JPH03115267A - プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 - Google Patents

プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤

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JPH03115267A
JPH03115267A JP1253934A JP25393489A JPH03115267A JP H03115267 A JPH03115267 A JP H03115267A JP 1253934 A JP1253934 A JP 1253934A JP 25393489 A JP25393489 A JP 25393489A JP H03115267 A JPH03115267 A JP H03115267A
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Shigeya Okada
岡田　繁也
Hiromasa Miyagawa
宮川　博昌
Seiichi Sugimoto
杉本　清一
Mitsuo Yamada
山田　充男
Munehiko Nakamura
中村　宗彦
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Maruho Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、中枢神経系に作用して意識の消失なしに骨ｗ
１筋の緊張を特異的に除去する中枢性筋弛緩剤などに関
する。
従来の技術 従来、中枢性筋弛緩剤として、たとえばカルバミン酸ク
ロルフェネシン、塩酸エペリゾンあるいはバクロフェン
などの薬剤が使用されている。
般に、中枢性筋弛緩剤は、骨格筋の痛撃性疾患あるいは
外傷や炎症に付随する筋痙縮の治療に使用される。した
がって全身麻酔薬、睡眠薬あるいはトランキライザなど
は、筋弛緩作用を有しているが、他の中枢作用が強く、
中枢性筋弛１１剤として使用することはできない、つま
り、中枢性筋弛緩剤は、意識を消失させることなく、骨
格筋の緊張を特異的に緩和する必要がある。
発明が解決しようとする課題 従来から使用されているカルバミン酸クロルフェネシン
、塩酸エペリゾンあるいはバクロフェンなどの中枢性筋
弛緩剤は、その薬理効果が劣り、充分な効果が望めない
という問題がある。したがって薬理効果の高い中枢性筋
弛緩剤が要望されている。
塩酸エペリゾンは、下式で示される構造を有している。
ＣＨ。
塩酸エペリゾンに類似の化合物として、特開昭５４−１
２５６３０には、塩酸エペリゾンのメチル基をインブチ
ル基またはフェニル基で置換した化合物や、塩酸エペリ
ゾンのピペリジノ基を他の環状アミンなどに置換した化
合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物
は抗アレルギ作用を示すものであって、中枢性筋弛緩作
用に関する薬理効果については何ら記載されていない。
また塩酸エペリゾンのピペリジノ基をイミダゾール−１
−イル基に置換した誘導体の幾つかは、特開昭５５−１
９２９４に鎮痙剤として記載されている。
本件発明者らの実験によれば、この刊行物に記載されて
いる化合物の多くは、塩酸エペリゾンに比較して、特に
優れた薬理効果を示すものではないことが判った。
したがって本発明の目的は、優れた中枢性筋弛緩作用お
よび抗痙彎作用を有する中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明は、−最大（１）で表される化合物、遊離塩基ま
たはその薬理的に許容される酸付加塩である。
（式中、ＸＩ、Ｘｓは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ、、Ｘ
、の両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示、し、２、．２２は、同一または相異なって
、水素原子もしくはヒドロキシル基をそれぞれ示すか、
または両者で酸素もしくは一〇　（ＣＨｘ）　２０−基
を示し、 Ｙ　＋　、　Ｙ　２は、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜３のアルキル基またはフェニル基をそれ
ぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） また、本発明は一般式（１）で表される化合物、遊離塩
基およびその薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも
１種を有効成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤
および抗痙牽剤である。
（式中、ＸＩ、Ｘｉは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ、、Ｘ
、の両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｚ＋、Ｚｚは、同一または相異なって、
水素原子もしくはヒドロキシル基をそれぞれ示すか、ま
たは両者で酸素もしくは一〇　（ＣＨ２）　２ｏ−基を
示し、 Ｙｌ、Ｙ２は、同一または相異なって、水素原子、炭素
数１〜３のアルキル基またはフェニル基をそれぞれ示し
、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） 本発明に従う化合物の酸付加塩としては、従来から当該
分野で知られている薬理的に許容される酸付加塩が挙げ
られる。具体的には塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無
機酸または酢酸、マレイン酸などの有機酸などの酸付加
塩を挙げることができる。
一般式（１）に示される化合物において、好ましくはＸ
　Ｉ、　Ｘ　ｔは、同一または相異なって、水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基もしくはハロゲンをそれぞれ
示すか、または両者でフェニレン基を示す。
さらに好ましくは、ＸＩが４−エチル基　Ｘ２が水素原
子を示し、ＸＩ、Ｘ２が両者で３．４−ジメチル基また
はフェニレン基を示す。
Ｘ　ｌ、　Ｘ　２としてアルキル基が導入される場合に
は、協調運動阻害作用、抗ニコチン使用、および抗スト
リキニーネ作用などを増強することができる。特に、炭
素数１〜３、すなわちメチル基、エチル基またはプロピ
ル基が導入される場合に作用は増強される。さらに炭素
数２、すなわちエチル基が導入される場合に作用は最も
強くなる。
一般式１）に示される化合物において、好ましくはＹｌ
、Ｙｔのいずれか一方がメチル基を示し、いずれか他方
が水素原子を示す。
Ｙ　１．　Ｙ　２としていずれか少なくとも一方にアル
キル基が導入される場合には、協調運動阻害作用および
抗ニコチン作用は増強される。
また−最大（１）に示される化合物において、ｎが１以
上好ましくはｎ＝１であり、Ｙ、、Ｙ２として少なくと
もいずれが一方にアルキル基が導入されていれば、協調
運動阻害作用が発現されることが多い。
一般式（１）に示される化合物において、好ましくはＡ
は、ピペリジノ基、ピロリジン−１−イル基またはイミ
ダゾール−１−イル基であり、さらに好ましくはＡは、
イミダゾール−１−イル基である。
Ａとして、イミダゾール−１−イル基を導入すれば、協
調運動阻害作用および抗ニコチン作用が増強され、かつ
前作用の持続性が見られるとともに、抗ストリキニーネ
作用が発現し、優れた中枢性筋弛緩作用が期待される。
−ｍ式（１）に示される化合物において、好ましくは、
ＺｌおよびＺ２が両者で酸素を示し、ＹおよびＹ、のい
ずれか一方がメチル基を示し、いずれか他方が水素原子
を示す。
本発明の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤をさらに具体的
にあげると、下記式（ＩＩ）〜（■）Ｃ１１゜ で表される化合物、遊離塩基およびその薬理的に許容さ
れる酸付加塩の少なくとも一種を有効成分とすることを
特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤である。
以下、本発明に従う中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤の主
な製法について詳述する。
本発明は、−最大（ＩＩ） （式中、ＸＩ、Ｘｉは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ、、Ｘ
ｔの両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙ、は、水素原子、炭素数１〜３のアル
キル基またはフェニル基を示す） で表される化合物と環状アミンまたはその誘導体とをた
とえばメタノールなどの溶媒中で混合し、還流して反応
させることを特徴とする一般ｇ（Ｘ）（式中、Ｘ、、Ｘ
ｉは、同一または相異なって、水素原子、炭素数１〜４
のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、炭素数１〜４の
アルコキシ基もしくは炭素数１〜４のジアルキルアミノ
基をそれぞれ示すか、またはＸＩ、Ｘｉの両者でフェニ
レン基もしくはインダン−２，３−ジイル基を示し、Ｙ
、は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフェ
ニル基を示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
化合物の製造方法である。
好ましくは、Ｘ、が４−エチル基、Ｘｉが水素原子、Ｙ
ｌがメチル基、Ａがイミダゾール−１−イル基である化
合物の製造方法である。
この出発化合物（ＩＩ）が商業的に入手されない場合に
は、常法により類似化合物に置換基を導入したり、分子
内縮合させたりして、出発化合物（■）を得ることがで
きる。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
また本発明は、−最大（ＸＩ） （式中、ｘ、、Ｘｉは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはｘ、、Ｘ
ｔの両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙ　＋　、　Ｙ　２は、同一または相異
なって、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフ
ェニル基を示す）で表される化合物をたとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパツールなどの溶媒中でバラ
ホルムアルデヒドまたはホルマリンと所望の環状アミン
もしくはその誘導体および塩酸、または前記環状アミン
の塩酸付加塩とともに還流して反応させることを特徴と
する一般式（立〉 Ｙ （式中、Ｘ、、Ｘｌは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸＩ、Ｘ
ｌの両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙ、、ｙ２は、同一または相異なって、
水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフェニル基
をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
化合物の製造方法である。
この出発化合物（訂）が商業的に入手されない場合には
、常法により類似化合物に置換基を導入したり、分子内
縮合させたりして、出発化合物（℃）を得ることができ
る。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
また本発明は、−最大（Ｘｌｌｌ） （式中、Ｘｌ、Ｘｌは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸｌ、Ｘ
ｌの両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙｌは、水素原子、炭素数１〜３のアル
キル基またはフェニル基を示す） で表されるヨウ化物と環状アミンまたはその誘導体とを
反応させることを特徴とする一般式（ＸｌＶ）Ｙ。
（式中、Ｘｌ、Ｘｌは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ　＋　
、　Ｘ　２の両者で）ユニしン基もしくはインダン−２
，３−ジイル基を示し、Ｙｌは、水素原子、炭素数１〜
３のアルキル基またはフェニル基を示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
化合物の製造方法である。
好ましくは、ｘＩが４−メチル基、Ｘｌが３〜メチル基
、Ｙ、がメチル基、Ａがイミダゾール−１−イル基、 Ｘｌ、Ｘｌが両者でフェニレン基、Ｙｌがメチル基、Ａ
がイミダゾール−１−イル基、 Ｘｌが４−メチル基、Ｘｌが水素原子、Ｙｌがメチル基
、Ａがイミダゾール−１−イル基、ｘｌがｔ−ブチル基
、Ｘｌが水素原子、Ｙｌがメチル基、Ａがイミダゾール
−１−イル基である化合物の製造方法である。
この出発化合物（ＸＩ［Ｉ）が商業的に入手されない場
合には、常法により類似化合物に置換基を導入したり、
分子内縮合させたりして、出発化合物（ＸＩｌ［）を得
ることができる。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
また本発明は、−最大（ＸＶ） Ｙｌ Ｙ。
（式中、Ｘｌ、Ｘｚは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ、、Ｘ
、の両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙ　＋　、　Ｙ　２は、同一または相異
なって、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフ
ェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） で表される化合物と還元剤とを反応させることを特徴と
する一般式（Ｘ■） （式中、Ｘ　４．　Ｘ　２は、同一または相異なって、
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１
〜４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ
、、Ｘｌの両者で）ユニレン基もしくはインダン−２，
３−ジイル基を示し、Ｙ　１．　Ｙ　２は、同一または
相異なって、水素原子炭素数１〜３のアルキル基または
フェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） で表される化合物の製造方法である。
好ましくは、Ｘ、が４−エチル基、ｘ２が水素原子、Ｙ
、がメチル基、Ｙｌが水素原子、Ａがイミダゾール−１
−イル基、ｎが１である化合物の製造方法である。
この出発化合物（ＸＶ）が商！的に入手されない場合に
は、常法により類似化合物に置換基を導入したり、分子
内縮合させたりして、出発化合物（ＸＶ）を得ることが
できる。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
また本発明は、一般式（ＸＶ） （式中、Ｘｌ、Ｘｓは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すかＪまたはＸ　＋　
、　Ｘ　２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
，３−ジイル基を示し、Ｙ、、Ｙｌは、同一または相異
なって、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフ
ェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） で表される化合物とエチレングリコールとを反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｘ■）（式中、Ｘ　＋　、　
Ｘ　ｚは、同一または相異なって、水素原子、炭素数１
〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、炭素数１〜
４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４のジアルキルア
ミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ　＋　、　Ｘ　ｚの
両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジイル
基を示し、Ｙｌ、Ｙｌは、同一または相異なって、水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフェニル基をそ
れぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
２の整数を示す） で表される化合物の製造方法である。
好ましくは、Ｘｌが４−エチル基、Ｘｌが水素原子、Ｙ
ｌがメチル基、Ｙｌが水素原子、Ａがイミダゾール−１
−イル基、ｎが１である化合物の製造方法である。
この出発化合物（ＸＶ’）が商業的に入手されない場合
には、常法により類似化合物に置換基を導入したり、分
子内縮合させたりして、出発化合物（Ｘ’ｌを得ること
ができる。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
また本発明は、一般式（Ｘ■） （式中、ＸＩ、Ｘｌは、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ　＋　
、　Ｘ　２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
，３−ジイル基を示し、Ａは、環状アミンまたはその誘
導体を示し、ｎは、０〜２の整数を示す） で表される化合物と水素化ナトリウムおよびハロゲン化
アルキルとを反応させることを特徴とする一般式（ＸＩ
Ｉ） （式中、Ｘｌ、Ｘ２は、同一または相異なって、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ、、Ｘ
、の両者でフェニレン基もしくはインダン−２，３−ジ
イル基を示し、Ｙｌは、水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基を示す） で表される化合物の製造方法である。
好ましくは、Ｘｌが４−エチル基、ｘ２が水素原子、Ｙ
、がメチル基、Ａがイミダゾール−１−イル基、ｎはＯ
である化合物の製造方法である。
どの出発化合物（Ｘ■）が商業的に入手されない場合に
は、常法により類似化合物に置換基を導入したり、分子
内縮合させたりして、出発化合物（Ｘ■）を得ることが
できる。
なお、目的化合物を精製するために、前記溶媒を減圧留
去した後に、残留物をクロロホルムなどで抽出したり、
カラムクロマトグラフィによる分離精製を行ってもよい
。
一般式（１）で示される化合物の酸付加塩を製造する場
合には、たとえば塩酸とともに、エタノールに溶かして
塩酸塩とし、常法により再結晶化し、結晶として目的化
合物を得る。
上述したように製造される本発明の化合物および薬理的
に許容されるその酸付加塩は、単独で、または医薬とし
て許容される適当な補助剤と混合して使用することがで
きる。その剤型は、特に限定されることなく、公知の中
枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤と同様に慣用の方法により
各種剤型使用法で用いられる。このような中枢性筋弛緩
剤および抗痙攣剤は、通常、経口投与されるが、その剤
型として具体的には錠剤、カプセル荊、散剤、シロップ
剤、懸濁剤、孔側、九削、テープ剤などの製剤が用いら
れる。
製剤用の補助剤としては、当分野で常用されるもので、
具体的には、じゃがいも、とうもろこし、米、麦などの
でんぷん類、セルロース、乳糖、ショ糖、マンニット、
ソルビット、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴ
ム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン
グリコール、ポリソルベート、グリセリン、カカオ脂、
マクロゴール、エタノールなどを剤型に応じて適宜使用
することができる。
本発明の化合物または薬理的に許容されるその酸付加塩
は、経口剤型で投与する場合、成人に対する１日の投与
量としては、１０〜１０００ｍｇを症状に応じて投与す
るのが適当であると考えられる。また適当な時間間隔で
分割投与することもできる。しかしながら上記の投与量
は平均的被投与者に対しての例であり、たとえば対象者
の体重、疾患によってはこれらの投与量を適宜変更し、
または逸脱することも有る得る。
作　　用 本発明に従う中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤は、優れた
中枢性筋弛緩作用および抗痙輩作用を有しており、主と
して鏝体外路系の損傷に伴う随意運動の調節や、姿勢お
よび身体平衡の障害などを上記したようにより緩解する
。すなわち疾患者に対して経口投与することにより、脳
卒中後遺症、脳性麻痺、痙性を髄麻痺、頭部外傷などに
よる痙性麻痺および腰青痛痒、頚肩腕痛症なとの有痛性
筋痙縮の治療にきわめて有用である。また本発明に従う
中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤は、パーキンソン症候群
の治療にも使用され得ると考えられる。
実施例 以下、実施例を示し、本発明に従う中枢性筋弛緩剤およ
び抗痙攣剤をより具体的に説明するが、以下の記載は本
発明を限定するものではない。
■製法 以下に、本発明の実施例の化合物の製法について詳述す
る。
（１）Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（４−エチルベンゾイル）
プロピル］ビペラジンニ塩酸塩（化合物１）の製法 ４−エチルプロピオフェノン１２ｇ　（０，０７４ｍｏ
ｌ”））、パラホルムアルデヒド３ｇ、ピペラジン２．
７ｇ　（０，０３１ｍｏｆ　＞、塩酸８ｍｌおよびエタ
ノール２０ｍ１の混合物を一夜還流した後、反応液にア
セトンを加えた。析出した結晶をｒ取し、水／エタノー
ルから再結晶した。白色結晶。
収量：１．Ｏｇ（６％） 融点：１５６℃で以上分解 元素分析値：Ｃ：６５．６６％、Ｈニア、９７％、Ｎ：
４．９９％（計算値、Ｃ：６６．２６％、Ｈニア、９４
％、Ｎ：５．５２％）（２）１−（４−エチルフェニル
）−３−（ＩＨイミダゾール−１−イル）−２−メチル
プロパン−１−オン（化合物２）の製法 １−（４−エチルフェニル）−２−メチル−２−１０ペ
ン−１−オン７．５ｇ　（０，０４３ｍ。
り、イミダゾール３゜Ｏｇ　（０，０４４ｍｏｌ　）お
よびメタノール５０ｍ１’の混合物を４時間還流した後
、メタノールを減圧留去した０次に残留物をクロロホル
ム抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製した。白色
の塊り。
収量：４．５ｇ　（４３％） 鯨：４５．８〜４７．０℃ 元素分析値：Ｃニア４．２１％、Ｈニア、４７％、Ｎ：
　１１．５９％（計算値、Ｃニア４．３５％、Ｈニア、
４９％、Ｎ：１１．５６％）（３Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル’）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−
２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩（化合物３）の製
法１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−プロ
ペン−１−オン９．０ｇ　（０，０５ｍｏｆｆｉ＞、イ
ミダゾール３．４ｇ　（０，０５ｍｏｎ！　）およびメ
タノール５０ｍ１の混合物を４時間還流した後、メタノ
ールを減圧留去した０次に残留物をクロロホルム抽出し
、クロロホルムを減圧留去した後、エタノールに溶かし
、塩酸１０ｍ１を加えて塩酸塩とし、イソプロパツール
／エーテルより再結晶した。白色結晶。
収量：　９．８ｇ　（６８％） 鯨：１４４．４〜１４６．０℃ 元素分析値：Ｃ：５５．０３％、Ｈ：５．０９％、Ｎ：
９．２７％（計算値、Ｃ：５４．７５％、Ｈ：４．９５
％、Ｎ：９．８２％）（４）２−エチル−１−（４−エ
チルフェニル）−３−ピペリジノプロパン−１−オン塩
酸塩（化合物４）の製法 １−（４−エチルフェニル）ブタン−１−オン９．０ｇ
　（０，０５１ｍｏｆ　）、バラホルムアルデヒド１．
６ｇ、ピペラジン４．３ｇ　（０，０５１ｍｏｒ）、塩
酸５ｍｌおよびイソプロパツール３０ｍ１の混合物を一
夜還流した後、イソプロパツールを減圧留去した。残留
物に水５０ｍｊ！を加え、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、
アリカリで中和し、クロロホルム抽出した。クロロホル
ムを減圧留去し、残留物をエタノールに溶かし、塩酸５
ｍｌを加えて塩酸塩とし、アセトンから再結晶した。
白色結晶。
収量：　５．４ｇ　（３４％） １１ａ：　１６０．４〜１６２．０℃ 元素分析値：Ｃ：０９．７７％、Ｈ：９．１１％、Ｎ：
４．５２％（計算値、Ｃ：６９．３６％、Ｈ：９．０９
％、Ｎ：４．４４％）（５）１−（４−エチルフェニル
）−２−イソプロピル−３−ピペリジノプロパン−１−
オン（化合物５）の製法 １−（４−エチルフェニル）−３−メチルブタン−１−
オン１９．０ｇ　（０，１０ｍｏ１＞、バラホルムアル
デヒド１５．０ｇ、塩酸ピペリジン１２．１ｇ（０，１
０ｍｏ１）およびイソプロパツール３０ｍ１の混合物を
一夜還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加
え、エーテルで洗浄した後、アルカリで中和し、エーテ
ル抽出した。エーテルを留去した後、残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製した。黄色オイル。
収量：　６．５ｇ　（２３％） 元素分析値：Ｃニア９．３９％、Ｈ：　１０．１７％、
Ｎ：４．８７％（計算値、Ｃニア８．４０％、Ｈ：１０
．１５％、Ｎ：４．８２％）（６）１−（４−エチルフ
ェニル）−２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロパン
−１−オン（化合物６）の製法 ｌ３ ｌ−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−１
−オン１８．０ｇ　（０，１０２ｍｏｌ）、バラホルム
アルデヒド（１５，０ｇ）、ピペリジン８．５ｇ　（０
，１０ｍｏ１）および塩酸１０ｍ１の混合物を一夜、１
１０°にセットしたオイルバス中で加熱しながらかきま
ぜた。冷却した後、水を加えて、エーテル洗浄し、アル
カリで中和した後、エーテル抽出した。エーテルを留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。黄
色オイル。
収量：０．８ｇ（３％） 元素分析値：Ｃニア９．０８％、Ｈ：９．９５％、Ｎ：
５．１２％（計算値、Ｃニア９．０８％、Ｈ：　１０．
０６％、Ｎ：５．１１％）（７）１−（４−エチルフェ
ニル）−２−フェニル−３−ピペリジノプロパン−１−
オン塩酸塩（化合物７）の製法 １−（４−エチルフェニル）−２−フェニルエタン−１
−オン２２．２ｇ　（０，１００ｍｏｌ）、バラホルム
アルデヒド５．Ｏｇ、塩酸ピペリジン９．０ｇ　（０，
０７４ｍｏ１）およびイソプロパツール３０ｍ１の混合
物を一夜還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水
を加えて、エーテルで洗浄し、アリカリで中和した後、
エーテル抽出した。エーテル抽出液を減圧濃縮し、残留
物をエタノールに溶かし、塩酸１０ｍ１を加えて塩酸塩
とし、エタノール／エーテルから再結晶した。白色結晶
。
収量：　１１．８ｇ　（４５％） 鯨：１４６．０〜１４７．０℃ 元素分析値：Ｃニア３．８３％、Ｈニア、８９％、Ｎ：
３．９１％（計算値、Ｃニア３．０９％、Ｈニア、８６
％、Ｎ：４．０１％）（８）３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１
−オン（化合物８）の製法 ２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパ
ン−１−オンメチオダイド１５ｇ（０゜０４５ｍｏｆ　
）　、イミダゾール３ｇ　（０，０４５ｍｏｆｆｉ　）
およびエタノール５０ｍ／の混合物を６時間還流した後
、エタノールを減圧留去した。水を加えて、エーテル抽
出し、次に、カラムクロマトグラフィーで精製した。白
色結晶。
収量：　３．３ｇ　（３４％） 融点ニア６．８〜７７．３℃ 元素分析値：Ｃニア２．８７％、Ｈ：６．５９％、Ｎ：
　１３．０７％（計算値、Ｃニア２．８８％、Ｈ：６．
６６％、Ｎ：　１３．０５％）（９）３−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）−２−メチル−１−（４−ｎ−プ
ロピルフェニル）プロパン−１−オン（化合物９）の製
法 （以下余白） Ｃ１１゜ ２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−（４−ｎ−プロ
ピルフェニル）プロパン−１−オンメチオダイド２０．
０ｇ　（０，０５３ｍｏｆ　）、イミダゾール２．９ｇ
　（０，０４３ｍ′ｏｌ　）およびメタノール１００ｍ
／の混合物を３時間還流した後メタノールを減圧留去し
た。水を加えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマ
トグラフィーで精製した。白色結晶。
収量：４．４ｇ　（４０％） ＷＩＡ：４９．５〜５０．５℃ 元素分析値：Ｃニア４．９５％、Ｈニア、８６％、Ｎ：
　ｔｏ、９３％（計算値、Ｃニア４．４７％、Ｈニア、
８１％、Ｎ：　ｉｏ、ｓｔ％）（１０）３−　（Ｉ　Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−１−（４−イソプロピル
フェニル−２−メチルプロパン−１−オン（化合物１０
）の製法 ＣＨ。
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−３−
ジメチルアミノプロパン−１−オンメチオダイド２０．
０ｇ　（０，０５３ｍｏｆｆｉ　）、イミダゾール２．
９ｇ　（０，０４３ｍｏｆｆｉ　）およびメタノール１
００ｍ１の混合物を３時間還流した後、メタノールを減
圧留去した。水を加えて、エーテル抽出し、次に、カラ
ムクロマトグラフィーで精製した。白色結晶。
収量：　５．６ｇ　（５１％） 鯨ニア３．２〜７４．２℃ 元素分析値：Ｃニア４．７５％、Ｈニア、８６％、Ｎ：
　１０．９３％（計算値、Ｃニア４．８５％、Ｈニア、
９７％、Ｎ：　１０．８６％）（１１）１−（４−ｔ−
ブチルフェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合物１１）の
製法 Ｈｓ １−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチル３−ジメ
チルアミノプロパン−１−オンメチオダイド２１．０ｇ
　（０，０５４ｍｏｌ）　、イミダゾール２．９ｇ　（
０，０４３ｍｏｌ）およびメタノール１００ｍ＆の混合
物を３時間還流した後、メタノールを減圧留去した。水
を加えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマトグラ
フィーで精製した。白色の塊り。
収量：　６．２ｇ　（５３％） 顧：６５．Ｏ〜６７．６℃ 元素分析値：Ｃニア５．５２％、Ｈ：８．２０％、Ｎ：
　１０．３６％（計算値、Ｃニア５．４６％、Ｈ：８．
１９％、Ｎ：　ｔｏ、３６％）（１２）１−（４−ビフ
ェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２
−メチルプロパン−１−オン（化合物１２）の製法 １−（４−ビフェニル）−２−メチル−３−ジメチルア
ミノプロパン−１−オンメチオダイド２２．０ｇ　（０
，０５４ｍｏｆ　＞、イミダゾール２゜９ｇ　（０，０
４３ｍｏｆ　）およびメタノール１００ｍＮの混合物を
３時間還流した後、メタノールを減圧留出した。水を加
えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマトグラフィ
ーで精製しな、白色結晶。
収量：８．Ｏｇ　（６４％） 鯨：１５８．Ｏ〜１５８．３℃ 元素分析値：Ｃニア８．５９％、Ｈ：６．２５％、Ｎ：
９．６５％（計算値、Ｃ：　７８．７４％、Ｈ：６．２
７％、Ｎ：　ｉｏ、０５％）（１３）３−　（Ｉ　Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１−（２，４
−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（化合
物１３）の製法２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−
（２゜４−ジメチルフェニル）プロパン−１−オンメチ
オダイド２９．０ｇ　（０，０８０ｍｏ１）　、イミダ
ゾール４．９ｇ　（０，０７２ｍｏｌ）およびメタノー
ル１００ｍｆの混合物を３時間還流した後、メタノール
を減圧留去した。水を加えて、エーテル抽出し、次に、
カラムクロマトグラフィーで精製した。その一部を０．
ＩＮ塩酸エタノール溶液で塩酸塩とし、エーテルで結晶
化させた。白色結晶。
収量：４．Ｉｇ（５３％） 紅：１３３．６〜１３５．２℃ 元素分析値：Ｃ：６４．６３％、Ｈ：６．８７％、Ｎ：
　１０．０５％（計算値、Ｃ：６４．５２％、Ｈ：６．
８８％、Ｎ：　１０．０９％）（１４）３−　（Ｉ　Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１−（５，
４−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン（化合物１
４）の製法２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−（５
゜４−ジメチルフェニル）プロパン−１−オンメチオダ
イド１９．５ｇ　（０，０５４ｍｏｌ）　、イミダゾー
ル３．３ｇ　（０，０４９ｍｏｊ！　）およびメタノー
ル１００ｍ１の混合物を３時間還流した後、メタノール
を減圧留去した。水を加えて、エーテル抽出し、次に、
カラムクロマトグラフィーで精製した。白色結晶。
収量：８．１ｇ（３４％） 鯨：８７．０〜８８．０℃ 元素分析値：Ｃニア４．３５％、Ｈニア、４９％、Ｎ：
１１．５６％（計算値、Ｃニア４．５５％、Ｈニア、４
９％、Ｎ：　１１．７２％）（１５）３−　（Ｉ　Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１−（２−ナ
フチル）プロパン−１オン（化合物１５） の製法 ２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−（２−ナフチル
）プロパン−１−オンメチオダイド０゜７ｇ　（０，０
５４ｍｏ１）　、イミダゾール３．３ｇ　（０，０４９
ｍｏｌ）　およＵメ９／−ル１００ｍ１の混合物を３時
間還流した後、メタノールを減圧留去した。水を加えて
、エーテル抽出し、次に、カラムクロマトグラフィーで
精製した。白色結晶。
収量：６．７ｇ（５２％） ＩＭＬ：　１１７．　Ｏ〜１１８．０’Ｃ元素分析値：
Ｃニア７．２５％、Ｈ：６．ｔｏ％、Ｎ：　１０．６０
％（計算値、Ｃニア７．５５％、Ｈ：６．１４％、Ｎ：
　ｉｏ、７９％）（１６）３−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ−゛
ルー１−イル）−２−メチル−１−（４−メチルフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物１６）の製法 ２−メチル−３−ジメチルアミノ−１−（４−メチルフ
ェニル）プロパン−１−オンメチオダイド１８．８ｇ　
（０，０５４ｍｏｆ　）　、イミダゾール３．３ｇ　（
０，０４９ｍｏｊ！　）およびメタノール１００ｍｆの
混合物を３時間還流した後、メタノールを減圧留去した
。水を加えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマト
グラフィーで精製した。白色結晶。
収量：４．８ｇ　（４３％） ｉｉｔａ：　ｓ’ｙ、　５〜８７．８℃元素分析値：Ｃ
ニア３．６６％、Ｈニア、０６％、Ｎ：１２．２７％（
計算値、Ｃニア３．７３％、Ｈニア、０７％、Ｎ：　１
２．３９％）（１７）１−　＜　４−エチルフェニル）
−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１
−オン（化合物１７）の製法 １−（４−エチルフェニル）−３−ジメチルアミノプロ
パン−１−オンメチオダイド４７．２ｇ（０，１３６ｍ
ｏｆ）　、イミダゾール８．４ｇ（０゜１２４ｍｏｆ）
およびメタノール２００ｍｊ！の混合物を３時間還流し
た後、メタノールを減圧留去した。水を加えて、エーテ
ル抽出し、次に、カラムクロマトグラフィーで精製した
。黄白色結晶。
収量：　５．３ｇ　（１９％） 鯨：５１．６〜５７．０℃ 元素分析値：Ｃニア３，６６％、Ｈニア、０６％、Ｎ：
　１２．２７％（計算値、Ｃニア３．２１％、Ｈニア、
１４％、Ｎ：　１２．００％）（１８）　２−エチル−
１−（４−エチルフェニル）−３−（ＬＨ−イミダゾー
ル−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（化合物１８
）の製法（以下余白） ２−エチル−１−（４−エチルフェニル）−３−ジメチ
ルアミノプロパン−１−オンメチオダイド２０．３ｇ　
（０，０５４ｍｏｌ　）、イミダゾール３．３ｇ　（０
，０４９ｍｏｆ　）およびメタノール１００ｍＺの混合
物を３時間還流した後、メタノールを減圧留去した。水
を加えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマトグラ
フィーで精製した。０．ＩＮ塩酸エタノール溶液で塩酸
塩にした。
白色結晶。
収量：４．Ｏｇ（１３％） ｉＬａ：　１４０．０〜１４２．０℃ 元素分析値：Ｃ：６５．４３％、Ｈニア、２３％、Ｎ：
９．５７％（計算値、Ｃ：６５．４０％、Ｈニア、２５
％、Ｎ：９．４７％）（１９）１−　（４−エチルフェ
ニル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−
フェニルプロパン−１−オン（化合物１９）の製法 ｈ １−（４−エチルフェニル）−３−ジメチルアミノ−２
−フェニルプロパン−１−オンメチオダイド４３．８ｇ
（０゜１０４ｍｏｌ）　、イミダゾール６．４ｇ　（０
，０９４ｍｏｆ　）およびメタノール１００ｍ１の混合
物を３時間還流した後、メタノールを減圧留去した。水
を加えて、エーテル抽出し、次に、カラムクロマトグラ
フィーで精製した。白色結晶。
収量：１５．４ｇ　（５４％） ｉｔａ：　１３７．５〜１３７．８℃ 元素分析値：Ｃニア８．９２％、Ｈ：６．６２％、Ｎ：
９．２０％（計算値、Ｃニア８．９２％、Ｈ：６．７２
％、Ｎ：９．１９％）（２０）１−　（９Ｈ−フルオレ
ン−２−イル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）−２−メチルプロパン−１−オン（化合物２０）の製
法チル−３−ジメチルアミノプロパン−１−オンメチオ
ダイド３０゜Ｏｇ　（０，０７１ｍｏｆ　）、イミダゾ
ール４．４ｇ　（０，０６４ｍｏｌ）およびメタノール
２００ｍｆｆ１の混合物を２日間還流した後、メタノー
ルを減圧留去した。水を加えて、エーテル抽出し、次に
、カラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄白色結晶
。
収量：４．４ｇ　（２１％） ｉＬａ：１６６．０〜１６８．０℃ 元素分析値：Ｃニア９．１８％、Ｈ：６．１６％、Ｎ：
８．９９％（計算値、Ｃニア９．４４％、Ｈ：６．００
％、Ｎ：９．２６％）（２１）１−（４−エチルフェニ
ル’）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロパ
ン−１−オン塩酸塩（化合物２１）の製法 水素化ナトリウム０．８ｇ　（０，０２ｍｏ１）を無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ１に分散させ、０
℃で撹拌しながら、１−（４−エチルフェニル）−２−
（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オン３
．８ｇ　（０，０１８ｍｏｆｆｉ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ｍ１に溶かした溶液をゆっくり加
えた。同温度で３０分間、撹拌した後、ヨウ化メチル１
．４ｍＺ（０，０２２ｍｏ１）を加え、室温で１時間撹
拌した１次に、反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物
を抽出した０次に、０．ＩＮ塩酸エタノール溶液で塩酸
塩とし、エタノール／アセトン／エーテルから再結晶し
た。黄白色結晶。
収量：　２．７ｇ　（５７％） 般：１７７．０〜１７８．８℃ 元素分析値：Ｃ：６３．５１％、Ｈ：６．４７％、Ｎ：
　１０．５８％（計算値、Ｃ：６３．０７％、Ｈ：６．
５３％、Ｎ：　１０．５５％）（２２）１−（４−エチ
ルフェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロパン−１−オール（化合物２２）の製
法 １−（４−エチルフェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合
物２）５．０ｇ　（０，０２１ｍ。
ｌ）に、エタノール１００ｍｆを加え、室温下で撹拌し
ながら水素化ホウ素ナトリウム１．２ｇ（０゜０３１ｍ
ｏｌ）を加え、−夜撹拌を続けた１次に、反応液を水に
注ぎ、エーテル抽出した。さらに、エーテルを留去し、
結晶化した。白色結晶。
収量：４．５ｇ　（８９％） 絃：１０７．Ｏ〜１１０．０℃ 元素分析値：Ｃニア３．７６％、Ｈ：８．３２％、Ｎ：
１１．５４％（計算値、Ｃニア３．７４％、Ｈ：８．２
５％、Ｎ：１１．４７％）（２３）１−（［２−（４−
エチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
プロピル］ＬＨ−イミダゾール（化合物２３）の製法 １−（４−エチルフェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合
物２）６．０ｇ　（０，０２６ｍ。
１）、エチレングリコール２．８ｍｊ！　　（０，０５
１ｍｏ１）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物９゜８ｇ
　（０，０５１ｍｏｆ　）およびトルエン１００ｍ１の
混合物を６時間還流した。冷却した後、反応液をアルカ
リ性水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
次に、酢酸エチルを減圧留去し、残留物をエーテルから
再結晶した。白色結晶。
収Ｊｌ：４．４ｇ　（６２％） 絃：１１２．０〜１１４．０℃ 元素分析値：Ｃニア１．３２％、Ｈニア、７４％、Ｎ：
９．７１％（計算値、Ｃニア１．３０％、Ｈニア。７４
％、Ｎ：９．７８％）（２４）１−（４−エチルフェニ
ル）−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）プ
ロパン−１−オン塩酸塩（化合物２４）の製法 １−（４−エチルフェニル）−２−フェニルエ９７−１
−ｔン２２．２ｇ　（０，１００ｍｏｌ）、バラホルム
アルデヒド５．０ｇ、ピロリジン５゜７ｇ　（０，０８
０ｍｏ１）　、塩酸１０ｍ１およびイソプロパツール３
０ｍ１の混合物を一夜還流した後、イン１０パノールを
減圧留去しな、残留物に水を加えて、エーテルで洗浄し
、アリ力りで中和した後、エーテル抽出した。エーテル
抽出液を減圧濃縮し、残留物をエタノールに溶がし、塩
酸１０ｍ１を加えて塩酸塩とし、エタノール／エーテル
から再結晶した。白色結晶。
収量：　９．５ｇ　（３３％） 顧：１５５．Ｏ〜１５６．５℃ 元素分析値：Ｃニア３．８３％、Ｈニア、８９％、Ｎ：
３．９１％（計算値、Ｃニア３．２８％、Ｈニア、６３
％、Ｎ：３．９４％）（２５）１−（４−クロロフェニ
ル）−２，２−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル
）プロパン−１−オン（化合物２５）の製法 ＣＩ＋２ ｌ−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１
−オン５４．８ｇ　（０，３００ｍｏ１）、パラホルム
アルデヒド４５ｇ、ピロリジン２１゜３ｇ　（０，３０
０ｍｏｌ）および塩酸３０ｍ１の混合物を一夜、１１０
℃にセットしたオイルバス中で加熱しながらかきまぜた
。冷却した後、水を加えて、エーテル洗浄し、アルカリ
で中和した後、エーテル抽出した。エーテルを留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色オ
イル。
収量＋２．２ｇ（３％） 元素分析値：Ｃ：６７．６９％、Ｈニア、５８％、Ｎ：
５．２７％（計算値、Ｃ：６７．６７％、Ｈニア、７３
％、Ｎ：５．０７％）（２６）１−（４−エチルフェニ
ル）−２−メチル−５−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イ）ル）プロパン−１−オン（化合物２６）
の製法Ｌ １−（４−エチルフェニル）−２−メチル−２−プロペ
ン−１−オン７．５ｇ　（０，０４３ｍ。
ｌ）、２−メチルイミダゾール３．２ｇ　（０，０３９
ｍｏｌ　）およびメタノール５０ｍＮの混合物を一夜還
流した後、メタノールを減圧留去した。
次に残留物をクロロホルム抽出し、カラムクロマトグラ
フィーで精製した。白色結晶。
収量ニア、　１ｇ　（６４，４％） 般：８７．０〜８９．０℃ 元素分析値：Ｃニア５．ｏｏ％、Ｈニア、９４％、Ｎ：
　１０．８７％〈計算値、Ｃニア５．００％、Ｈニア、
８６％、Ｎ：　１０．９３％）（２７）１−（４−エチ
ルフェニル）−２−メチル−３−（ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オン（化合物
２７）の製法１−（４−エチルフェニル）−２−メチル
−２−プロペン−１−オン７．５ｇ　（０，０４３ｍ。
１　＞、ｉ、２．４−）−リアゾール２．７ｇ　（０゜
０３９ｍｏ１）およびメタノール１００ｍ１’の混合物
を４日間還流した後、メタノールを減圧留去した０次に
残留物をクロロホルム抽出し、カラムクロマトグラフィ
ーで精製した。白色結晶。
収量：３．２ｇ（３１％） ＠Ａニア１．０〜７３．０℃ 元素分析値：Ｃ：６９．０７％、Ｈニア、１６％、Ｎ：
１７．３４％（計算値、Ｃ：６９．１１％、Ｈニア、０
４％、Ｎ：　１７．２７％）■薬理効果 上述した製法に従って製造された化合物について、その
薬理作用を確認するための実験を行った。
すなわち動物実験によって協調運動阻害作用、抗ニコチ
ン作用、および抗ストリキニーネ作用について実験した
。
（１）協調運動阻害作用 体重２０〜２５ｇの５ｌｃ−ｄｄｙ系雄性マウス（５適
齢）を１群７〜１０匹として用いた。試験化合物は０，
５％ＣＭＣまたは０．５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。マウスに試験化合物を３００〜６
００　ｍ　ｇ　／　１０　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ経口投与
し、３０分以後直径３ｃｍ、回転速度１０ｒ、ｐ、ｍ、
の回転円筒上に回転方向と逆方向に乗せ、最大１８０秒
までその滞留時間を測定し、６０秒以内に回転円筒より
落下するものを協調運動阻害作用あつと判定し、その例
数を指標にしてリード化合物（塩酸エペリゾン）との比
較を行った。なおマウスは予め３００秒以上滞留できる
よう訓練し、試験直前２５０秒以上滞留できるものを実
験に供した。この結果、塩酸エペリゾンより強力な協調
運動阻害作用の見られた試験化合物のうち、化合物２，
１４．Ｌ５．２２および２３について協調運動阻害作用
のＥＤ５０値（９５％信頼限界）を求め、結果を下記第
１表に示す、その他の化合物についても塩酸エペリゾン
との比較結果を第５表に示す。
（２）抗ニコチン作用 ニコチンは中枢神経系および骨格筋に対し興奮作用を呈
し、動物に投与することによって痛撃および呼吸困難を
引き起こして死に至らせる。上記化合物を投与すること
によってニコチンの作用を抑制すれば、その化合物は中
枢性筋弛緩作を有していると期待される。
（実験方法の概要） 体重３０〜３５ｇの５ｌｃ−ｄｄｙ系雄性マウス（６週
齢）を１群７〜１０匹として用いた。試験化合物１００
ｍｇ／ｌ　０ｍｆ　７ｋｇを経口投与後３゜分に重酒石
酸ニコチン３ｍｇ／１０ｍｊ！／ｋｇを静脈内投与し、
強直性伸展痙撃から死に至る個体数を測定した。生存し
たものを抗ニコチン効果有りと判定し、その例数を指標
にして抗ニコチン作用についてリード化合物（塩酸二へ
りシン）との比較を行った。この結果塩酸エペリゾンよ
り強力な抗ニコチン作用の見られた試験化合物のうち、
化合物２．１４および２３について抗ニコチン作用のＥ
Ｄ５０値（９５％信頼限界）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−
ｌ１ｉｌｃｏｘｏｎ法はより求め、結果を下記第２表に
示す、その他の化合物についても塩酸エペリゾンとの比
較結果を第５表に示す。
第　　２　　表 （３）抗ストリキニーネ作用 ストリキニーネは主にを髄の反射興奮性を高めて痛撃を
引き起こす、上記化合物を投与することにより、このス
トリキニーネの作用を抑制すれば、その化合物は中枢性
筋弛緩作用を有していると期待される。
（実験方法の概要） 体重２５〜３０ｇの５ｌａ−ｄｄｙ系雄性マウス（５週
齢）を１群７〜１０匹として用いた。試験化合物１００
ｍｇ／ｌ　０ｍｌ　７ｋｇを経口投与ｆＪ！　３０分に
硝酸ストリキニーネ１．５ｍｇ／ｌ　０ｍｊ！　７ｋｇ
を皮下投与し、強直性伸展痙撃から死に至る時間を測定
した。死亡時間が６分以降に延長したものを抗ストリキ
ニーネ効果有りと判定し、その例数を指標にして抗スト
リキニーネ作用についてリード化合物（塩酸エペリゾン
）との比較を行った。この結果塩酸エペリゾンより強力
な抗ストリキニーネ作用の見られた試験化合物のうち、
化合物２．１４および２３について抗ストリキニーネ作
用のＥＤ５０値（９５％信頼限界）をＬｉｔｅｈｆｉｓ
ｌｄ　−Ｍｉｌｃｏｘｏｎ法により求め、結果を下記第
３表に示す、その他の化合物についても塩酸エペリゾン
との比較結果を第５表に示す。
第　　３　　表 （４）急性毒性試験 体重２０〜３０ｇのｄｄ、系雄性マウスを各群５匹もし
くは１０匹使用した。試験化合物は、０゜５％Ｔｗｅｅ
ｎ８０水溶液に溶解もしくは懸濁し各用量を経口投与し
た。投与後７日間観察し、５０％致死量（ＬＤ５０値）
（９５％信頼限界）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｍｉｌ
ｃｏｘｏｎ法で求め、結果を下記第４表に示す。
第　　４　　表 第 表 第５表中、作用の項目は、 塩酸エペリゾンより強力な作用を持つ化合物をＯｌ 塩酸エペリゾンと同程度の作用を持つ化合物を０、 作用が認められないかまたは塩酸エペリゾンよりも作用
が弱い化合物を−で示し、 持続性の項目は、 持続性がある化合物を＊、 持続性がない化合物を−で示す。
以上のように、本発明によれば、薬理効果が一般的に塩
酸エペリゾンよりも強く、また持続性を有する中枢性筋
弛緩剤および抗痙牽剤を得ることができる。また抗スト
リキニーネ作用という塩酸エペリゾンにはない作用も発
現する。さらに塩酸エペリゾンでは最低致死量と薬理作
用発現量が近いのに対して、本発明によれば、最低致死
量と薬理作用発現量とは離れる場合が多く、結果的に使
用に際して安全域の広い中枢性筋弛緩剤および抗痙彎剤
を得ることができる。
代理人　　弁理士　西教　圭一部

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）で表される化合物、遊離塩基また
    はその薬理的に許容される酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｚ＿１、Ｚ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子もしくはヒドロキシル基をそれぞ
    れ示すか、または両者で酸素もしくは−Ｏ（ＣＨ＿２）
    ＿２Ｏ−基を示し、 Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または相異なつて、水素原子、
    炭素数１〜３のアルキル基またはフェニル基をそれぞれ
    示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す）
  2. （２）一般式（ I ）で表される化合物、遊離塩基およ
    びその薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を
    有効成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および
    抗痙攣剤。▲数式、化学式、表等があります▼・・・（
    I ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｚ＿１、Ｚ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子もしくはヒドロキシル基をそれぞ
    れ示すか、または両者で酸素もしくは−Ｏ（ＣＨ＿２）
    ＿２Ｏ−基を示し、 Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または相異なつて、水素原子、
    炭素数１〜３のアルキル基またはフェニル基をそれぞれ
    示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す）
  3. （３）前記一般式（ I ）において、Ｘ＿１、Ｘ＿２が
    、同一または相異なつて、水素、炭素数１〜４のアルキ
    ル基もしくはハロゲンをそれぞれ示すか、または両者で
    フェニレン基を示すことを特徴とする請求項第２項記載
    の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  4. （４）前記一般式（ I ）において、Ｘ＿１が、４−エ
    チル基を示し、Ｘ＿２が水素原子を示すことを特徴とす
    る請求項第３項記載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  5. （５）前記一般式（ I ）において、Ｘ＿１、Ｘ＿２が
    、両者で３，４−ジメチル基を示すことを特徴とする請
    求項第３項記載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  6. （６）前記一般式（ I ）において、Ｘ＿１、Ｘ＿２が
    、両者でフェニレン基を示すことを特徴とする請求項第
    ３項記載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  7. （７）前記一般式（ I ）において、Ｙ＿１、Ｙ＿２の
    いずれか一方がメチル基を示し、いずれか他方が水素原
    子を示すことを特徴とする請求項第２項〜第６項記載の
    中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  8. （８）前記一般式（ I ）において、Ａが、ピペリジノ
    基、ピロリジン−１−イル基またはイミダゾール−１−
    イル基を示すことを特徴とする請求項第２項〜第７項記
    載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  9. （９）前記一般式（ I ）において、ｎ＝１であること
    を特徴とする請求項第２項〜第８項記載の中枢性筋弛緩
    剤および抗痙攣剤。
  10. （１０）前記一般式（ I ）において、Ａが、イミダゾ
    ール−１−イル基を示すことを特徴とする請求項第２項
    〜第９項記載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  11. （１１）前記一般式（ I ）において、Ｚ＿１およびＺ
    ＿２が両者で酸素を示し、 Ｙ＿１およびＹ＿２のいずれか一方がメチル基を示し、
    いずれか他方が水素原子を示すことを特徴とする請求項
    第１０項記載の中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤。
  12. （１２）式（II）で表される化合物、遊離塩基およびそ
    の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有効
    成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗痙
    攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）
  13. （１３）式（III）で表される化合物、遊離塩基および
    その薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有
    効成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗
    痙攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III）
  14. （１４）式（IV）で表される化合物、遊離塩基およびそ
    の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有効
    成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗痙
    攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV）
  15. （１５）式（Ｖ）で表される化合物、遊離塩基およびそ
    の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有効
    成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗痙
    攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｖ）
  16. （１６）式（VI）で表される化合物、遊離塩基およびそ
    の薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有効
    成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗痙
    攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VI）
  17. （１７）式（VII）で表される化合物、遊離塩基および
    その薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有
    効成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗
    痙攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VII）
  18. （１８）式（VIII）で表される化合物、遊離塩基および
    その薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を有
    効成分とすることを特徴とする中枢性筋弛緩剤および抗
    痙攣剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VIII）
  19. （１９）一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１は、水素原子、炭素数１
    〜３のアルキル基またはフェニル基を示す） で表される化合物と環状アミンまたはその誘導体とを反
    応させることを特徴とする一般式（Ｘ）▲数式、化学式
    、表等があります▼・・・（Ｘ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１は、水素原子、炭素数１
    〜３のアルキル基またはフェニル基を示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
    化合物の製造方法。
  20. （２０）一般式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ I ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基を示す） で表される化合物をパラホルムアルデヒドまたはホルマ
    リン、および環状アミンもしくはその誘導体と塩酸、ま
    たは環状アミンの塩酸付加塩と反応させることを特徴と
    する一般式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
    化合物の製造方法。
  21. （２１）一般式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１は、水素原子、炭素数１
    〜３のアルキル基またはフェニル基を示す） で表されるヨウ化物と環状アミンまたはその誘導体とを
    反応させることを特徴とする一般式（ＸIV）▲数式、化
    学式、表等があります▼・・・（ＸIV） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１は、水素原子、炭素数１
    〜３のアルキル基またはフェニル基を示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示す）で表される
    化合物の製造方法。
  22. （２２）一般式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸＶ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフエニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す） で表される化合物と還元剤とを反応させることを特徴と
    する一般式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVI） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す） で表される化合物の製造方法。
  23. （２３）一般式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸＶ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す） で表される化合物とエチレングリコールとを反応させる
    ことを特徴とする一般式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２は、同一または
    相異なつて、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基また
    はフェニル基をそれぞれ示し、 Ａは、環状アミンまたはその誘導体を示し、ｎは、０〜
    ２の整数を示す） で表される化合物の製造方法。
  24. （２４）一般式（ＸVIII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVIII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ａは、環状アミンまたはその誘
    導体を示し、ｎは、０〜２の整数を示す） で表される化合物と水素化ナトリウムおよびハロゲン化
    アルキルとを反応させることを特徴とする一般式（ＸI
    X） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIX） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は、同一または相異なつて、水
    素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ハロ
    ゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素数１〜
    ４のジアルキルアミノ基をそれぞれ示すか、またはＸ＿
    １、Ｘ＿２の両者でフェニレン基もしくはインダン−２
    ，３−ジイル基を示し、Ｙ＿１は、水素原子または炭素
    数１〜３のアルキル基を示す） で表される化合物の製造方法。
JP1253934A 1989-09-28 1989-09-28 プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 Pending JPH03115267A (ja)

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