DE1958238C - l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone - Google Patents
l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanoneInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromanone,
die gegen Tumoren wirksame Mittel und antivirielle Mittel sind.
Die erfindungsgemäßen neuen l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromanone
entsprechen der allgemeinen Formel
Br
15
in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet; es handelt sich demnach um l-Oxy-S^-dibrom-o-chlorthiochromanon
und l-Oxy-S^-dibrom-o-brom-thiochromanon.
Die Herstellung der der allgemeinen Formel entsprechenden 1 - Oxy-S.S-dibrom-o-halogen-thiochromanone
wird so durchgeführt, daß man ein 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanon
der allgemeinen Formel
Br
in welcher X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie
Wasserstoffperoxid, konzentrierter Salpetersäure, Chromsäure, Alkalipermanganaten oder organischen
Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder Per-m-chlorbenzoesäure oxydiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,3-Dibrom-6-halogenthiochromanone
können leicht durch Dehydratisierung und Cyclisierung einer p-Halogenphenyimercaptopropionsäure
der allgemeinen Formel Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, z. B.
Benzol, vorgenommen werden.
6,4 g 3,3-Dibrom-6-chlor-thiochromanon wurden in 60 ml Essigsäure unter Anwendung von Wärme
gelöst. Die so gewonnene Lösung wurde mit 25 ml 30%igem Wasserstoffperoxid .unter Rühren versetzt.
Ein Teil des Ausgangsmaterials setzte sich während der Zugabe des wäßrigen Wasserstoffperoxids ab,
so daß das Reaktionsgemisch trübe wurde. Durch weiteres Erhitzen konnte eine klare Lösung gewonnen
werden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf einem Ölbad bis auf eine Temperatur,
die dem Siedepunkt der Essigsäure entsprach, erhitzt und dann von dem Ölbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann von außen abgekühlt und zur
Seite gestellt: Das l-Oxy-^-dibrom-o-chlor-thiochromanon
fiel als kristalliner Niederschlag aus. Um die Ausfällung zu vervollständigen, wurde unter
Rühren etwas Wasser zu dem Gemisch gegeben. Anschließend wurden die Kristalle abfiltrierl, sorgfältig
mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet; man erhielt auf diese Weise 4,2 g 1-Oxy-S^-dibrom-o-chlor-thiochromanon.
Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 2,8 g eines reineren Produktes in Form von farblosen Prismen,
die einen Schmelzpunkt von 182° C (Zersetzung) aufwiesen.
wiesen.
Elementaranalyse für C9H5O2SClBr2:
Elementaranalyse für C9H5O2SClBr2:
Berechnet ... C 29,8, H 1,34%;
gefunden .... C 29,19, H 1,32%.
gefunden .... C 29,19, H 1,32%.
35
in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure oder
Polyphosphorsäure u. a. hergestellt werden.
Die 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanone werden anschließend mit 2 Mol elementarem Brom in einem
Lösungsmittel, wie Essigsäure, behandelt.
Vorteilhaft verfährt man dabei so, daß man ein Oxydationsmittel mit einer Suspension oder Lösung
des als Ausgangsstoff eingesetzten 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanons
in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure,
Aceton, Benzol, Methanol, Äthanol, unter Anwendung von Wärme zur Reaktion bringt. Vorzugsweise
verwendet man einen Überschuß an wäßrigem Wasserstoffperoxid als Oxydationsmittel. Nach Beendigung
der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, so daß l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogen-thiochromanon
ausfallen kann. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Zur weiteren Reinigung kann eine
4 g 3,3-Dibrom-6-brom-thiochromanon wurden in der Wärme in 50 ml Essigsäure gelöst. Zu der so
gewonnenen Lösung gab man unter Rühren 20 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid. Das Gemisch
wurde 5 Minuten auf die Siedetemperatur der Essigsäure erhitzt und dann von außen abgekühlt. Das
Reaktionsgemisch wurde danach abgestellt, so daß sich l-Oxy-S.S-dibrom-o-brom-thiochromanon als kristalliner
Niederschlag absetzte. Zur Vervollständigung der Ausfällung wurde etwas Wasser zugesetzt. Die
gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet;
man erhielt auf diese Weise 3,4 g des gewünschten Produktes. Durch Umkristallisieren aus
Äthanol konnte man 2,6 g des reinen Produktes gewinnen, welches in Form farbloser Prismen vorlag
und einen Schmelzpunkt von 179° C (Zersetzung) aufwies.
55 Elementaranalyse für C9H5O2SBr3:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 25,9, H 1,20%;
C 25,84, H 1,99%.
C 25,84, H 1,99%.
l-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon besitzt
eine inhibierende Wirkung auf die Ausbreitung von Tumorzellen:
Drei Gruppen von Mäusen, von denen jede Gruppe aus fünf Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht
von 20 g bestand, wurden als Versuchstiere verwendet. Alle Mäuse in den drei Gruppen wurden
mit 2 000 000 Zellen Ehrlichs Mäuse-Ascites-Tumor geimpft. 24 Stunden nach der Impfung wurden die
Mäuse der ersten Gruppe 6 Tage lang mit l-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon
behandelt, und zwar
wurde die Verbindung in einer Dosis von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht je Tag intraperitoneal
injiziert. Die Mäuse der zweiten Gruppe wurden in derselben Weise wie die Mäuse der ersten Gruppe behandelt,
jedoch wurde die Versuchsverbindung in einer Dosis von 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht
je Tag intraperitoneal injiziert. Die Mäuse der dritten Gruppe wurden als Kontrolltiere betrachtet
und blieben ohne. Behandlung.
Die Mäuse der ersten und zweiten Gruppe wurden 1 Monat weiter gefüttert; alle Mäuse überlebten. Die
Mäuse wurden anschließend seziert. Es zeigten sich keine größeren Abnormalitäten in der Bauchhöhle
der Mäuse. Im Gegensatz dazu waren alle Mäuse der dritten Gruppe nach einem Monat tot. Beim
Sezieren zeigte sich, daß die Mäuse deutliche Symptome von Ehrlichs-Ascites-Tumor zeigten.
Zur Bestimmung der Toxität der Versuchsverbindung wurde dieselbe intraperitoneal einer weiteren
Gruppe von fünf Mäusen verabreicht, und zwar in einer Dosis von 220 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
Keine der Mäuse wurde getötet.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden mit dem bekannten Antitumor-Mittel Mitomycin C verglichen,
wobei ebenfalls die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewandt wurde. Dabei stellte sich heraus,
daß die bekannte Verbindung die gleiche Wirksamkeit hatte wie die erfindungsgemäßen Produkte, daß aber
die Toxizität der bekannten Verbindung um ein Mehrfaches höher war.
So besitzt l-Oxy-S^-dibrom-o-chlor-thiochromanon
eine akute Toxizität von LD50 = 255 mg/kg,
wenn man sie Mäusen als Suspension in einer wäßrigen, l%igen CardoxymethylceUulose-Lösung intraperitoneal
injiziert. Das dem l-Oxy-33-dibrom-6-chlor-thiochromanon
entsprechende 6-chlor-homologon weist praktisch die gleiche Toxizität auf wie
ersteres.
Im Gegensatz dazu konnte festgestellt werden, ' daß Mitomycin C eine akute Toxizität von LD50 =
6,4 mg/kg bei gleicher Verabreichung, d. h. intraperitonealer
Injektion, bei Mäusen besitzt.
Die akute Toxizität von Mitomycin C ist also etwa viermal höher als die der erfindungsgemäß beschriebenen
und beanspruchten Thiochromanonderivate.
Claims (1)
- Patentanspruch:l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone der allgemeinen Formelin welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
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