaftsekretion, z. B. bei Reizungen der Magenschleimhaut durch Übersäuerung oder bei Magengeschwüren, als antitremorin Mittel bei der Parkinsonschen Krankheit bzw. als   Stimulantien,   z. B. zur Behandlung von depressiven Zuständen oder Fettsucht, verwendet werden. 



   Besonders wertvoll sind die d-und 1-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin jede der Gruppen   Ph/und Ph ;/ für   Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxy-phenyl oder Halogenphenyl steht und X Hydroxy oder Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet, und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze. 



   Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen   : d-l- (ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-   
 EMI1.3 
 (ss-Hydroxy-äthyl)-3- (phenyl-p-chlor-phenyI-methyl)-piperidin, d-l- (ss-Chlor-äthyl)-3-di-äthyl)-2-diphenylmethyl-piperidin und das d-1-(ss-Chlor-äthyl)-4-diphenylmethyl-piperidin, die entsprechenden linksdrehenden Verbindungen, und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere ihre Tartarate und Hydrochloride. 

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 EMI2.1 
 

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 EMI3.1 
 



   Die Erfindung wird m den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind m Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von   44,   9 g d,1-1-(ss-Hydroxyäthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin in 80 ml heissem Äthanol wird langsam, unter Rühren, eine heisse Lösung von 24, 4 g d-Weinsäure in 135 ml Äthanol zugesetzt. Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen und setzt das Rühren drei Tage fort, wobei langsam eine Kristallisation eintritt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand aus 75%igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das d-1-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethylpiperidin-d-tartarat der Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
Die erhaltene Mutterlauge wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter   vermindeltem   Druck eingedampft.

   Man löst 32, 19 g des erhaltenen Öls in 57 ml heissem Äthanol und versetzt die Lösung mit einer heissen Lösung von   17, 4 g I-Weinsäure   in   97 m1 Äthanol.   Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und rührt es drei Tage. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 75%igem wässerigem Äthanol   umklistallisiert.   Man erhält das 1-1-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin-1-tattarat, welches bei   205-206  schmilzt. [&alpha;]D25=     - 9, 15    (in Wasser, c =   7, 322).   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von   10,     0g d-l- (ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin   (erhalten aus einer äquivalenten Menge des entsprechenden d-Tartarats durch Alkalisierung dessen wässeriger Lösung mit wässerigem Ammoniak, Extraktion der Base mit Methylenchlorid und Eindampfen des Extrakts in Vakuum unter 40  ) in 25 ml Benzol wird zu 4, 45 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3   h unter Rückfluss   gekocht, über Nacht gerührt und in Vakuum eingedampft. 

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Claims (1)

1. Der feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das d-1-(ss-Chlor-äthyl)-3-diphenyl- EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 schmilzt. MEine Lösung von 2, 81 g des analog hergestellten 1-1-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidins in 15 ml Benzol wird zu 1, 25 g Thionylchlorid in 15 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückfluss gekocht, über Nacht gerührt, in Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ace- tonitril-Äther umkristallisiert. Man erhält das 1-1-(ss-Chlor-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin-hydro- EMI3.7 schmilzt. [íX. ]26 = -8, 640PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von l- (ss- Hydroxy-oder Halogenäthyl)-diphenylmethyl-piperidinen der allgemeinen Formel I : EMI3.8 worin jede der Gruppen Ph, und Ph2 für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, und X Hydroxy oder Halogen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch der diastereoisomeren Formen von Salzen eines razemi- schen l- (ss-Hydroxy- oder Halogen-äthyl)-diphenylmethyl-piperidins der allgemeinen Formel I mit <Desc/Clms Page number 4> einem Antipoden einer optisch aktiven Säure, auftrennt, und eines oder beide diastereoisomeren Salze isoliert, und, wenn erwünscht,

   ein erhaltenes optisch aktives 1-(ss-Hydroxy-äthyl)-diphenylmethyl-piperidin in die entsprechende p-Halogen-äthyI-Verbindung überführt, und/oder ein erhaltenes optisch aktives Salz in die entsprechende Base oder in ein anderes Salz überführt, oder eine optisch aktive Base in ihr Salz umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure d- oder 1-Weinsäure verwendet.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man d. l-Ver- bindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin jede der Gruppen Ph/und Ph2'für Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxy-phenyl oder Halogenphenyl steht und X Hydroxy oder Halogen bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man d, l-l- (ssHydroxy-äthyl) -3-diphenylmethyl-piperidin als Ausgangsstoff verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man d, l-l- (ssChlor-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin als Ausgangsstoff verwendet.