AT356095B

AT356095B - Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT356095B
Application number: AT267778A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-04-24
Filing date: 1975-04-24
Publication date: 1980-04-10
Also published as: ATA267778A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1

EMI1.2

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worin R', R , R , R , R'und X die oben angegebene Bedeutung haben und worin im Substituenten X Hydroxy- oder Aminogruppen durch Schutzgruppen blockiert sein können, reduziert und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls in Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) freie Carbonsäuren der Formel (I) (R3 = H) verestert oder Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) durch Hydrolyse oder Eliminationsreaktionen in die Carbonsäuren (R3 = H)

überführt und/oder im Substituenten X Sulfid- oder Sulfinylgruppen oxydiert, Aminogruppen alkyliert oder Hydroxy- oder Aminogruppen freisetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (1) durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Die nach dem Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel (VII) erhält man aus den 3-Amino-5-sulfamylbenzoesäurederivaten der Formel
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indem man sie in üblicher Weise mit den 2, 5-Dimethoxytetrahyrofuranen der Formel
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dieKatalysatoren.

Sind freie Carbonsäuren der Formel (I) durch Einsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen zunächst erhalten worden, so können diese in üblicher Weise in die Ester überführt werden.

Hiefür werden Alkohole der Formel ROH bzw. deren funktionsfähige Derivate verwendet oder die Veresterung in anderer, literaturbekannter Weise durchgeführt. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt werden. Hiefür kommt insbesondere Hydrolyse oder in geeigneten Fällen auch Hydrogenolyse oder sonstige Eliminierungsreaktionen in Frage. So lassen sich beispielsweise Alkylester durch alkalische Hydrolyse, die Aralkylester, insbesondere der p-Nitrobenzylester durch Hydrogenolyse oder die tert. Butylester durch Abspaltung von Isobutylen bei der Behandlung mit Trifluoressigsäure spalten.

Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder-carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Schliesslich ist es möglich, die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) dadurch zu erhalten, dass in letzter Reaktionsstufe eine der üblichen Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Aminogruppen freigesetzt werden, wobei beispielsweise acylierte Hydroxygruppen in üblicher Weise hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamylbenzoesäurederivate der Formel (I), sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg
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in die Muskulatur oder unter die Haut u. dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern salidiuretisch wirksamen Substanzen auch anderer Wirkungsart angewendet werden, oder mit verschiedenen andern Arzneimitteln getrennt, alternierend oder in Kombination verabfolgt werden.

Insbesondere sind zu nennen Spironolacton, Triamteren, Amilorid und andere K+ -retinierende Verbindungen alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des Chlorthalidon oder andern zusammen oder getrennt mit den bei der Salidiurese beobachtenden K+ -Verlust substituierenden kaliumenthaltenden Verbindungen (Salze od. dgl.).

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : 4-Phenoxy-3- (I-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesäure a) 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
8 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester werden zusammen mit 5 g 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran in 100 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt. Nach 1 1/2 bis 2 h wird die Mischung in Eiswasser eingerührt. Das dabei ausfallende Rohprodukt wird mit 1 n NaOH bis zur Bildung einer klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt. Beim Ansäuern mit 2 n HCl fällt die 3-N-Pyrrolo- 4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure aus. Sie kann aus Methanol oder Eisessig/Wasser umkristallisiert werden. Weissgraue Kristalle vom Schmp. 214 . Ausbeute 40 bis 50%. b) 8, 8 g 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester (Rohprodukt) werden in Eisessig gelöst und mit 1 g Pd-Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach etwa 30 h ist die Reaktion beendet.

Hydriert man im Autoklaven bei 40 bis 50 C und 100 atm (d. s. etwa 100 bar), so ist die Reaktion schon nach 5 h beendet.

Die Lösung wird filtriert, eingeengt und der feste Rückstand mit 1 n NaOH auf dem Dampfbad verseift. Die klare Lösung wird gekühlt und mit 2 n HCl angesäuert. Die ausgefallene 4-Phen- oxy-3-0-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesäure wird aus CHOH/H O umkristallisiert. Schmp. 226 bis 227 . Ausbeute 85 bis 95%.

Beispiel 2 : 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure
7, 2 g (0, 02 Mol) 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure werden in 100 ml 1 n NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 min fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2 n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist lässt man abkühlen und fällt die 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl) -5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure mit 2 n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmp. 214 bis 215 . Ausbeute 90%.

Beispiel 3 : 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
36, 2 g 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure werden in 200 ml Methanol und 7 ml H 2 SO, konzentriert gelöst und 4 bis 6 h am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
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Eine Lösung von 7, 8 g 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%igem H2 O2 wird bei Rückflusstemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 h wird die Lösung auf - 300 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phenylsulfinyl-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure gelbe
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Eine Lösung von 11, 8 g (0, 3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30% Hz Oz wird etwa 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch (Toluol/Eisessig 4 : 1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CHsOH/HO umkristallisiert.

Gelbe Kristalle vom Schmp. 170 bis 1720 unter Zersetzung. Ausbeute 80%.

Beispiel 6 : 4-Anilino-3- (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
12, 8 g 3-Amino-4-anilino-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in Eisessig suspendiert und zum Rückfluss erhitzt. Dann tropft man 5, 6 ml 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran in wenig Eisessig gelöst hinzu. Nach etwa 1/2 h Reaktionszeit rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab.
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driert. Danach wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 n NaOH aufgenommen und bis zur klaren Lösung erwärmt. Bei Zugabe von 2 n HCl bis PH 4 wird die 4-Anilino-

3- (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure ausgefällt.

Zur Reinigung löst man das Produkt in wenig Aceton, gibt einen Überschuss an gesättigter ätherischer HCl-Lösung hinzu und rührt das Gemisch in die doppelte Menge Äther ein. Das Hydrochlorid der 4-Anilino-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure fällt aus. Es wird abgetrennt, mit Aceton gewaschen, in 2 n NaOH gelöst und mit 2 n HCl auf PH 4 eingestellt. Die ausgefallene
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(1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoesäure2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran umgesetzt und anschliessend das ausgefällte Rohprodukt mit 2 n NaOH verseift. Man erhält nach Ansäuern mit 2 n HCl auf PH 3 bis 4 die 4- (4'-Methylanilino)-3-N-pyr- rolo-5-sulfamoyl-benzoesäure vom Schmp. 226 bis 2280 (aus CH, OH/H2O). Ausbeute 40 bis 50%.

Diese wird in Essigester gelöst und 16 h bei 1000 und 150 atm (d. s. etwa 150 bar) in Gegenwart von Rhodium/Kohle hydriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit wenig Aceton (absolut) aufgenommen und ätherische HCl zugegeben. Bei weiterer Ätherzugabe fällt das Hydrochlorid der 4- (4'-Methylanilino)-3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure aus. Es wird abgetrennt, mit wenig Aceton/ätherischer HCl gewaschen und danach in 2 n NaOH gelöst. Durch Ansäuern auf PH 3 bis 4 wird die 4-(4'-methylanilino)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure ausgefällt.

Umkristallisation aus CH 3 OH/H2O, gelbe Kristalle vom Schmp. 188 bis 191 . Ausbeute 60 bis 70%.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 in der die Reste Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und, falls R1 für Wasserstoff steht, R2 auch Alkoxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phenoxymethyl oder Phenylthiomethyl bedeuten, R'Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenyl oder gegebenenfalls im Phenylkern durch Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Benzyl,

Benzhydryl oder Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, X Halogen, CF,, CCl3, geradkettig oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls im Phenyl- EMI4.3 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder S02 NH2 substituiertes Phenyl und RS Wasserstoff, geradkettig oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gruppe NR'* R auch einen gesättigten heterocyclischen, 5- bis 6gliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch 0, N oder S-Atome <Desc/Clms Page number 5> unterbrochen ist, bedeuten kann, und R6 und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man entsprechende 3-N-Pyrroloverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R R", R , R , R'und X die oben angegebene Bedeutung haben und worin im Substituenten X Hydroxy- oder Aminogruppen durch Schutzgruppen blockiert sein können, reduziert und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls in Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) freie Carbonsäuren der Formel (1) (R3 = H) verestert oder Carbonsäureester der allgemeinen Formel (1) durch Hydrolyse oder Eliminationsreaktionen in die Carbonsäuren (R3 = H) überführt und/oder im Substituenten X Sulfid- oder Sulfinylgruppen oxydiert, Aminogruppen alkyliert oder Hydroxy- oder Aminogruppen freisetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I)

durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel (I), worin R 1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, X OR", SR", NHR**, Benzyl oder gegebenenfalls im Kern methylsubstituiertes Benzyl, worin R4 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch Hal, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, OH, NHz, Dimethylamino oder CF3 substituiert ist und R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man von entsprechenden 3-N-Pyrroloverbindungen der allgemeinen Formel (VII)

ausgeht, worin le bis R*, R , R'und X die oben angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, R Substituenten in 3-und/oder 4-Stellung symbolisiert, die H, CHa, OCH 3, Cl oder F sind, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man von entsprechenden 3-N-Pyrroloverbindungen der allgemeinen Formel (VII) ausgeht, worin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung ha- <Desc/Clms Page number 6> ben, Rl bis R'für Wasserstoff stehen, EMI6.1 bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat.

4. Verfahren nach Anspruch'1 zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man von entsprechenden 3-N-Pyrroloverbindungen der allgemeinen Formel (VII) ausgeht, worin R6 Wasserstoff bedeutet und R7 für Wasserstoff oder Methyl steht und R'bis R für Wasserstoff stehen, EMI6.3 symbolisiert und R die oben angegebene Bedeutung hat.