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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryltrifluoräthylamine der allgemeinen Formel
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worin R1 Wasserstoff, nied. Alkoxy, Halogen oder nied. Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder nied. Alkyl,
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worin B, R,R,,R, R. und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einem Salz davon, worin A und m wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin A, B, R1, R2, R3, R4, m und n wie oben definiert sind, kondensiert, wonach man, wenn gewünscht,
die erhaltene Verbindung durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach folgenden bevorzugten Arbeitsweisen durchgeführt werden : a) die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der Formel (V) wird in
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einem polaren Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl- phosphortriamid bei einer Temperatur zwischen 80 und 120 C durchgeführt, b) die Verbindung der Formel (V) befindet sich vorzugsweise in Salzform und die Kondensation ergibt ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten o'-Aryltrifluoräthylamine der allgemeinen Formel (II) können aus halogensubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel
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worin B, R1 und R2 wie oben definiert sind und Hal Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (X) mit Magnesium oder Cadmium unter Bildung der entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, diese mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel
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worin n wie oben definiert ist, reagieren lässt, um ein Aryltrifluormethylketon der allgemeinen Formel
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zu erhalten, dass man entweder mit einem gegebenenfalls 0-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel
2NH-OR6, (XIII) worin R6 Wasserstoff oder nied.
Alkyl darstellt, kondensiert, wonach man das erhalteneOxim der allgemeinen Formel
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katalytische Hydrierung oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zum gewünschten N-methylierten oder N-äthylierten Derivat reduzieren.
Man kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Metallalkylderivat kondensieren
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und das gebildete tertiäre Carbinol der allgemeinen Formel
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worin B, R, R, und n wie oben definiert sind und R4 Methyl, Äthyl oder Cyclopropyl bedeutet, mit einem Cyanohalogenid zum entsprechenden Isocyanat umsetzen, das man durch Hydrolyse in alkalischem Milieu in das entsprechende Carbamat überführt. Das letztere liefert bei sauerer Hydrolyse ein substituiertes a-Aryl (trifluoräthyl) amin der allgemeinen Formel
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organischen Säure zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, buccalem, sublingualem, perkutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, Injektionslösungen oder -suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungsmittel zur perkutanen Verwendung, oder Suppositorien verabreicht werden.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien im einzelnen insbesondere die folgenden genannt : a) Die Thiazoline der allgemeinen Formel (IB) in racemischer oder optisch aktiver Form
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R- benzylaminoimidazolin c) die Tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel (IE) in racemischer oder optisch aktiver Form
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worin R,R,,R, R., B und n wie oben definiert sind, insbesondere das dl-a-Trifluormethyl-2- -benzylamino-4,5,6-tetrahydropyrimidin und sein Chlorhydrat.
Pharmakologische Untersuchungen a) Bestimmung der akuten Toxizität. Die akute Toxizität wird auf intraperitonealem Weg an Gruppen von 10 Mäusen von ungefähr je 20 g Gewicht bestimmt, welche die zu untersuchende Verbindung in steigenden Dosierungen erhalten.
Die Tiere werden während 8 Tagen unter Beobachtung gehalten, und allfällig eingegangene Tiere wer- den gezählt. Die mittlere letale Dosis wird nach der Methode von Tainter und Miller graphisch er-
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mittelt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden in steigenden Mengen von 20 bis 200 mg/kg gegeben. Die LD50 liegt Im allgemeinen In der Grössenordnung von 200 mg/kg. Bei dieser Dosis zeigt sich an den Tieren sedierende Wirkung und Pilo-Erektion. b) Bestimmung der hypotensive Wirksamkeit. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden intravenös an Gruppen von anästhetisierten Hunden vor der Gabe von Pentobarbital in Dosierungen, die von 0, 02 bis 0, 5 mg/kg anstiegen, gegeben.
Bei den schwächsten Dosierungen ist die Senkung des arteriellen Druckes ein Übergangswert, aber der Cardialrhythmus wird während 3 min in merklicher Weise herabgesetzt.
Die höchsten Dosierungen führen zu einer leichten Erhöhung des Druckes, und hierauf zu einer spürbaren Abnahme des arteriellen Druckes. Die Herabsetzung des Cardialrhythmus kann 50% des bei den Kontrolltieren beobachteten erreichen. c) Untersuchung eines neurologische Effektes. Bei der Maus CD bewirken 10 bis 20 mg/kg, intraperitoneal gegeben, eine Verringerung der Motorik, der Körpertemperatur und der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme.
Bei der Ratte LE führen schwache Dosierungen zur Erregung und Pilo-Erektion und höhere Dosen zu einer Verringerung der Motorik und der Muskelkraft.
Bei der Katze verursachen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zuerst Erregung und dann eine leichte Depression.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen scheinen daher Stimulation der zentralen nor-adrenergischen Rezeptoren zu sein, indem sie eine Hemmung des tonus sympathicus, der Hypertension und der Bradycardie hervorrufen. Sie sind sowohl auf parenteralem als auch auf oralem Weg aktiv.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung ohne sie irgendwie einzuschränken. Temperaturen sind in OC angegeben.
Beispiel : dl- (Q !-Trifluormethylbenzylamino)-thiazolin.
Man löst 7, lgdl-o"-Phenyl (trifluoräthyl) amin und 26 g Jodhydrat von 2- Methylthiothiazolin in 75 ml Dimethylformamid, erhitzt 1 h unter Rückfluss und lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wird mit einem gleichen Volumen Isopropyläther verdünnt. Man löst die Kristallisation des Jodhydrats durch Anreiben aus und lässt dann über Nacht im Kühlschrank stehen.
Dann wird das Jodhydrat des 2-[α-Phenyl(trifluoräthyl)amino]-thiazolins abgesaugt, mit einigen ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Hierauf wird das Jodhydrat in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natriumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion in die Base übergeführt. Man extrahiert die Lösung Smal mit Isopropyläther, vereinigt die ätherischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein.
In dieser Weise gewinnt man dl-2- (o'-Trifluormethylbenzylamino)-thiazolin, das nach Rekristallisation
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<tb>
<tb> FgNC <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 75 <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> 10, <SEP> 77 <SEP> 12, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 60 <SEP> 4, <SEP> 37 <SEP> 10, <SEP> 83 <SEP> 12, <SEP> 75%. <SEP>
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.