<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
worin
Rl für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor oder Brom steht, R2 für Wasserstoff oder, falls R L Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch für
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder R, und R 2'falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam die
Methylendioxygruppe bilden können,
R 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
EMI1.3
EMI1.4
steht, in welchen R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Fluor,
Chlor oder Brom bedeutet,
Rs Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, oder R und Rs'falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam die
Methylendioxygruppe bilden können, und
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Die in den Verbindungen der Formel (I) vorstehend definierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl, Methoxy oder Methylthio dar. Von den Halogenen ist Chlor bevorzugt.
Die Substituenten Rl und R 2 stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Sonstige Substituenten Rl oder R 2 sind vorzugsweise in 2-oder 3-Stellung des Benzocycloheptangerüstes angeordnet.
Sofern R eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe darstellt, enthält diese vorzugsweise
EMI1.5
in der Alkylenkette.
Z steht vorzugsweise für eine unsubstituierte Phenyl- oder 2-Thienylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R l'R 2'R, und Z obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Abspaltung der Benzylgruppe aus den Verbindungen der Formel (V) wird nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise hydrogenolytisch durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z. B. folgende Säuren verwendet werden : Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Malein- oder Naphthalin-1,5-disulfonsäuren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R l'R2 und R, obige Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel Z-Mg-X. (VII) worin Z obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, auf an sich bekannte Weise umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) können, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man diese mit Acetondicarbonsäureäthylester umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
worin R 1 und R2 obige Bedeutung besitzen, anschliessend nach an sich bekannten Methoden reduziert und decarboxyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R 1 und R 2 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid und einem Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R obige Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel (VI) überführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen sie für Antidepressiva typische Eigenschaften und können daher als Antidepressiva zur Prophylaxe und Therapie von Depressionen in der Psychiatrie Verwendung finden.
Ausserdem eignen sich die Verbindungen der Formel (I) als Psychostimulantien zur Stimulierung des Zentralnervensystems, zur Antriebssteigerung sowie zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, z. B. zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz, da sie auf das Zentralnervensystem stimulierend und vigilanzerhöhend wirkende Eigenschaften besitzen.
EMI3.3
Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen, enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel : 5,6, 8,9-Tetrahydro-7-methylamino-7-phenyl-7H-benzocyclohepten
Eine Lösung von 25, 0 g 7- (N-Benzyl-N-methylamino)-5, 6, 8, 9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclo- hepten in 500 ml N, N-Dimethylformamid wird in Gegenwart von 2, 5 g 10% igem Palladium/Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Hälfte eingedampft und auf Wasser gegossen. Das Ganze wird dreimal mit Äther ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Öl zurückbleibende Titelverbindung wird in das Hydrochlorid in Äthanol übergeführt. Smp. : 275 bis 276 (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 14, 2 g Kaliumcyanid in 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser wird zuerst 37, 5 g Benzylmethylaminohydrochlorid und dann eine Lösung von 35, 0 g 5,6, 8, 9-Tetra- hydro-7H-benzocyclohepten-7-on in 50 ml Äthanol innert 1,5 h zugegeben. Das Reaktions- gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, stark eingeengt, mit Eiswasser verdünnt und durch Zugabe von Kalilauge leicht alkalisch gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kalium-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
äther umkristallisiert. Smp. : 89 bis 900. b) Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 39,2 g Brombenzol und
5, 6 g Magnesiumspäne) in 100 ml wasserfreiem Äther lässt man eine Lösung von 13, 6 g 7- (N-Benzyl-N-methylamino)-5, 6, 8, 9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-carbonitril in 150 ml wasserfreiem Äther innerhalb von 1 h bei Raumtemperatur zutropfen. Das Reaktionsge- misch wird noch 30 min weitergerührt, dann unter starkem Kühlen tropfenweise mit
90 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung versetzt.
Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Lösung nochmals mit Äther ausgeschüttelt, die vereinigten organischen
Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrock- net und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 7- (N-Benzyl-N-methylamino)- - 5, 6, 8, 9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclohepten wird aus Äther/Petroläther kristallisiert.
Smp. des Hydrochlorids : 129 bis 1300.