JPH01197469A - ピペリジニル化合物類 - Google Patents

ピペリジニル化合物類

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な１．４−ジ置換ピペリジニル薬剤化合物
に関する。本発明の別の面に於いては種々の病気を治療
する方法に間する。本発明の更に別の面に於いては、上
記薬剤化合物を合成するのに有用な新規な中間体化合物
に関する。
〔課題を解決する手段〕
本発明に従って以下の式によって表わされろ新規な治療
剤の頚が発見された 〔式中Ｙは１（、Ｃｏ（Ｃ）１２）ｎ”３であってｎが
０〜３の整数であるもの、又は５０２（ＣＨ２）ｎＣＨ
３であってｎが０〜３の整数であるものであり、ＸはＣ
０１ＣＨＯＨ１又はＣ＝Ｎ−０−Ａてあって、八が水素
又は自−４アルキルであるものであり、Ｒはハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び水素からなる
群から選ばれろか、又はＲは二価の置換基であって３，
４−メチレンジオキシ叉は３，４−エチレンジオキシ基
を表わすかのいずれかであり、ｍは１〜５の整数である
〕。製薬玉受は入れられる上記のものの酸付加塩も本発
明に含まれろ。
これらの化合物は、幾つかの治療効果の証拠を有してい
る。これらはクラス■抗不整脈剤であり、非麻酔鎮痛剤
である。これらは又、セロトニン５ＨＴ２拮抗剤であり
、従って幾つかの病気の治療に有用である。
本明細書で使用する ａ）ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、又は臭素原
子を表わし、 ｂ）低級アルキル基という用語は、分岐又は直鎖アルキ
ル基であって１〜４個の炭素原子を含むもの、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル及びイソブチルをさし、Ｃ）低級アルコキシ基という
用語は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であって１〜４個
の炭素原子を含むもの、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソ
ブトキシをさし、 ｄ）カルボニルという用語は、次の構造Ｃ− を有する置換基をさし、 ｅ）　ヒドロキシメチル基という用語は、−ＣＩＩＯ）
Ｉ−をさし、 ｆ）オキシムという用語は、次の構造を有する置換基： Ｎ−０−Ａ （式中Ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わす）をさし
、 ｇ）　　３．４−メチレンジオキシ又は３．４−エチレ
ンジオキシという用語は、次の構造ニ ー〇−ＣＨ２）。−〇− （式中ｅは１又は２に等しい）を指す。
「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉ
によって表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の
全ての無毒性の有機又は集機酸付加塩に適用されること
が意図される。適当な塩を形成する輿機酸の例には、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、及び酸金属塩、例えばオ
ルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含ま
れる。
適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ及びトリカ
ルボン酸を含む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グ
リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びスルホン酸、例えはメタンスルホン酸
及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。
モノ又はジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は
水和又は実質的に無水形のいずれかで存在できろ。一般
にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性有機
溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基と比較して一般に
より高い融点を示す。
式Ｉの化合物のいくつかは、光学異性体として存在する
。本明細書て式Ｉによって表わされろ化合物の一つとい
う場合は、いずれの場合も特定の光学異性体又は光学異
性体の混合物のいずれも包含することを意味する。特定
の光学異性体はこの分野で１口られる技術によって分離
及び回収することが出来る。
Ｒが一価の置換基を表わす式Ｉの化合物に於いては、示
されるフェニル環上に三つまでのそのような置換基が存
在し得る。これらの置換基は示されるフェニル環の２〜
６のいずれの位置にも位置できる。これらの置換基は同
じものであるか又は互いに異なるものであり得る。Ｒが
二価の置換基（即ち、３，４−メチレン又はエチレンジ
オキシ）を表わすときは、示されるフェニル環はとんな
池の置換基によっても置換されていないものであるへき
てあり、二価の置換基はフェニル環の３及び４１夜置に
於いて存在すべきである。ＮＨＹによって表わされるア
ミノ基は、示されろフェニル環の２又は４のいずれかの
位置に位置できろ。
式！によって包含されろ好ましい化合物の代表例は以下
のものからなる群から選ばれる：１）　　Ｎ−［：４−
（（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕
カルホニル〕フェニル〕−ア七ドアミド、２）　　Ｎ−
（４（ヒドロキシ（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル〕メチル〕−フェニル〕−アセトアミド・ ３）　　Ｎ−（４−（ヒドロキシＩ：Ｉ−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕フェニル〕−
メタンスルホンアミド、 ４）　　Ｎ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−
４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕−メタンス
ルホンアミド、 ５）　　Ｎ−（４−（（１−（２−（４−メトキシフェ
ニル）エチルツー４−ピペリジニル〕−カルボニル〕フ
エニル〕−メタンスルホンアミド、 ６）　　Ｎ−（４−（（１−（２−（４−フルオロフェ
ニル）エチルツー４−ピペリジニル〕−カルボニル〕フ
エニル〕・メタンスルホンアミド、 ？）　　Ｎ−（４−（ヒドロキシｆ：ｌ［：２−（４−
メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕エチ
ル〕フェニル〕−メタンスルホンアミド、 Ｒ）　　Ｎ−（４−（ヒドロキシ（＋−（２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルクー４−ピペリジニル〕メチル
〕フエニル〕−メタンスルホンアミド、 ｎ）　　Ｎ−（４−（（１−（２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−エチルツー４−ピペリジニル〕カ
ルボニル〕フエニル〕−メタンスルホンアミド、 １０）　Ｎ−（４−（ヒドロキシ−（１−（２−（３，
Ｉ！−メチレンジオキシ−フェニル）エチルクー４−ピ
ペリジニル〕メチル〕フエニル〕−メタンスルホンアミ
ド、＋Ｉ）　Ｎ−（４−（（メトキシイミノ）（１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕フ
ェニルーメタンスルホンアミド、 ｌ２）４−アミノフェニル（１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジニル〕メタノン、 １３〉及びこれらの製薬上受は入れられる酸付加塩。
式Ｉの最も好ましい化合物は、Ｒが少なくとも一つのメ
トキシ置換基であり、好ましくは２であるもの、ｍが２
、ｎが０、そしてアミノ基が示されたフェニル環の４１
σにＩ７　ｉするものである。
式Ｉの化合物は、この分野で知られた技術により合成で
きる。現在のところ、化合物が欧の新規な方法で合成さ
れるのが好ましい。
所望の化合物がピペリジニル環の４１ｉ２に於いてカル
ボニル基で置換されているならば（！ｌ］ち、式ＩでＸ
がＣｏ）　、その時は次の合成が現在のところ好ましい
。
フリーデル−クラフト　アシル化を次の式によって記載
される出発物質で実施すべきである。
式中Ｙは式Ｉて上に定義した通りであり、ＺはＢｒ、に
１．１又はＦから選ばれろ。式１１の１ヒ合物は一般に
酸付加塩として存在する。
このフリーデル−クラフト　アシル化は以下の析現な中
間体を製造する。
式中Ｙは式ｉて上に定義した通りである。
出発物質として用いたアミノ置換フェニル化合物（弐■
で表わされる化合物）は、全ての置換基が中間体及び究
極の最終生成物中で保持されるのであるから、所望の４
位Ｒ１ｉピペリジニル中間体に於けるその類似の対応物
に構造的に対応するへきである。
同様に、出発物質として用いられる４・ハローカルボニ
ル−ピペリジン（式■て表わされる化合物）は、ピペリ
ジニル環上に現われる全ての置換基が中間体並びに最終
生成物で保持されるから（但し、４−ハロ置換基は１ウ
リ外）、所望の４−置換ピペリジニル中間体中のその対
応物に構造的に対応すべきである。従って４−ハローカ
ルボニル−ピペリジニル化合物のピペリジニル環は、最
終生成物で保持されるから１．２．３．５、又は６泣に
於いてとんな官能基によっても置換されるへきてはない
。
例えば、もしも所望の１，４−ジ置換ピペリジニル化合
物がＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル〕−カルボニル〕フェニル〕−アセトアミ
ドであるときは、その中間体Ｎ−（４−（４−ピペリジ
ニル−カルボニル）フェニル〕アセトアミドは４−ハロ
ーカルボニル−ピペリジンを７セトアニリドと反応させ
ろことによって製造することが出来る。
現在のところ、およそ等モル量のアミノ置換フェニル化
合物と４−ハローカルボニル−ピペリジンが一緒に反応
されることが好ましい。いずれかの反応体のわずかの過
動は反応に悲影響を及ぼさないであろう。
反応はこの技術でミロられたフリーデル−クラフト触媒
、例えはＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ａ　Ｉ　Ｂ　ｒ　３
．５ｌＩＣＩ４、などとともに実施出来、Ａ　Ｉ　ＣＩ
　３が現在用いられている。
フリーデル−クラフト触媒は、一般に反応中１ご用いら
れる４−ハローカルボニル−ピペリジンの各モル当たり
１〜４モル、そして好ましくは３〜４モルの量で存在す
る。
フリーデル−クラフト　アシル化が０．２〜２４時間の
範囲の期間実施されるのが好ましい。
またフリーデル−クラフト　アシル化が０〜１００℃の
温度範囲で実施されるのが好ましい。反応はそのまま又
は有８１ｍ溶媒中のいずれかで実施できる。
所望の４−１！換ピペリジニル中間体はこの分野で知ら
れた技術によって反応帯域から回収できる。
４−置換−ピペリジニル中間体のフェニル環がアミノ基
又はアミド基のいずれかで置換されているならば（！ｌ
］ち、式Ｉ中ＹがＨ又は（０（Ｃｌ　２　）　ｎ　ＣＨ
３）　、そのときは中間体は水が反応体に加えられ、反
応帯域が塩基性にされた後に有機溶媒で抽出することに
より反応帯域から回収できる。生じる抽出物を更に精製
するか又は合成の次の段階で使用することができる。４
−置換ピペリジニル中間体のフェニル環がスルホンアミ
ド基で置換されているならば（即ち、式■中Ｙが５Ｏ２
（ＣＨ２）ｎ＋−８３）　、そのときは中間体は水を反
応帯域に加え、そして生じる沈殿したハロゲン化水素塩
を回収することによって回収できる。
もし望まれるならは４−置換ピペリジニル中間体は、こ
の分野で知られた技術で精製することが出来る。
カルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物の合
成に於ける次の段階は、上で得られた４−置換ピペリジ
ニル中間体く弐■の化合物）を式〔式中Ｒ及びｎｌは、
式■で上に定義した通りであり、ＺはＢｒ、（：１又は
１から選はれる〕の化合物と反応させることである。
出発物質として使用されるアラルキルハライド（式■の
化合物）は、ハロゲン原子（Ｚ）を例外として、全ての
その置換基が最終生成物中に１足持されるので所望の１
．４−ジ置換ピペリジニル化合物に於いてその対応物と
構造的に対応するのが好ましい。
例えば、望まれる１、４−ジ置換ピペリジニル化合物が
Ｎ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
リジニル〕カルボニル〕フェニル〕−７セトアミドであ
るときは、１−ハロー２−フェニル−エタンがアラルキ
ルハライド反応体として使用されるべきである。
現在のところ４−置換ピペリジニル中間体（弐■の化合
物）及びアラルキルハライド（式■の化合物）は、およ
そ等モル漱で反応帯域中に存在するのが好ましい。いず
れかの反応体がわずかに過剰であるのは、反応に悪影響
を及ぼさないであろう。
反応が塩基の存在下で実施されるのが好ましい。
４−置換ピペリジニル中間体のフェニル環がスルホンア
ミド基（即ち、式■に於いてＹが５０２（Ｃ１１２）ｎ
Ｃ＋’＋３）であるときは、弱塩基、例えばＫＨＣＯ，
が好ましい。４−置換ピペリジニル中間体のフェニル環
がアミノ基又、はアミド基のいずれかで置換されている
ときは（即ち、式Ｉに於いてＹが■又はＣＯ（ＣＨ３）
。ＣＨ３）　、そのときはより強力な塩基、例えばに２
ＣＯ３又はＮ　ａ　２Ｉ：Ｏ、を用いることが出来る。
使用される４−置換ピペリジニル中間体のモル当たり塩
基は、反応帯域中に１〜２モルのモル比で存在するのが
好ましい。
反応は、現在溶媒中で実施される。適当な溶媒の代表例
にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びトル
エンと水の組み合わせが含まれる。
また反応が否活性雰囲気中で行われるのが好ましい。ア
ルゴンが現在用いられている。
また反応が５０〜ｌ　５３　ｆｆ；の温度範囲、好まし
くは９０〜９５℃で実施されるのが好ましい。また反応
が０．５〜２４時間の範囲の曲間実施されるのが好まし
い。
１ｉ在のところ溶媒は反応帯域から所望の１．４−ジ置
換ピペリジニル化合物を回収する前に除去するのが好ま
しい。これは濾過又は池の適当なこの分野で知られた技
術によって達成できる。分離された所望生成物を含有し
ている溶媒は、一般に史に精製される前に濃縮される。
所望の１．４−ジ置換ピペリジニル１ヒ合物は、水が濃
縮物に加えられた後に、有機溶媒で抽出することによっ
て濃縮物から回収される。
所望の１．４−ジ置換ピペリジニル化合物は、この技術
内で慣用的に用いられている技術で精製出来る。適当な
技術の一つは、適当な溶媒系から１，４−ジ置換ピペリ
ジニル化合物を再結晶することである。適当な溶媒系の
代表例には２−プロパツール／ヘキサン、酢酸エチル／
メタノール、などが含まれる。
任意付加的に１．４−ジ置換ピペリジニル化合物は、再
結晶される前にシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ
ーにかけることが出来る。
もし所望の１．４−ジ置換ピペリジニル化合物がピペリ
ジニル環の４位に於いてヒドロキシメチル基で置換され
ているときは（即ち式■中でＸがＣＨＯＨ）、そのとき
は次の合成方法が用いられる。
ピペリジニル環の４位でカルボニル官能基を有する（即
ち、式■てＸがＣＯ）、即ち池の点ては構造的に所望の
ヒドロキシメチル含有１，４−ジ置換ピペリジニル化合
物と類似している１、４−ジ置換ピペリジニル化合物が
製造される。これは上に開示した方法で達成できる。
上で製造したカルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物は、還元反応にかけられ、それによってピペリ
ジニル環の４１０に位置するヒドロキシメチル基を有す
る所望の１．４−ジ置換ピペリジニル化合物を製造する
。
カルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物は、
全ての他の置換基が晟終生成物中に保持されるので所望
のヒドロキシメチル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化
合物と構造的に対応するように作られるのが好ましい。
１つ叶えば、所望化合物がＮ−（４−（ヒドロキシＣ１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル
〕フェニル〕アセトアミドであるときは、Ｎ−（４−（
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕カ
ルボニル〕フェニル〕アセトアミドが前に開示された方
法で製造され、そして適当な還元剤で還元され、それに
よって所望化合物を作るべきである。
カルボニル官能基をアルコールに還元するために種々の
還元剤が使用できろ。適当な還元剤の代表例は、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、アルミニウ
ムイソプロポキシド、プラチナ金属で触媒された水素添
加などからなる群から選ぶことが出来る。
還元剤がカルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化
合物と相対的にわずか〜中程度モル過剰で反応帯域中に
存在するのが好ましい。
還元剤及び、４−カルボニル置換ピペリジニル化合物が
、０．１〜１６時間の範囲の期間及び０〜２０℃の温度
範囲で反応させられるのが好ましい。
反応が溶媒中で行われるのが好ましい。適当な溶媒の代
表例には、メタノール、エタノール、イソプロパツール
、及びジオキサンが含まれる。
所望のヒドロキシメチル含有１，４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物は、カルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物について前に開示した方法で反応帯域から回収
することが出来る。更に、精製する前に、生じる抽出物
をフラッシュクロマトグラフィー等のクロマトグラフィ
ー精製技術にかけるのが好ましい。
所望のヒドロキシメチル含有１，４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物が、遊離塩基として存在するならば異なる溶媒
系から連続した再結晶により精製することが出来る。一
つの適当な組み合わせは、ジクロロメタン／ヘキサンか
ら再結晶し、続いてイソプロパツール／水から再結晶す
ることである。別の方法は２−プロパツール／ヘキサン
から再結晶し、続いて２−プロパツールから再結晶する
ことである。
所望のヒドロキシメチル含有１．４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物が、その酸付加塩として存在するならζズ、こ
れはメタノール／酢酸エチル又はメタノール／イソプロ
パツールなどの溶媒系から再結晶することによって精製
することが出来る。
ヒドロキシメチル含有１，４−ジ置換ピペリジニル化合
物の別の製法（即ち、式■でＸがＣＨ０１１）は、次の
合成手順である。
合成最初の段階は、式■に於いて前に記載したように４
−置換ピペリジニル中間１本を製造することである。こ
の中間体はＸがカルボニル基によフて表わされることを
例外として最終生成物に現われる４−置換ビペリジニル
残基と構造的に類似のものであるべきである。式■の中
間体は次ζご還元反応にかけられ、それによってピペリ
ジニル環の４１αのカルボニル置換基をヒドロキシメチ
ル基に転換する。この還元反応は、前に記載した還元と
類似の方法で実施することが出来ろ。
還元された中間体を次に前に記載したのと類似の方法て
式Ｖに於いて前に記載したようにアラルキルハライドと
反応させ、それによって所望のヒドロキシメチル含有１
．４−ジ置換ピペリジニル化合物を製造する。
例えば、もし望まれるヒドロキシメチル含有１゜４−ジ
置換ピペリジニル化合物がＮ−（４−（ヒドロキシ−（
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕フェニル〕−アセトアミドであるときは、最初の段
階は式■の中間体、即ちＮ−（４−（４−ピペリジニル
−カルボニル）フェニル〕−アセトアミドを製造するこ
とである。この中間体を次に還元し、それによってＮ−
（４−（４−ピペリジニルヒドロキシメチル）フェニル
〕−７セトアミトを製造する。
還元した中間体を次に１−ハロー２−フェニルエタンと
反応させ、それによってＮ−（４−（ヒドロキシ−〔１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル
〕フェニル〕−アセトアミドを製造する。
所望の１．４−ジ置換ピペリジニル化合物がピペリジニ
ル環の４位でオキシム基によって置換されているときは
（即ち、式ｉに於いてＸがＣ＝Ｎ−０−Ａ）次の合成が
使用できる。
１．４−ジ置換ピペリジニル化合物は、ピペリジニル環
の４位に於いてカルボニル官能基を有するものとして＜
　［！ＩＩち、式ＩでＸがＣＯ）　、即ち所望のオキシ
ム含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物と他の点では
構造的に類似するものとして製造される。
これは上に開示した方法で達成できる。
カルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物は、
次にヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンと接触す
ることが出来、モして親核付加反応を経てピペリジニル
環の４位にオキシムを有する所望のピペリジニル化合物
が製造される。
反応で用いられるヒドロキシルアミン又はアルコキシア
ミンは、次の式によって記載することが出来ろ： ＮＨ２−ＯＡ 式■ 式中Ａは水素又は（１−４アルキルで表わされる。使用
されたアミンに於いてＡは所望の生成物中に現われるの
と類似であるべきである。また全ての他の置換基が最終
生成物中で保持されるので、親核付加で用いられるカル
ボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物が、構造
的に所望のオキシム含有１．４−ジ置換ピペリジニル化
合物と対応するのが好ましい。
１ｔｌｌえば、もしも所望のオキシム含有化合物がＮ−
（４−（（メトキシイミノ）（１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル〕メチル〕フェニルーメタンス
ルホンアミドであるときには、適当な反応体はＮ−（４
−Ｃ（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
〕−カルボニル〕フェニル〕−メタンスルホンアミド及
びメトキシアミンである。
親核１１加はこの分野で知られた技術に従って達成され
る。カルボニル含有１．４−ジ置換ピペリジニル化合物
は、弱有機塩基、例えば酢酸アンモニウムの存在下でヒ
ドロキシ又はアルコキシアミンと接触されろ。反応体は
０〜１２０℃の範囲の温度で０１５〜５時間の範囲の期
間、典型的には一緒に撹拌される。カルボニル含有１．
４−ジ置換ピペリジニル化合物及びヒドロキシ又はアル
コキシアミンがおよそ等モル徽て存在するのが好ましい
。
所望のオキシムはこの分野で知られた技術に従って反応
帯域から回収できる。典型的には反応帯域は、塩基、例
えば重炭酸ナトリウムと接触され、生じる水層を次に酢
酸エチルなとの有機溶媒で抽出する。所望のオキシムは
生しる有機層に位置する。オキシム生成物の酸付加塩は
この技術で知られるように杉成することが出来、典型的
には精製の前に行われる。
オキシムはまたこの分野で知られた技術に従って精製す
ることが出来る。例えは生成物が塩化水素酸塩として存
在するときには、これはメタノール／２−ブタノン溶媒
系から再結晶して精製できろ。
オキシム生成物の池の酸は加塩に使用することが適した
池の溶媒系は、この分野の当業者に容易にわかることで
ある。
Ｙが水素で表わされる式Ｉの化合物は上記の技術も用い
て製造できるが、以下に記載される合成手順はそれらの
製造に現在用いられている。
まず式Ｉに記載されるような１，４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物を製造し、即ちＹがＣ０（Ｃ）１２）ｒｌＣ）
＋３であること以外は所望生成物と構造的に類似のもの
を製造する（即ちアセトアミド誘導体）。これを上に述
べた方法で１テうことが出来る。
この１，４−ジ置換ピペリジニルアセトアミド誘導体を
、次に加水分解反応にかけ、これがアセチル残基を除去
する役目をし、ＹがＨである所望化合物を製造する。酸
性又は塩基性加水分解のいずれかを、この分野で知られ
た技術に従って用いることが出来る。もしＸがＣＨＯＨ
で表わされるときは、塩基性加水分解が用いられるへき
である。
例えば、酸性加水分解はアセトアミド誘導体を塩酸など
の鉱酸と接触することによって実施できろ。典型的には
鉱酸はリットルあたり０．５〜１２モルの濃度で存在す
る。アセトアミド誘導体は酸性環境中で０．５〜１２時
間の範囲の期間、室温から１００℃の温度範囲で撹拌さ
れる。
所望の７ミノ置換化合物（即ちＹがＨ）は、この分野で
知られた技術を用いて回収できる。典型的には酸性加水
分解が使用されるときには、反応媒体を塩基で中和し、
次に有ＭＵ　ｒＩＪ媒、例えばクロロホルムで抽出する
。
アミノ化合物はまたこの分野で知られた技術を用いて精
製することが出来る。上で得られた有機層を濃縮し、乾
燥する。ｉ＃！縮物を次にアセトンで溶離することによ
ってシリカゲルを通して濾過する。溶離液を次に固体が
得られるまで濃縮する。
この固体を次にイソプロパツールなとの溶媒中で再結晶
にかける。他の溶媒系は当業者に明らかである。
式Ｉの１ヒ合物は種々の経路で投与することが出来ろ。
これらは経口又は非経口のいずれかで投与されたときに
有効である（Ｉ！ｐち、静脈内、筋肉内、又は皮下）。
化合物の繰り返しの毎日の投与は、望ましく用いられる
化合物の量に対し、以下に概略を占めした条件で変化す
るであろう。
本発明の化合物は、心臓の抗不整脈剤として有用である
。これらは不整脈のエピソードを停止し、そして心筋を
正常な血脈側リズムに戻すために不整脈エピソードにか
かつている患者に投与することが出来、又は化合物は不
整脈エピソードの発生を防止するために予防のために投
与することが出来る。
式Ｉの化合物は、心筋組織の活動電位の期間を増加し、
その組織の無反応性期間の増加を生じる。
従って、バラカン　ウィリアムスの分類系の下でこれら
の化合物はクラス■抗不整脈活性を示す。
これらの化合物の抗不整脈活性を実証する一つの方法は
、次の試験プロトコルである。このプロトコルは犬の心
臓からのプルキンジエ（Ｐｕｒｋｉｎｊｅ）繊維又はモ
ルモットの心臓からの乳頭筋肉なとの単離された心臓組
織の活動電位に対して化合物がどんな影響を有するかを
実証する。
麻酔したモルグレル犬の心臓を外科的に除去し、プルキ
ンジェ繊維をいずれかの心室から切り取る。
別の方法としてモルモットの右心室から乳頭筋肉を除去
する。プルキンシエ繊維又は乳頭筋肉を次にｆ！正した
タイロード溶液１を連続的に潅流している組織浴中に入
れる。
（脚注１・・修正したタイロード溶液は次の組成を有す
る　（ミリモル中）　　：　ＮａＣｌ　　１２７．０．
　ＫＣＩ　５．４゜Ｎａ１１２ＰＯ４０，５，Ｍ３ＣＩ
２１．０．　ＮａＨＣＯ３２３，８，ＣＩ＋’：＋２１
．８及びグルコース＋１．１．カス混合物は９５％の１
〕２及び５％のく：０２からなるものをｐＨ範囲７．３
〜７．４以内に保持しながら溶）αに泡立てた６） 心臓組織の電気生理学を慣用のガラスミクロ電極により
モニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細胞中
に挿入し、設置電極を組織浴中に入れた。慣用のオシロ
スコープを用いて心臓細胞の活動電位波形を見ることが
出来るようにした。
心筋Ｉ！碓を電気的に組織浴中に入れたプラチナプレー
トの対を通じてｌ１ｌｚの周液数で中１１激した。
この刺激をおよそ１時間、電気生理学的な繊維の特性が
安定するように続けた。
およそ１時間後、繊維はオシロスコープ上にデイスプレ
ィされた波形によって示されるように安定な活動電位を
示す筈である。この時点に於いて、代表的な対照活動電
位を記録し、コンピューターで分析する。
対照活動電位を確立した後に、試験化合物を修正タイロ
ート溶液中に、試験化合物が組織省内で１０−８〜１Ｏ
−５モル／リッター内に存在するような量で導入する。
試験化合物の影響が安定な状態に達した後、活動電位を
再度記録し上記の方法で分析する。
クラス■抗不整脈性を有している本発明の化合物は、心
臓の種々の不整脈症状を治僚するのに有用である。不整
脈症状の代表的な例であって本発明の化合物での処理に
従い得るものは、心房の頻搏、心房粗動、心房細動、心
室玉子整脈及び生命を脅かす心室の不整脈、例えば心室
頻搏又は心室細動を含む。これらの化合物はまた上に述
べた不整脈の再現エピソードを防止する。
不整脈エピソードを停止させろか又は不整脈エピソード
の発生を予防するのに必要な化合物の量（！１１ち、抗
不整脈量）は、投与経路、患者、患者の症状のひどさ、
池の根底となる病状の存在、及び特定の使用化合物に依
存して変化し得る。しかしながら化合物が経口投与され
るならば、−船釣なガイドラインとして約１．０〜約４
００．０ｍｇ／ｋｇ患者体市７日の投与範囲内で投与さ
れるのが好ましい。
同様に、もしも化合物が非経口的に投与されるのならば
約０．１〜約１２０ｍｇ／ｋｇ患者体＠１日の投与範囲
内で投与されるのが好ましい。
化合物に応答する患者は、ＥＫＧ又は他の任意のこの技
術で慣用的に使用される技術を用いてモニター出来る。
上に述べた投与量に於いて心ＷＲ組織に抗不整脈効果を
示すことの池、Ｙが５Ｏ３（ＣＨ２）　、ＣＨ３であり
、ＸがＣＯを表わす式Ｉの化合物は、心臓！ＩＩ織の収
縮力を増加する（　１！ＩＩち強心効果）、、これはイ
ンビトロでモルモットの乳頭筋肉中の収縮力をＩＱ定す
ることによって実に正できる。
更に、以下の既知の抗不整脈化合物は、上に述べた投与
範囲内で心臓組織の収縮力を増強するＮ 〔式中ｐは１〜６の整数であり、ＺはＮＨ３０２Ｒ１で
あり、ここでＲ１はＣ１−６アルキルある〕。これらの
化合物、それらの酸付加塩、それらの光学異性体、並び
にそれらの製造はこの技術で知られている。
ヨーロッパ特許出願Ｃ２３５，７５２はこれを開示して
いる。
式■の化合物はまた非麻酔鎮痛剤である。これらの化合
物は転移性の癌、心筋梗寒又は外傷傷害なとの症状と一
般的に関連しているひどい水準の痛みの感覚を阻止する
のに十分強力な水準を有している。
この高い効力水準にもかかわらず化合物は非麻酔性であ
る。このことはこれらが多くの鎮痛剤に伴う乱用の可能
性が無いことを意味している。
これらの化合物の鎮痛剤としての用途を実証する一つの
方法は、次の試験プロトコルを実施することである。５
〜１０匹のマウスに０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの化合物
を皮下、又は腹腔内に投与する。試験化合物の投与３０
分後、マウスに腹腔内から酢酸０．２５％容量／容量溶
液０．４ｍｌを投与する。
酢酸投与５分後、マウスは痛みの徴候であるもがきのた
うちまわるしるしが観察される筈である。
化合物は上記化合物を投与されたマウスが試験の間に痛
みのしるしく即ち、もがきのたうちまわること）を示さ
ないならば、がなりの鎮痛活性を有するものと考えられ
る。
これらの化合物の非麻酔性を実証する一つの方法は、次
の試験プロトコルである。
３匹のマウスに８００＋ｗｇ／ｋｇの所望化合物を腹腔
内投与する。３０分後マウスを５５℃に加熱したホット
プレート上に置く。
マウスがホットプレートに最初に置かれたときから２０
秒内に飛び上がるならば、化合物は非麻酔性と考えられ
る。
この鎮痛効果を生しるのに要する化合物の量は、特定の
使用化合物、患者の痛みのひどさ、患者、他の根底とな
る病状の存在、投与経路、及び他の治療剤であって患者
に投与されるものに依存して広く変化し得る。一般に化
合物は非経口的に投与されるならば、約０．５ｍｇ／ｋ
ｇ患者体重／日〜約１００ｍｇ／に８患者体重７日の範
囲で鎮痛効果を生し、経口的に投与されるならば約２ｍ
ｇ／ｋｇ患者体重１日〜約２００１１１ｇ／に８患者体
重７日で鎮痛効果を生じるであろう。
式Ｉの化合物はまたセロトニン５ＨＴ２拮抗剤でもある
。化合物が５ＨＴ２受容器においてセロトニンの効果を
拮抗する能力は、次のプロトコルによって実証すること
が出来る。この試験で５ＨＴ２受容器は〔３■〕スピロ
ベリドール（受容器に体する非特異的な親和性を有する
ことが知られている物質）及び試験化合物の両方にさら
される。〔３■〕スピロベリドールを受容器に結合する
ことを減少する程度は試験化合物の５）ＩＴ２受容器に
対する親和性の指標である。
５１（Ｔ２受容器の懸濁液をまず作る。ラットの大脳皮
質組織を３０容量の氷冷５ｏｆｆ１Ｍトリスｃ１緩衝液
、ｐＨ７，７中でポリトロン（１０秒間７にセツティン
グ）を用いて均一化する。ホモゲネートを４℃で１ｏ分
間４ｏ、ｏｏｏｘ　ｇで遠心する。ペレットを３０１Ｊ
ｌの水冷緩衝液中にダウンスホモゲナイザーを用いて再
懸濁し、前のように遠心する。ペレットを最後に３０容
量の緩衝液中に再！Ｌ１！濁する。
培養試験管に０．２ｍｌの受容器懸濁液、１００μｍの
〔３８）スピロベリドールの０．６ｎＭ溶液、試験化合
物を含有している１００μｍの溶液（リットルあたり１
ｏう〜１０−１０モルの濃度範囲内で存在）及び十分な
緩衝液を加え、最終容ｆｉ１．ｏｍｌを製造する。試験
管を次に３７℃で１５分間培養する。培養は試験管に５
ｍｌの水冷緩衝ンαを加えることによって迅速に停止さ
せ、真空下でガラス繊維フィルターを通して冷却した懸
濁液を濾過する。
フィルターを５１の冷たい緩衝液で二度洗浄し、次にフ
ィルターをシンチレーションバイアルに移す。フィルタ
ーを次に５％のプロトツル６を含有する８、０ｍｌのオ
ムニフローアＲ（１）ｍｎｉｆｌｏｕｒ）中で）α体蛍
光スペクトロメトリーで分析する。
〔３Ｈ〕スピロベリドールの特異的な結合を１１０７ｚ
メチオセピンで作ったブランクを越える過剰量として測
定する。試験１ヒ合物はそれが少なくとも１５％だけ〔
３Ｈ〕スピロベリトールを置き換えるならば５　ＨＴ　
２受容器に対する親和性を有すると考えられる。
生体内で５ＨＴ２受容器を拮抗する化合物の能力は、次
の試験プロトコルで実証できる。
少なくとも５匹のマウスに試験化合物０．１Ｂ／ｋｇ〜
２００ｍｇハ８を投与する。およそ３０分後これらの動
物に腹腔内から３０Ｂ／Ｊの５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルトリプタミン（ＤＭＴ）を投与する。［）ＭＴの
投与直後、６分間各動物に対する頭の痙李数を数える。
頭の痙筆が無いことは、化合物が生体内で５）１７２受
容器を拮抗する能力のしろしであると考えられる。
これらの化合物が５１１　Ｔ　２受容器に於いてセロト
ニンの効果を封じる能力を示す投与範囲は、投与されろ
特定の化合物、処置されろ特定の病気又は症状及びその
ひどさ、患者、患者がかかっている根底の他の病状及び
患者に同時に投与され得る他の薬物に依存して変化し得
る。しかしながら一般にこれらの化合物は、それらのセ
ロトニン５ＨＴ２拮抗性を約０　、２　ｍ　８／　ｋ　
ｇ　Ｆｆ、者体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／
日の投与範囲で示す。
化合物はセロトニン５ＨＴ２拮抗剤であるので、これら
は種々の病状及び症状の処置に有用である。
式■の化合物は、不安、バリアント　アンギナ（Ｖａｒ
ｉａｎｔ　ａｎｇｉｎａ）、神経性食欲欠乏、レイノー
現象、間欠性波行症及び短状又は末哨ｉ管痙νの治療に
有用である。これらの症状及び病気は必要とする患者に
式■の化合物を病気又は症状を処置するのに十分な量投
与することによって軽減できる（即ち、不安喚散量、抗
アンギナ量、抗食欲欠乏量、など）。この量は化合物が
それらのセロトニン５ＨＴ２拮抗性を示す。範囲内であ
る。
化合物はまたスロンボリティック（ｔｈｒｏｍｂｏ　Ｉ
ｙｔｉＣ＝血栓）病の治療に有用である。当業者に知ら
れているように、種々の症状が血小板の初期凝集を生し
得る。この血小板の初ｌ！＃凝集はセロトニンを放出し
、これは更に血小板の凝集を誘発する。この更に血小板
が凝集されることはまたセロトニンの放出を更に刺激す
る。従って、血管が詰るまで塊りが広がっていくような
サイクルが生じる。式■の化合物はセロトニンの放出の
結果、典型的につくりたされる血小板が史に凝集するこ
とを防止する。このように化合物は、必要とされる患者
に抗血栓量で予防的に投与することが出来、血管を詰ら
せることがあり得る血栓の形成を防止する。
この抗血栓量は、これらの化合物がそれらのセロトニン
５ＨＴ２拮抗効果を示す上記の投与範囲内であろう。そ
のような療法により恩恵を受ける患者の代表例には、胸
の痛み（Ｓ＊心症）又は池の通常の症状によって特徴付
けられる一次的な虚血発作を経験しているアテローム性
動脈硬化症及び冠状動脈病を有する患者及びストレプト
キナーゼ又は組織プラスミノゲンアクチベーターなとの
薬剤で血栓症にかかっている患者並びに冠状バイパス手
術を受けている患者を含む。
式１の化合物はまた繊＆Ｉ筋痛症の治療にも有用である
。この出願で使用される繊維筋痛症とは、患者が例えば
広い全身的な筋骨格痛、痛み、疲労、朝の硬直性及び第
４ステージの眠りの不適切により特徴付けられる睡眠の
撹乱などの数多くの症状をこうむっている慢性的な病状
を指す。式■の化合物を抗繊維筋痛症量投与すると患者
が経験している症状を軽減又は除去する。抗繊維筋痛症
量は、化合物がそれらのセロトニン５ＨＴ２拮抗効果を
示す上記の投与範囲内であろう。
式ｒの化合物はまたハロペリドール、クロロプロマシン
、などの神経弛緩剤の投与にしばしば伴う錘体外路症状
の治療にも使用できる。これらの鐘体外路副作用（ＥＰ
Ｓ）は種々の方法で現われ得る。ある患者はパーキンソ
ン様の症状を経験し、その場合彼等は筋肉の剛直及び震
えを経験する。
他の患者は患者が常に動くことが必用とされることによ
り特徴付けられる長時正坐不能症を経験する。小数の患
者は顔の歪顔及び釘類なとの急性の筋緊張異常反応を経
験する。
式■の化合物を必用とする患者に抗ＥＰＳ量で投与する
ことは、患者が経験している症候を軽減又は除去するで
あろう。この抗ＥＰＳ効果を生じる化合物の量は、化合
物がセロトニン５）ＩＴ２拮抗効果を示す投与範囲内の
量である。
本明細書で使用す逃 ａ）不安、バリアントアンギナ、神経性食欲欠乏、レイ
ノー現象、及び冠状血管痙李という用語は、トーラント
のイラストレーテッド　メディカルディクショナリーの
２７版に定義された様に使用する。
ｂ）患者という用語は混血動物、例えばラット、マウス
、犬、猫、モルモット、及び人なとの霊長類を指す。
Ｃ）不整脈という用語は正常な心臓鼓動のリズムからの
全ての変化を指す。叉、この出願て使用する抗不整脈と
いう用語は不整脈を予防又は軽減する事の出来る化合物
を指す。
ｄ）鎮痛剤という用語は痛みの感覚を軽減又は除去する
薬剤を指す。
ｅ）スロンボリティック病という用語は、血管を詰らせ
得る血栓の形成を指す。
ｆ）治療という用語は患者の症状又は病気を軽減又は除
去することを指す。
ｇ＞　　ｒ心臓組織の収縮力を増加する」という文章は
、化合物が心臓組織内で生じる筋肉の収縮力を増加する
能力があることを指す。
経口投与に対しては、化合物は固体又は液体製剤、例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉剤、懸
濁剤、又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形
は、例えは表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例え
ば乳糖、離接、及びトウモロコシ澱粉を含有している通
常のセラチン型のカプセルであるか又はそれらは徐放製
剤であり得る。別の具体例に於いて式■の化合物は、乳
糖、離接、及びトウモロコシ澱粉を結合剤、例えばアラ
ビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチン、崩壊剤、
例えば馬鈴薯、澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例え
ばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと結合し
た慣用の錠剤基剤とともに錠剤化することが出来る。液
体製剤は活性成分を水性叉は非水性の製薬上受は入れら
れる溶媒に溶解することによって作られ、溶媒はまた懸
濁剤、甘味剤、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知られ
たように含有することが出来る。
非経口投与に対しては、化合物は生理学的に受は入れら
れる製薬担体中に溶解出来、そして溶ｉ夜又はＢ濁液の
いずれかとして投与される。適当な製薬担体の例は、水
、塩水、デキストロースｉ？７液、果糖溶液、エタノー
ル、又は動物、植物、又は合成起源の油である。製薬担
体はまた防腐剤、緩衝液などをこの技術で知られている
ように含有することが出来る。
次の実施例は本発明を更に説明するために与えられる。
しかし、これらは如何なることがあっても本発明の範囲
を制限するものとは解釈されろへきでない。
〔実施例〕
実施例　ｌ この実施例の目的は、式■の中間体であるＮ　−（４−
（４−ピペリジニル−カルボニル）フェニルアセトアミ
ドを製造する方法を実証する。
３３．９ｇのＮ−フェニルアセトアミド（２５１ミリモ
ル）を４５３のＡｌＣｌ５（３３８ミリｔル）と混合し
た。この混合物を５１の丸底フラスコに入れ機械的に撹
拌し、暗い粘性の溶液が得られるまで蒸気で加熱した。
この溶；αに連続して４１？、Ｏｇの４−クロロ−カル
ｊてニルピペリジン塩酸塩（２５０ミリｔル）及び９０
　ｇのＡ　ｌ　ｌ：　ｌ　。
（６７５ミ’１ｔｌｌ）を加えた。これによって暗い赤
色のペーストが生じた。
このペーストを蒸気で１５分間加熱し、次にＩ　ＯＯｍ
ｌの１，１．２．２−テトラクロロエタンを加え、これ
によって半透明の赤い溶液を生した。この溶液を次に更
に１０分間加熱した。
蒸気浴を次に除去し、反応を２ｋｇの砕いた氷をゆっく
りと添加することによって停止させた。溶液を５０％Ｎ
ａＯＨ溶液で強塩基性にした。この冷たい水溶液なｒ＞
ζにトルエンで２回洗イ争し、クロロホルムで２回抽出
した。−緒にしたクロロホルム抽出物をｒ１ｇｓｔ１４
ｈで乾燥し、蒸発させて黄色の固体を生した。この固体
を還流している酢酸エチル中で７６”（−、、て洗浄し
、濾過して明るい黄色の同体としてＮ−（４−（４−ピ
ペリジニル−カルボニル）フェニル〕アセトアミド（２
０ｇ）を生した。
この生成物の一部を次の方法で塩酸付加塩に転換した。
０℃に於いてアルゴン下で３０ｍ１の撹拌メタノールに
注射器で滴下しながら、塩化アセチル（０，９５ｍ１．
０．８６ｇ、１３．４ミリｔル）を加えた。この溶液を
次に５０ｍ１のメタノール中に溶解しておいた３、０ｇ
のＮ−（４−（４−ピペリジニル−カルボニル）フェニ
ル〕アセトアミド＜　丙、２ミリモ１１、上の様に製造
）に滴下した。
この溶液を次にｌ！を流に加熱し、１００ｍ１の還流エ
タノールで希釈した。この混合物を次に７５１０容量に
濃縮した。
溶液を室温に冷却すると一塩酸塩として中間体Ｎ−（４
−（４−ピペリジニル−カルボニル）フェニル〕アセト
アミドの沈殿を生した。１．７ｇのＮ−（４−（４−ピ
ペリジニル−カルボニル）フェニル〕アセトアミＦ’　
−塩酸塩（６，０ミリＥ１１）が得られ、これは融点２
８５°Ｃを有していた。
実施例　２ この実施例の目的は１，４−ジ置喚ピペリジニル化合物
であるＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕アセトアミド
を製造する方法を例示することである。
１３．０ｇの１ｌ−（４−、（４−ピペリジニル−カル
ボニル）フェニル〕アセトアミド（５２、８ミリＥ　１
１　）を実施例１に開示した方法で製造し、９．＋４２
ｇの１−アロモー２−フェニル−エタン（５２，０ミリ
モル）　、１３．０ｇのに２（１１３（９４，ＩミＩＩ
　ｔ　１１　）及び１５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドと混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下で
９５℃で１６時間攪拌した。
混合物を次に２２℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミ］・を傾斜によって塩から除去した。傾斜されたＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧で回転蒸発器上で褐
色の固体が得られるまでＪ縮した。
この褐色の固体を水とジクロロメタンの間に分配した。
層を分離し、有機層を更に回収する為にとっておいた。
水層をジクロロメタンで抽出し、生しろ有機層を更に精
製する為にとっておいた。
二つの前にとっておいた有機層を次にＭｇ５Ｏ４ｈで乾
燥し、回転蒸発器上で黄色の油が得られるまで蒸発した
。
黄色の浦を次に！　５０ｍ　ｌの還流まで加熱しておい
た２−プロパツール中に溶解した。この溶液を次に合計
容ｆ１５００ｍｌが得られるまで還流しているヘキサン
で希釈した。
この溶液を次におよそ２２にに冷却し、濾過した。
１４．３８のＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕アセト
アミド（４０゜８ミリＥ１１）が得られた。
この生成物の一部を次の方法で塩酸付加塩に転換した。
０℃に冷却しておいた３０ｍ１の攪拌メタノールにアル
ゴン雰ｌ＃Ｉ１％下で注射器から塩化アセチル（０゜９
ｍｌ、０．９９ｇ、　１２．６ミリモ１１）を滴下した
。
４．０ｇのＮ−（４−（（１−（２−フエニエチル）−
４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕アセトアミ
ド（８，３Ｅす【ル、上の様に製造）を６００１のメタ
ノール中に溶解した。この溶液に上に記載した酢酸エチ
ル／メタノール中の）ＩＣＩの溶液を滴下した。
添加が完了した後、？ｊｊ液を５分間攪拌し、次に最終
容ｆｆ１８０ｍ１に減圧で回転蒸発器により濃縮した。
酢酸エチルを次にゆっくりと溶液に加え、これによって
粗製Ｎ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕アセトアミド−
塩酸塩の沈殿が生した。
沈殿を次に還流メタノールに溶解し、活性木炭と混合し
濾過した。濾１夜を８２℃に加熱しておいた２−プロパ
ツールと混合し、所望の混合物が冷却の後結晶化した。
生成物を濾過し、乾燥して２．６８のＮ−（４−（〔１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕カルボ
ニル〕フエニル〕アセトアミド塩酸塩、融点２５７℃が
得られた。
実施例　３ この実施例の目的は弐■の中間体即ちＮ−（４−（４−
ピペリジニル−カルボニル）フェニルコメタンスルホン
アミド−塩酸塩を製造する方法を例示することである。
４２．８ｇのＮ−フェニルメタンスルホンアミド（２５
０ミリｔル）を５１の丸底フラスコ中の４５８のＡｌＣ
ｌ３　（３３８ミＩＩ　ｔ　ｆｌ　）と混合し、機械的
に撹拌しながら蒸気で加熱した。暗い色の粘性の溶液が
得られた。
この溶液を４６．０ｇの４−クロロカルボニルピペリジ
ン塩酸塩（２５０ミリモル）及び！１０．０ｇのＡｌＣ
ｌ３　（６７５ミリｔル）と混合し、これによって暗い
茶色のスラッジが生した。
１．１．２．２−テトラクロロエタン（１００ｍｌ）を
加え、混合物を更に１５分間加熱した。
加熱をやめて反応を４ｋｇの砕いた氷を添加することに
よって停止させた。灰色の沈殿が得られた。
沈殿を濾過により回収した。生しる固体を連続して水及
びエチルエーテルで洗浄し、次に空気乾燥した。
生しる固体を熱い水中に溶解し、活性木炭と混合し濾過
した。溶液を次におよそ２２°Ｃに冷却し、この点に於
いて所望の生成物が溶液から沈殿した。
固体物質を濾過し、乾燥し、２９．（ｉｇのＮ−（４−
（４−ピペリジニル−カルボニル）フェニルコメタンス
ルホンアミド−塩酸塩（９２，８ミリεル）を与え、こ
れは融点３０３〜３０５℃を有していた。
実施例　４ この実施例の目的は、１．４−ジ置換ピペリジニル化合
物、即ちＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−
４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミドを製造する方法を例示することである。
１１．１ｇのＮ−（４−（４−ピペリジニル−カルボニ
ル）フェニルコメタンスルホンアミド−塩酸塩（３４，
８ミリモル）であって、実施例３に開示される方法で製
造したものを６．５８の１−７０モー２−フエニノしエ
タン（３５，２ミリモ８）　及び７．１ｇのに１ＩｃＯ
３（７１，０ミリ【ｌ龜）　及びｌｏｏｍＩＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドと混合した。
この混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間９０℃の温度
で攪拌した。
この混合物を次におよそ２２℃に冷却した。Ｎ、Ｎ・ジ
メチルホルムアミドを傾斜で除き、回転蒸発器上で濃縮
させ、それによって褐色の固体を生じた。
この固体を水及びジクロロメタンの間に分配した０層を
分離して有機層を更に精製する為にとっておいた。水層
をジクロロメタンで抽出し、そして有機ｆｉｌは更に精
製する為に分離してとっておいた。
有機層を一緒にし、Ｍ　ｙ、Ｓ　ｌ）　４上で乾燥し、
そして減圧下で回転蒸発器上でＪ！縮すると黄色の油が
得られた。
この油を次にアセトン中に溶解し、シリカゲルのパッド
を通して濾過した。生じる濾液を次に油に濃縮し、これ
を還流に加熱しておいた２−ブタノンで希釈した。
ブタノン溶液をおよそ２２“Ｃに冷却し濾過し、それに
よって黄色の結晶を生じ、これを空気乾燥した。
３．２８のＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド（８，３ミリモル）が得られた。
メタノール（＋、！ｌ＋ｗｌ）を２５１の酢酸エチルと
混合し、０℃に冷却した。この溶液にアルゴン雰囲気下
で注射器から塩化アセチル（０，７３ｍ１．０．６６ｇ
、８．５ミリｔル）を滴下した。
５分後この溶液を２００１の撹拌した酢酸エチル中に溶
解しておいた３、２８のＮ・（４−（（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミド（８，３ミリモル、上の様に
製造）に加えた。
この添加で白色同体の沈殿が生じた。固体を濾過によっ
て溶ｉαから回収し、空気乾燥した。
固体を次におよそ１００ｍ１の還流°メタノール中に溶
解し、活性木炭と混合して濾過した。濾潰を２−プロパ
ツールと混合し、所望の生成物が再結品により得られた
。
２．０ｇのＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド−塩酸塩（４，７ミ１Ｉｔ１１）が得られ
、これは融点ｌ１７．５〜＋　１８．５℃を有していた
。
実施例　５ この実施例の目的はヒドロキシメチル含有１，４−ジ置
換ピペリジニル化合物であるＮ−（４−（ヒドロキシ−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メ
チル〕フェニル〕アセトアミドを製造する方法を例示す
ることである。
５．０ｇのＮ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル〕カルボニル〕フェニル〕アセトア
ミド（実施例２に記載した方法で製造）を２５０ｍ　ｌ
のメタノールと混合し、次に０℃に冷却した。溶液を０
．５４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１４，３ミリモル
）を加えながら攪拌した。溶液を更に１時間攪拌した。
史に０．５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、溶？α
を一夜撹拌した。
次に朝１００１の水を溶液に加えた。溶液を次に減圧下
で濃縮し、およそＩ／２容量とした。濃縮物をジクロロ
メタンで２回抽出し、生じる有機層を更に精製する為に
一緒にした。
有機層をＭ　Ｂ　Ｓ　Ｉ）、上で乾燥し、アセトン溶離
液襲用いてシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液
を次に減圧で回転蒸発器により蒸発し、それによって白
色のｌＡ１体を生した。
所望のヒドロキシメチル含有１．４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物がａ）ジクロロメタン／ヘキサン溶媒系から再
結晶、モしてｌ）　）その後イソプロパツール／水溶媒
系から再結晶することによって白色固体から得られた。
生じる白色針状物を７９℃で０゜５ｍｍ）Ｉｇで４０時
間乾燥した。
１．４４ｇのＮ−（４−（ヒドロキシ−（１−（２−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジニル）メチル〕フェニル
〕アセトアミド（３，７ミリモル）が得られ、これは融
点１７３〜１７４℃を有していた。
実施例　６ 本実施例の目的はヒドロキシメチル含有１．４−ジ置換
ピペリジニル化合物であるＮ・〔４−〔ヒドロキシ−（
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕フェニル〕メタンスルホンアミドを製造する方法を
例示することである。
実施例４に記載した方法で製造した４、８５ｇのＮ−（
４−（（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル〕カルボニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩（１１，５ミリモル）を５００１のメタノールと混合
し、次に０℃に冷却した。溶液を攪拌し、３．２８の水
素化ホウ嚢ナトリウム（８４，ｉ（ミリモ１１）をこの
溶液に３回に分けて次の３時間をかけて加えた。
溶液を一夜攪拌し、減圧で回転蒸発器上で濃縮した。生
しる白色固体を水とクロロホルムの間に分配した。有機
層を更に精製する為にとっておいた。水層をクロロホル
ムで抽出し、そして生じる有機層をとフでおいた。
有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧
に於いて回転蒸発器により蒸発させて白色固体を得た。
所望のヒドロキシメチル含有１，４−ジ置換ピペリジニ
ル化合物がａ）２−プロパツール／ヘキサン溶媒系から
の再結晶、そしてｌ）　）その後２−プロパツールから
の再結晶によって白色固体から精製された。
二のことによって１．９ｇのＮ−（４−（ヒドロキシ−
〔ｌ・（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メ
チル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（４，９ミリモ
ル）が生じ、これは１６４．５〜１６５．５℃の融点を
有していた。
実施例　７ この実施例の目的はＩ’１−（４−（（１−２−（４−
メトキシフェニル）エチルツー４−ピペリジニル〕カル
ボニル〕フエニル〕・メタンスルホン７ミドを製造する
方法を例示することである。
中間体Ｎ−（４−（４−ピペリジニル−カルボニル）フ
ェニルツーメタンスルホンアミドを実施例１と類似の方
法で製造した。
Ｎ−（４−（４−ピペリジニル−カルボニル）フヱニル
〕−メタンスルホンアミドー塩酸塩（１８，４ｇ、５７
．６ミリモル）、１−ブロモ・２−（４−メトキシフェ
ニル）−エタン（１２，４＋１ｉ、　５７．Ｆｉミリｔ
ル）、及び重炭酸カリウム（１１゜５ｇ、　１１Ｆｉミ
リモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０１）
中のスラリーをアルゴン下で１００℃で１６時間撹拌し
た。室温に冷却後ジメチルホルムアミドを塩から傾斜し
て取り、溶液を減圧で濃縮して暗い色の油とした。この
浦と塩を水及び酢酸エチルの間に分配した。これらの層
を分離して水層な酢酸エチルで抽出した。−緒にした有
（１１を水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、ｐ＋　ｇ　ｓ
　ｎ　４上で乾燥し、蒸発して灰白色の同体を得た（　
２０．６ｇ）。固体を酢酸エチル（ｆｌｏｏｍｌ　）中
に溶解し、酢酸エチル中のＨＣＩで処理し、白色固体を
与えた（　２０．２ｇ）。この固体をメタノール／イソ
プロパツールから再結晶し、白色の輝いたフレーク状物
として）ｌ−（４−（（１−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチルツー４−ピペリジニル〕カルボニル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド−塩酸塩（１６，５ｇ、　３
６．３ミリＬル）を生成した。融点は２４６〜２４７′
Ｃ０ 実施例　日 この実施例の目的はＮ−（４−（（１−（２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルクー４−ピペリジニル〕カルボ
ニル〕フエニル〕−メタンスルホンアミドを製造する方
法を例示することである。
中間体Ｎ−（４−（４−ピペリジニルカルボニル）フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド−塩酸塩を実施例１と類
似の方法で製造した。
＋１．Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１ｌ−（４−（４
−ピペリジニルカルボニル）フェニルツーメタンスルホ
ンアミ　ト　一塩酸塩　（１２，３ｇ、　３８．４ミリ
しル）　、　１−アロ　モ　−２−（４−フルオロフェ
ニル）エタン（７，８ｇ、３８．４ミリＥ１１）、及び
重炭酸カリウム（７，７ｇ、？？、０：すＬル）のスラ
リーをアルゴン下で１００℃で１６時間撹拌した。室温
に冷却後ジメチルホルムアミドを塩から傾斜して除さ、
溶）αを浦に１縮した。この油を塩とともに水及びクロ
ロホルムの間に分配した。層を分離し、水層なりロロホ
ルムで抽出した。−緒にした有機層をＭ　ｚ　Ｓ　Ｌｌ
　４上で乾燥し蒸発して浦を得た（１８ｇ）。
この油を二つの９ｇ部分に分け、連続して１：４アセト
ン：酢酸エチルで＋ｎｍするシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけ固体を得た（　１１．ｏｇ）。この固体
をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、メタノール中
の）ＩｃＩで処理した。全溶液を蒸発し、生じる灰白色
の１＾Ｊ体をメタノール／イソプロパツールから再結晶
して白色結晶としてＮ−（４−（１：ｉ〔２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルツー４−ピペリジニル〕カルボ
ニル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（５，９４ｇ）
を得た。融点２３０〜２３０．５℃。
実施例　９ この実施例の目的はＮ−［４−（ヒドロキシ−ＣＩ−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）エチルクー４−ピペリジ
ニル〕メチル〕フエニル〕メタンスルホンフミドの製造
方法を例示することである。
メタノール（４ＳＯｍｌ）中のＮ−（４−［：（１−Ｃ
２−（４−メトキシフェニル）エチルツー４−ピペリジ
ニル〕カルボニル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（
５，５０３，１３゜２５１７　ｔ　Ｉ＋、実施例７に記
載した方法で製造）の攪拌溶ｉｌｌに０て〕で水素化ホ
ウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５゜９ミリモル）を−
度に加えた。１．５時間間隔で更に６００Ｉｇ部分の水
素化ホウ素ナトリウムを２回連続して加え、溶液を一夜
攪拌した。反応混合物を白色固体に蒸発し、２００ｍ１
の希塩酸中に混合した。水溶液を重炭酸ナトリウムで中
１口し、３回クロロホルムで抽出した。−緒にした有機
層をＭｇ５ｌ）Ａ上で乾燥し、蒸発して灰白色の固体（
５，２ｇ）を得た。固体をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけてアセトンてｔＪ　ｉｆして灰白色固体と
してＮ−Ｃ４−Ｃヒドロキシ−（１−（２−（４−メト
キシフェニル）エチルツー４−ピペリジニル〕メチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド　（１５，１ｇ、　１
２．２ミリＥ１１）を得た。融点４０〜４８℃。
実施例　ＩＯ この実施例の目的はＮ−［４−（ヒドロキン−（１−（
２−（４−フルオロフェニル）エチルシー４−ピペリジ
ニル〕メチル］フエニル〕メタンスルホンアミドを製造
する方法を例示することである。
メタノール（５００ｍ１　）中のＮ−（４−（（１−（
２−（４−フルオロフェニル）エチルクー４−ピペリジ
ニル〕カルボニル〕フエニル〕−メタンスルホンアミド
（９，５０ｇ、２３゜５　ミＩＩ　ｔル実施例８に記載
した方法で製造）の撹拌溶？波に０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム（Ｉｇ、　２６．５ＥＩＩｔｎ）を−度に加え
た。１グラム部分の水素化ホウ素ナトリウムを史に３同
連続して１時間間隔て加え、溶１夜を一夜撹拌した。溶
ｉαを蒸発乾固し、固体を希塩酸（２００ｍｌ）中に撹
拌した。水溶イαを重炭酸ナトリウムで中和し、クロロ
ホルムで３回抽出した。−緒にした有機層をＭｇＳＯ４
上て乾燥し、蒸発して白色固体（８，２ｇ）を得た。固
体をクロロホルムから再結晶して白色のフレーク状物（
５，７ｇ）を得た。白色フレーク状物は一当量のクロロ
ホルムを含有しているＮ−（４−（ヒドロキシ−（１−
（２−（４−フルオロフェニル）エチルクー４−ピペリ
ジニル〕メチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドであ
ることが分かった。
実施例　１１ この実施例の目的はＮ−（４−（ｆ：　Ｉ−（２−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−エチルツー４−ピ
ペリジニル〕カルボニル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド−塩酸塩を製造する方法を例示することである。Ｎ
　−（４−（４−ピペリジニルカルボニル）フェニルゴ
ーメタンスルホンアミド−塩酸塩（２０，９ｇ、６５．
６ミリ（ｌ朱）、１−ブロモ−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−エタン（１５，０ｇ、６５．５ミ
リＢ）、重炭酸カリウム（１３，１，ｇ、１３１ミリモ
ル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍ１）
のスラリーをアルゴン下で９５℃で１６時間攪拌した。
室温に冷却後溶液を濾過し、濾液を黄色の油に濃縮した
。油を水と酢酸エチルの間に分配し、層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。−緒にした有ｊａ層を水で洗
浄し、塩水で洗浄し、乾燥（門ｇＳｔ）４）　ｌ、、約
１００ｍ１に濃縮し、シリカ（１００Ｘ　１６５１１１
１１１）上で酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー
にかけた。適当なフラクションを一緒にし、塩化水素で
処理して白色固体として生成物を得た（２２．０８．４
７　、　Ｉ　ミＩＩ　ｔ　１１　）。固体をメタノール
中で還流し、濾過して所望生成物を得た（　１５．０ｇ
、２８．０ミリｔ　１１　）。
融点は２３６〜２３７ｆｉ。
実施例　１２ この実施例の目的はＮ−（４−（ヒドロキシ−［：Ｉ−
（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルク
ー４−ピペリジニル〕メチル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミドを製造する方法を例示することである。
実施例１１て製造したＮ−（４−（（１−（２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）エチル−４−ピペリジ
ニル〕カルボニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド−
塩酸塩（Ｉｏ、２ｇ、　２１．８ミリｔル）及びメタノ
ール（４００ｍ１）のスラリーを水素化ホウ素カリウム
（９６６，１７８ミリｔル）で三日間かけて８部分に分
けて処理した。溶？夜を１０％塩酸で酸性にし、ｐＨを
８に飽和重炭酸す。
トリウムで調節した。この水溶液を濃縮し、次に酢酸エ
チルで２回抽出した。−緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　Ｌ／、そして蒸発して白色固体を得た（　７．
９ｇ）。固体をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ（
７５Ｘ　１６０ｍｍ）　、アセトンで溶離して所望生成
物を白色固体として得た（４．８ｇ、１１．１ミリモル
）。融点７２〜７３℃。
実施例　１３ この実施例の目的はＮ−（４−（（メトキシイミノ）〔
！−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕フェニルメタンスルホンアミドを製造する方法を例
示することである。
実施例４のようにして製造したＮ−（４−（（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕カルボニル〕
フェニル〕−メタンスルホンアミド−塩酸塩（６，０ｇ
、　１４゜２ミリ［１１）、メトキシアミン−１舘酸塩
（３，０ｇ、　３５．９ミ１１ｔ１１）　、及び酢酸ア
ンモニウム（＋２０３．１５６ミリモル）の溶液をエタ
ノール（９０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中で製造し、１
６時間還流した。溶液を冷却し、濃縮し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理した。この塩基性の水性層を酢酸エチ
ルで２回抽出した。−緒にした有機層を乾燥（Ｍ８ＳＯ
ａ）　Ｌ／、濾過し、塩化水素で処理して白色固体（６
ｇ）を得た。固体をメタノール／２−ブタノールから再
結晶し、所望生成物（２，３ｇ、ｌＯ，８ミＱ）＃）を
白色の結晶物質として生成した。融点２３４．０〜２３
４．５℃。
実施例　１４ この実施例の目的はＹがＨで表わされる式Ｉに従う１．
４・ジ置換ピペリジニル化合物の製造を例示することで
ある。
Ｎ−（４−（（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
リジニル〕カルボニル〕フェニル／アセトアミド（３２
，１ｇ、９１、＋３ミ’ｌｔル）、製塩化水素酸（３０
０渭１）、及びエタノール（３００ｍｌ）の溶液を製造
し、６時間撹拌した。
冷却した溶ｉ夜を５０％ＮａＯＨ（２００ｇ）で処理し
、濃縮し、２回クロロホルムで抽出した。−緒にした有
機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ｉｌＮ縮し、シリカゲル
の詰めものを通して濾過した（アセトンで溶離）。
溶！ｆ液を濃縮し、生じる同体をイソブロパノールから
再結晶して４−アミノフェニル（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジニル〕メタノンを褐色の槍秋物と
して得た（　２０．３ｇ、７２％）。融点１７１〜１７
２℃。
実施例　１５ この実施例はＹがＨでありＸがＣＨＯ）Ｉで表わされる
式Ｉに従うピペリジニル化合物のより好ましくない製造
技術を例示する。出発物質のカルボニル基は還元され、
アセトアミド基は別の段階として還元及び加水分解を実
施するのでなくてその場で加水分解される。
メタノール（９００ｍ１　）中のＮ−［：４−（（１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕カルボニ
ル〕フェニル〕アセトアミド　（４０，０ｇ、１１４ミ
リモル）に少量ずつ６時間かけて水素化ホウ素カリウム
（１６ｇ、３００ミリモル）を加えた。水（２００ｍ１
　）を加え、溶ｔｌを２０時間攪拌した。溶液を濃縮し
て水及びジクロロメタンの間に分配した。層を分離し、
有機層を乾燥しくＭｇ５０４）　、１過し、濃縮した。
生じる物質をシリカゲル上でクロロホルム中ｌＯ％メタ
ノールで溶離してクロマトグラフィーにかけた。適当な
フラクシヨンを一緒にし、蒸発し、生しる固体を２−プ
ロパツール／水から再結晶してα−（４−アミノフェニ
ル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメ
タノールを白色固体として生した（７．５ｇ、２１％）
。融点１２９〜１３０℃。
出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテット

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが
    ０〜３の整数であるもの、又はＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であるものであり
    、ＸはＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｎ−Ｏ−Ａであって、
    ここでＡが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであるもの
    であり、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、及び水素からなる群から選ばれるか、又はＲは二
    価の置換基であつて３，４−メチレンジオキシ又は３，
    ４−エチレンジオキシ基を表わすかのいずれかであり、
    ｍは１〜５の整数である〕の化合物及び製薬上受け入れ
    られるその酸付加塩、但しＸがＣＯ又はＣＨＯＨである
    ときにはＹはＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３でない
    ことを条件とする。 ２、不整脈エピソードを治療するのに、又は不整脈エピ
    ソードの再現を防止するのに十分な量の特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物を含む心臓不整脈の予防又は停止
    剤。 ３、ＸがＣ＝Ｎ−Ｏ−Ａである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが
    ０〜３の整数であるもの、又はＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であるものであり
    、ＸはＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｎ−Ｏ−Ａであって、
    ここでＡが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであるもの
    であり、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、及び水素からなる群から選ばれるか、又はＲは二
    価の置換基であって３，４−メチレンジオキシ又は３，
    ４−エチレンジオキシ置換基を表わすかのいずれかであ
    り、ｍは１〜５の整数である〕の化合物又は製薬上受け
    入れられる酸付加塩の鎮痛量を含む患者の痛みを軽減又
    は除去する薬剤。 ５、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の不安渙散量
    を含む不安を軽減又は除去する薬剤。 ６、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗アンギナ
    量を含むバリアントアンギナ治療剤。 ７、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗食欲欠乏
    量を含んでいる神経性食欲不良の治療剤。 ８、患者の症侯学を軽減又は除去するのに十分な量の特
    許請求の範囲第４項に記載の化合物を含むレイノー現象
    の治療剤。 ９、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗痙攣量を
    含む冠状動脈血管痙攣の治療剤。 １０、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗血栓量
    を含む血栓崩壊病の治療剤。 １１、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗繊維筋
    痛症量を含む繊維筋痛症（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）
    の治療剤。 １２、特許請求の範囲第４項に記載の化合物の抗錘体外
    路副作用（抗−ＥＰＳ）量を含んでいる神経弛緩療法と
    関連する錘体外路副作用を治療する薬剤。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式IV 〔ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが
    ０〜３の整数であるものであるか、又はＳＯ＿２（ＣＨ
    ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であるも
    のを表わし、ＸはＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｎ−Ｏ−Ａ
    であって、Ａが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルを表わ
    すものであるが、但しＹはＸがＣＯ又はＣＨＯＨである
    ときにはＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３でないこと
    を条件とする〕の中間体。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ、ｍ、及びｎは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りであり、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿６アルキルであり、
    ｐは１〜６の整数である〕の化合物の収縮力増強量を含
    む心臓の収縮力を増加する薬剤。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であって
    ｎが０〜３の整数であるもの、又はＳＯ＿２（ＣＨ＿２
    ）＿ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であるものを
    表わし、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、及び水素からなる群から選ばれるか、又はＲは二
    価の置換基であって３，４−メチレンジオキシ又は３，
    ４−エチレンジオキシ基を表わすかのいずれかであり、
    ｍは１〜５の整数である〕の化合物又は製薬上受け入れ
    られるその酸付加塩を製造する方法に於いて、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは上に定義の通りであり、Ｚはハロゲンである
    〕の化合物の間でフリーデル−クラフトアシル化を実施
    し、そして ｂ）段階（ａ）で得られた生成物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びｍは上に定義の通りであり、ＺはＢｒ、Ｃ
    ｌ又はＩから選ばれる〕と反応させることからなる方法
    。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であって
    ｎが０〜３の整数であるものであるか、又はＳＯ＿２（
    ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であ
    るものであり、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、及び水素からなる群から選ばれるか、又は
    Ｒは二価の置換基であって３，４−メチレンジオキシ又
    は３，４−エチレンジオキシ基を表わすかのいずれかで
    あり、ｍは１〜５の整数である〕の化合物又は製薬上受
    け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて、ａ
    ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、ｍ、及びＲは上に定義の通りである〕の化合
    物を還元するか又は ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは上に定義の通りである〕の化合物を還元し、
    還元した生成物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びｍは上に定義の通りであり、ＺはＢｒ、Ｃ
    ｌ又はＩから選ばれる〕と反応させることからなる方法
    。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＨ、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であって
    ｎが０〜３の整数であるものであるか、又はＳＯ＿２（
    ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３であってｎが０〜３の整数であ
    るものを表わし、ＡはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルを
    表わし、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、及び水素からなる群から選ばれるか、又はＲは二
    価の置換基であって３，４−メチレンジオキシ又は３，
    ４−エチレンジオキシ基を表わすかのいずれかであり、
    ｍは１〜５の整数である〕の化合物又は製薬上受け入れ
    られるその酸付加塩を製造する方法に於いて ａ）次の化合物の間で親核付加反応を実施し、▲数式、
    化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、ｍ、Ａ、及びＲは上に定義の通りである〕行
    うことからなる方法。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｎ−Ｏ−Ａであっ
    て、Ａが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであるもので
    あり、Ｒはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、及び水素からなる群から選ばれるか、又はＲは二価
    の置換基であって３，４−メチレンジオキシ又は３，４
    −エチレンジオキシ基を表わすかのいずれかであり、ｍ
    は１〜５の整数である〕の化合物又は製薬上受け入れら
    れるその酸付加塩を製造する方法に於いて、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは整数０〜３であり、Ｘ、ｍ、及びＲは上に定
    義の通りである〕の化合物を加水分解することからなる
    方法。
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