DE1097995B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenthiazinderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
Es ist bekannt, Phenthiazinderivate mit einer basischen
Seitenkette am Stickstoffatom in der Weise herzustellen, daß man die entsprechenden Phenthiazine mit Dialkylaminoalkylhalogeniden,
z. B. /3-Diäthylaminoäthylchlorid
oder y-Dimethylaminopropylchlorid, kondensiert.
Basische Seitenketten enthaltende Phenthiazine bzw. deren Salze, z. B. das 10-(2'-Diäthylarninoäthyl)-phenthiazin
und das 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Numerierung nach Beilstein), werden in
der Therapie angewendet. Das bekannte Verfahren, welches gewöhnlich bei höherer Temperatur in einem
Lösungsmittel durchgeführt wird, hat den Nachteil, daß es in den meisten Fällen unreine Produkte liefert. Dies
zeigt sich sowohl in den physikalischen Eigenschaften, z. B. dem Aggregatzustand, als auch bei der Durchführung
von gewissen Reinigungsverfahren, z. B. durch Destillation. Aus diesem Grunde ist die Ausbeute in
den meisten Fällen nicht befriedigend.
Es wurde gefunden, daß man die in den Benzolringen unsubstituierten oder in 3-Stellung durch ein Chloratom
substituierten Phenthiazinderivate auch in der Weise herstellen kann, daß man eine N-Metallverbindung des
entsprechenden Phenthiazins mit einem Amin der Formel Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten
von Phenthiazinderivaten
Anmelder:
Egyesült Gyogyszer es Tapszergyar,
Budapest
Budapest
Vertreter: Dr. G. W. Lotterhos
und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Ungarn vom 8. März 1956
Ungarn vom 8. März 1956
Dr. Lajos Toldy, Budapest,
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
X-
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe, oder Aralkylgruppen bedeuten
oder aber mit dem Stickstoffatom zu einem heterocyclischen Ring, ζ. B. dem Pyrrolidino-, Piperidino- oder
Morpholinoring, geschlossen sein können, X einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie den
CH2 — C Xi2 —
Cxi
CH3
CH3
CH2-CH2- oder — CH2-CH-Rest
CH3
und Z eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet,
umsetzt.
Die in Anwesenheit von alkalischen Kondensationsmitteln erhaltenen Metallverbindungen der Phenthiazine
können durch Umsetzung des entsprechenden Phenthiazins mit einem Alkalimetall bzw. dessen Derivate,
wie Alkalihydroxyde, Alkalihydride, Alkalialkoholate,
Alkaliamide, sowie Alkalialkyl- und Alkaliaralkylverbindüngen,
ζ. B. Natriumamid, Natriumtert-butylat, Lithiumhydrid, Butyllithium oder Phenyllithium, hergestellt
werden.
Man kann aber auch zu den für die Kondensation geeigneten Ausgangsstoffen gelangen, indem man das
Phenthiazin mit einem Grignardreagens, z. B, Methylmagnesiumjodid,
in Lösung erhitzt, wobei man eine Mg-Halogen-Verbindung des Phenthiazins erhält.
Die für die Umsetzung benötigten Aminoalkoholsulfonsäureester
können z. B. nach dem Verfahren von Wendler und Tishler (Journal of the American
Chemical Society, Bd. 71 [1949], S. 374) oder nach dem von Cope und Burg (Journal of the American Chemical
Society, Bd. 74 [1952], S. 611) oder in analoger Weise hergestellt werden. Die oben angeführten Verbindungen
können auch in Form ihrer Salze, z. B. ihrer Hydrochloride, verwendet werden. In dem Verfahren gemäß
der Erfindung können aliphatische und aromatische Sulfonsäureester benutzt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in solchen Lösungsmitteln durchgeführt, in denen sich zumindest eine der Komponenten löst, z. B. in absolutem Äther oder wasserfreien aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Die Reaktion wird zweckmäßig in solchen Lösungsmitteln durchgeführt, in denen sich zumindest eine der Komponenten löst, z. B. in absolutem Äther oder wasserfreien aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält man im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren über-
109 507/490
raschenderweise sehr reine Produkte in vorzüglicher
Ausbeute. Gibt man nämlich gemäß dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 296 185 zu 3-Chlorphenthiazin
in XyloUösung in ^Gegenwart von Natriumamid
in der Siedehitze y-Dimeth^laminbpropylchlorid hinzu, erhält
man das 3-Chlor-10-(3'-diinethylarninopropyl)'-phenthiazin
in Form eines öligen Produktes, das offensichtlich noch Nebenprodukte enthält. Gemäß Erfindung
erhält man dagegen das 3-Chlör-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
als praktisch reines, krista.nin.es Produkt in nahezu theoretischer Ausbeute.
Nach »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 66 [1944], S. 890, ist es bereits bekannt, 10-/3-Diäthylaminoalkylphenthiazin-ineinem
zweistufigen Verfahren herzustellen. Hierbei wird in erster Verfahrensstufe Phenthiazin mit co-Chloralkyltoluolsulfonsäureester
zu ΙΟ-ω-Chloralkylphenthiazin umgesetzt, das dann in
zweiter Verfahrensstufe mit Diäthylamin in Gegenwart von Kupferbronze in das 10-(^-Diäthylaminoalkyl)-phenthiazin
übergeführt wird. Bei diesem Verfahren liefert jedoch die erste Verfahrensstufe nur eine niedrige Ausbeute.
Es war daher keineswegs vorauszusehen, daß man gemäß Erfindung in einstufiger Verfahrensweise und
guter Ausbeute zu sehr reinem Endprodukt, z. B. zum kristallinen 3-Chlor-l 0- (3 '-dimethylaminopropyl) -phenthiazin,
gelangen kann. ■_■'
Das Verfahren gemäß der Erfindung soll in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Zu 0,1 Mol Butyllithium in 150 ecm absolutem Äther werden unter Rühren bei Eiswasserkühlung unter Stickstoffatmosphäre
tropfenweise 0,1 Mol 3-Chlorphenthiazin in 900 ecm absolutem Äther und danach im Temperaturbereich
00C und -{-5° C Q1I MpI y-Dimethylaminopropylmethansulfonsäureester
in 100 ecm absolutem Äther hinzugefügt. Nach halbstündigem Rühren werden 300 ecm
Wasser zugegeben und die Ätherschicht abgetrennt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure (etwa 250 ecm
0,5 n-HCl) ausgeschüttelt und die wäßrige, saure Lösung
mit 50 % Kalüauge alkalisch gemacht. Der ausgeschiedene flockige Niederschlag wird in Äther aufgenommen, die
Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgetrieben. Der als Rückstand
erhaltene Sirup wird beim Stehen kristallinisch, was nach Animpfen sehr rasch der Fall ist.
Das erhaltene rohe 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
schmilzt bei 45 bis 48° C, aus Petroläther einmal umkristallisiert' bei 52 bis 53° C und nach
mehrmaligem Umkristallisieren bei 57 bis 58° C; das Hydrochlorid schmilzt bei 189 bis 192° C.
Falls man das erhaltene Rohprodukt im Vakuum destilliert (Kp.0,ä etwa 220°C), erhält man das 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)
-phenthiazin mit einem F. =56 bis 58° C. Die Ausbeute bei der Destillation beträgt 95 bis 97%.
Der γ -Dimethylaminopropyltnethansulf onsäureester
wird in analoger Weise nach dem Verfahren von Wendler und Tishler hergestellt (Journal of the
American Chemical Society, Bd. 71 [1949], S. 374). Das erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, dessen Hydrochlorid,
aus Aceton umkristallisiert, bei 109 bis 112° C und dessen Pikrat bei 113 bis 117° C schmilzt.
flußkühler und mit Wasserabscheider versehen ist, 10 Stunden lang gekocht. Das abgeschiedene Wasser
wird abgetrennt. Bei weiterem Kochen werden zum Gemisch innerhalb von 10 Stunden 0,24 Mol y-Dimethylaminopropyltolnolsulfonsäureester-hydrochlorid
in der Weise hinzugefügt, daß man pro Stunde ein Zehntel der Menge des Esters zugibt. Nach weiteren 20 Stunden
Kochen wird das Gemisch abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Benzol gewaschen und die Benzollösung
mit 300 ecm und danach mit 50 ecm 10%iger Weinsäure extrahiert. Der saure, wäßrige Extrakt wird
mit 10 η-Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein) gemacht.
Es scheidet sich ein öliges Produkt ab, welches alsbald in kristalline Form übergeht. Das ausgeschiedene
Produkt wird in Benzol gelöst und diese Lösung mit 100 ecm 5%iger Natriumbisulfitlösung und danach
zweimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abgetrieben.
Man erhält 57 g Rückstand, welcher bei Kp.0>4 etwa
22O0C destilliert. Man erhält 54,2 g 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin,
welches alsbald in die kristalline Form übergeht. F. = 56 bis 58° C; Ausbeute, berechnet auf 3-Chlorphenthiazin: 85%. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 193 bis 195° C.
Es werden 0,2 Mol Phenthiazin in H Benzol in Gegenwart von 94 g 50%iger Natronlauge unter Rühren
in einem mit Rührer, Rückflußkühler und Wasserabscheider versehenen Kolben 8 bis 10 Stunden lang
gekocht. Bei weiterem Kochen werden zum Gemisch innerhalb von 10 Stunden 0,24 Mol 1-Dimethylamino-2-propyhnethansulfonsäureester-hydrochlorid
hinzugefügt und über Nacht weitergekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit etwas
Benzol gewaschen und die vereinigten Benzollösungen mit 300 ecm 15%iger Weinsäure extrahiert. Der saure,
wäßrige Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch (Phenol-
phthalein) gemacht und das ausgeschiedene Öl in Benzol aufgenommen. Nach AbdestiUieren des Benzols erhält
man 48,2 g eines Gemisches von 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin und 10-(l'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-phenthiazin.
Das gewonnene Produkt wird destilliert, wobei es bei Kp.4 = 197 bis 199° C siedet. Das
gewonnene Destillat wird in das Hydrochlorid übergeführt und die beiden Isomeren durch fraktionierte
Kristallisierung voneinander getrennt. Das 10-(2'-Dimethylaminopropyl) -phenthiazin-hydrochlorid schmilzt
bei 218 bis 220°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:556065 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelEs werden 0,2 Mol 3-Chlorphenthiazin in 11 Benzol in Gegenwart von 94 g 50%iger Natronlauge unter Rühren in einem Kolben, welcher mit Rührer, Rückworin A ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aralkylgruppen be-ι 097 yy&deuten oder aber mit dem Stickstoffatom zu einem heterocyclischen Ring, z. B. dem Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoring, geschlossen sein können und X einen zweiwertigen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine N-Metallverbindung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel-Amit einer Verbindung der allgemeinen Formel:n—χ—ζR,worin R1, R2, A und X die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene basische Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Salz übergeführt wird.In Betracht gezogene Druckschriften:
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 66 [1944], S. 890.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE1181223B (de) * | 1962-07-14 | 1964-11-12 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur technischen Herstellung von Phenthiazinbasen |
| DE1195756B (de) * | 1961-07-21 | 1965-07-01 | Novo Terapeutisk Labor As | Verfahren zur Herstellung von aminoalkylierten aromatisch-heterocyclischen sekundaeren Aminen |
| DE1243199B (de) * | 1964-02-28 | 1967-06-29 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271451A (en) * | 1962-07-03 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing 5-(3-methylaminopropyl)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes |
-
1957
- 1957-02-22 DE DEE13710A patent/DE1097995B/de active Pending
- 1957-02-28 CH CH355780D patent/CH355780A/de unknown
- 1957-03-06 GB GB7459/57A patent/GB853633A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CH355780A (de) | 1961-07-31 |
| GB853633A (en) | 1960-11-09 |
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