DE2458638C2

DE2458638C2 - 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE2458638C2
Application number: DE2458638A
Authority: DE
Inventors: Takeo Honjou Saitama Kanai; Eiichi Morita
Original assignee: EISAI Co Ltd TOKIO / TOKYO JP
Current assignee: EISAI Co Ltd TOKIO / TOKYO JP
Priority date: 1973-12-14
Filing date: 1974-12-11
Publication date: 1984-05-10
Also published as: JPS5089374A; DE2458638A1; FR2254341B1; FR2254341A1; GB1452868A; JPS5527914B2

Description

-CO-CH₂-CH₃

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und Piperidin umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt in das pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalz umwandelt.

3. Pharmakologische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthält.

(I)

Als Ergebnis sorgfaltiger Langzeituntersuchungen von Verbindungen mit therapeutischen Wirksamkeiten, die besser sind als die von Tolperison, wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Propiophenonderivate der allgemeinen Formel (I) das Tolperison hinsichtlich dessen pharmakologischer Wirksamkeiten übertreffen.

Die Erfindung betrifft 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate der allgemeinen Formel

Pharmakologische Versuche

a) Die für die Untersuchungen verwendeten Verbindungen:

1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen:
4'-Ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschließend »Verbindung A« genannt;

4'-n-Propyl-2-methyl-3-piperidinop«^piophenonhydrochlorid, anschließend »Verbindung B« genannt; und

4-Isopropyl-2-methyl-3-piperidinopΓopiophenonhydrochlorid, anschließend »Verbindung C« genannt.

2. Vergleichsverbindung:
Tolperisonhydrochlorid, d.h. 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschließend »Kontrollverbindung« genannt.

b) Verfahren:

Männliche Mäuse (d,d-Rasse) die 18 bis 22 g wogen, wurden für die Untersuchungen verwendet. Gruppen von jeweils 10 Mäusen wurden oral und intraperitoneal mit verschiedenen Dosismengen der oben genannten Verbindungen oder deren Salz behandelt.

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, das Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten.

Fs wurde gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Antitremor- und Antinikotineigenschaftcn besitzen und sie deshalb zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse aufgrund von cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebraler Lähmungen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch hervorragende Muskelrelaxantien für die Behandlung versteifter Muskeln wegen der spinalen polysynapse reflexinhibierenden Wirkung.

Gegenwärtig wird 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenon, auch »Tolperison« genannt, das im Handel erhältlich ist, als therapeutisches Mittel klinisch für die Behandlung spastischer Paralyse verwendet. Die pharmakologische Wirksamkeit von Tolperison beruht auf deren die spinale polysynapse reflexverhindernde Wirkung sowie deren Antitremor- und Antinikotinwirkungen.

1. Antitremoraktivität

Die antagonistischen Wirkungen auf durch Tremorin hervorgerufenen Tremor wurden wie folgt beobachtet: 10 Minuten nach intraperitonealer Injektion der einzelnen untersuchten Verbindungen einerseits bzw. 40 Minuten nach oraler Verabreichung der einzelnen untersuchten Verbindungen andererseits, wurden 20 mg/k '■ von Tremorinhydrochlorid subkutan an jede Gruppe der Mäuse verabreicht. Das Auftreten von Tremor an den einzelnen eingeschlossenen Mäusen wurde visuell 20 Minuten nach der Tremorinjektion beobachtet.

2. Antinikotin- und Antiphysostigminaktivitäten

Die antagonistische Wirkung gegen den Tod der Mäuse durch Krampf, der durch Nikotininjektionen einerseits und Physostigmininjektionen andererseits hervorgerufen wurde, wurde wie folgt beobachtet:

30 Minuten nach der intraperitonealen Injektion der einzelnen zu testenden Verbindungen einerseits und 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der einzelnen zu testenden Verbindungen andererseits, wurden 4 mg/kg Nikotintartrat einerseits und 0,5 mg/kg Physostigminsulfat andererseits intravenös an jede Gruppe der Mäuse verabreicht. Der Tod durch Krämpfe der Mäuse, falls diese auftraten, wurde für jede Gruppe beobachtet.

3. Andere Wirkungen

Nach erfolgter oraler Verabreichung der einzelnen zu testenden Verbindungen wurden Veränderungen im Allgemeinbefinden der Mäuse, insbesondere im Hinblick auf die motorische Funktion und die Beibehaltung des Righting-Reflexes beobachtet

Zusätzlich wurden die Antihistamin, Antiacetylcho-Hn, Antiserotonin und die entspannende Wirkung an

Tabelle 1

glatten Muskeln der einzelnen Verbindungen an isolierten glatten Muskelpräparaten untersucht

Ergebnisse

Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Zahlen bedeuten EDso-Werte (in mg/kg), die 60 Minuten nach oraler Verabreichung der getesteten Verbindungen berechnet wunien.

Antitremorinaktivität
Antinikotinaktivität
Antiphysostigminaktivität Motorische Ata?:e

') Keine Wirkung bis zu dieser Dosis.

Getestete	Verbindungen	C	Kontrollverbindung
A	3	118
32	50	37	210
175	135	50	450
84	150	84	400¹X
640	800	800

Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Werte zeigen ED5₀-Werte, die 30 Minuten nach intraperitonealer Injektion der einzelnen Verbindungen erhalten wurden.

Tabelle 2

Getestete Verbindungen A B

Kontrollverbindung

Antitremorinaktivität
Antinikotinaktivität

23
21

21 20 25
10

80
35

Bestimmung der akuten Toxizität LD₅₀ (mg/kg) der Verbindung 4'-Äthyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon (Verbindung A) bei den Versuchstieren Maus, Ratte und Hund

Verabreichungs	Maus (ICR)	F")	Ratte (Wistar)	F	Ratte	(SD)	F	Hund (Beagle)	F
weise	Μ·)	940	M	1500	M	1300	M	750-0/3 1078-2/3 1550-2/3 2200-3/3
Oral	1024	282	1850	490	1300	500	750-0/3 1078-0/3 1550-2/3 2200-3/3	-
Subkutan	256	280	520	420	580	400	-	-
Intramuskulär	365	43,5	460	54,0	420	0 60.0	-	_
Intravenös	43,0	57,0	51,	_

Anmerkungen: Die Bestimmung erfolgte nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon.

*) M bedeutet männlich. **) F bedeutet weiblich.

Bestimmung der LD₅₀-Werte von Tolperison (Kontroll- «> verbindung) bei oraler Verabreichungsweise an die Versuchstiere Maus und Ratte

Maus M

Ratte M

1350

1550

1450 Die Ergebnisse zeigen, daß bei oraler Verabreichung die LD₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindung Λ und der Vergleichsverbindung Tolperison etwa gleich sind.

Die Verbindungen A, B und C zeigen, wie es aus den Ergebnissen der Tabellen 1 und 2 hervorgeht, wesentlich stärkere phsrmakologische Wirkungen, als die Kontrollverbindung.

Die Verbindungen A. B und C sind 2- bis 7mal so stark

wie die Kontrollverbindung im Hinblick auf die Antitremoraktivität; 3- bis 12mal so stark wie die Kontrollverbindung in der Antinikotinwirkung und 2- bis 8mal so stark wie die Kontrollverbindung im Hinblick auf die Antiphysostlgminwirkung, sofern die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht wurden.

Gleicherweise waren die Verbindungen A, B und C 2- bis 4mal so stark wie die Kontrollverbindung im Hinblick auf die Antitremor- und Antinikotineigenschaften bei intraperitonealer Verabreichung.

In den weiteren Versuchen an isolierten Präparaten glatter Muskulatur wurde mit der Kontrollverbindung ein schwacher muskclrelaxierender Effekt in einer Stärke von etwa ^xh des Wertes, der mit Papaverin erreicht wird, beobachtet.

Im Gegensatz dazu ist es beachtenswert, da3 die Verbindung A in einer Konzentration von 4 X 10~⁶ g/ml. Verbindung B in einer Konzentration von 10~⁶ g/ml und VerDindung C in einer Konzentration von 4xiO~⁶g/mI, d.h. in den Konzentrationen, die noch keine Antihistarnin-und keine Antiacetylcholinwirkungen hervorrufen, starke muskelrelaxierende Eigenschaften für die glatte Muskulatur zeigen. Die bemerkenswerten relaxierenden Eigenschaften der Verbindüngen A, B und C liegen also 2- bis 3mal über dem mit Papaverin erreichten Wert und 3- bis lOmal über dem Wert, der mit der Kontrollverbindung erreicht wurde. Die Verbindung A und Tolperison wurden 2S6 Spastikern verabreicht, wobei folgende Ergebnisse gefunden

is wurden:

Verbindung

Dosis

mg/Tag

Verabreichungszeitraum

(Wochen)

Effizienz

A
Tolperison

150
300

95/142 (67%)
88/144 (61%)

Vorstehender Tabelle ist zu entnehmen, daß die Wirkung, wie sie mit 150 mg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung A erzielt wird, etwa der entspricht, wie sie durch 300 mg/Tag Tolperison (Kontroll verbindung) erhalten wird. Es ist offensichtlich, daß die Verbindung A gemäß der Erfindung der bekannten Verbindung in bezug auf den therapeutischen Effekt überlegen ist.

Die neuen Propiophenonderivate können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise das Propiophenonderivat der allgemeinen Formel

CO — CH₂- CH₃

Die Umsetzung kann durch geeignetes Erwärmen eines Gemisches der oben genannten Ausgangsmaterialien in Abwesenheit eines Reaktionsmediums durchgeführt werden. Zur Erleichterung der Durchführung und der Aufarbeitung dts Reaktionsproduktes wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet. Jedes geeignete Lösungsmittel kann air diesen Zweck verwendet werden, wobei niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, bevorzugt sind.

Formaldehyd wird vorzugsweise als 30%ige wäßrige Lösung von Formaldehyd, d. h. Formalin oder als Paraformaldehyd, verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß bekannten Verfahren umgewandelt werden. Säureadditionssalze sind beispielsweise solche von anorganischen Säuren, wie beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, sowie von organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure. Oxalsäure oder Methansulfonsäure.

Beispiel 1

Herstellung von
4'-Ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon

60 ml Isopropanol werden mit 120 g 4-Ethyl-propiophenon, 28,8 g Paraformaldehyd und 107 g Piperidinhydrochlorid versetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren unter Rückfluß auf einem Ölbad erhitzt. Das Erhitzen wird fortgesetzt; wenn das Reaktionsgemisch sich verfestigt, ist dies ein Zeichen dafür, daß die Reaktion beendet ist, woraufhin 500 ml Aceton zugegeben werden. Die verfestigte Masse wird durch Zerkleinern pulverisiert, durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. 144 g der rohen kristallinen Substanz wurden so erhalten; es war das Hydrochlorid des herzustellender Produktes. Das Hydrochlorid wurde aus Isopropanol umkristallisiert, woraufhin kristalline Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172° C erhalten wurden.

Die Elementaranalyse dieses Produktes, von dem angenommen wird, daß es die Formel Ci₇H₂₅NO · HCI hat, ergab die folgenden Werte:

Berechnet C 69,00 H 8,87 N 4,73%;
Gefunden C 68,99 H 8,92 N 4,59%.

Beispiel 2

Herstellung von
4'-Isopropyl-2-iaethyl-3-piperidinopropk)phenon

350 ml Isopropanol wurden mit 350 g4-isopropylpropiophenon, 270 g einer 30%igen wäßrigen Forroaldehydlösung ur J 266 g Piperidinhydrochlorid sowie mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß auf einem Ölbad erhitzt. Oas Reaktionsgemisch wurde unter Rühren mit 500 ml Aceton versetzt. Kristalle, die sich aus dem Reaktionsgemisch abtrennten, wurden dwirch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurde das rohe Hydrochlorid des herzustellenden Produktes in kristalliner

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Form erhalten. Die Ausbeute des Produktes lag bei Die Elementaranalyse dieses Produktes, von dem

440 g. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristalli- die Formel C₁₁₁H₂₇NO · HCI angenommen wurde, ergab siert und zeigte einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C. die folgenden Ergebnisse:

Berechnet C 69,75 119,12 N 4,52%; Gefunden C 69,86 H 9,21 N 4,29%.

Beispiel 3 Die Verbindung der folgenden Tabelle wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Tabelle

R	Molekularformel (Schmelzpunkt)	Elementaranalyse Berechnet CA)	9.12 (9.21)	Kt ι ■»
	Li₈Mj₇Nu- iiCi	(Gefunden) (%) C		4.52 (4,43)
-CH₂CH₂CHj	(168-169° C)	69.75 (69,40)

Claims

Patentansprüche:

1. 4'-substituierte 2-MethyI-3-piperidinopropiophenonderivate der allgemeinen Formel

CH₃
-CO-CH—CH₂—n' \

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Propiophenonderivat der allgemeinen Formel