NO174503B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO174503B NO174503B NO885607A NO885607A NO174503B NO 174503 B NO174503 B NO 174503B NO 885607 A NO885607 A NO 885607A NO 885607 A NO885607 A NO 885607A NO 174503 B NO174503 B NO 174503B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- piperidinyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy Chemical group 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 14
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LLEYCMVEUNZRIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidine-4-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 LLEYCMVEUNZRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- WNRWCMQDCLSVIU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 WNRWCMQDCLSVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- JZMPHMYUXBLKLI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[hydroxy-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 JZMPHMYUXBLKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BOMWCYAAWYDWMS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidine-4-carbonyl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 BOMWCYAAWYDWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNXSYJEAGZNTE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbonyl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 HRNXSYJEAGZNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXVZJQYEQMJAJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[hydroxy(piperidin-4-yl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1CCNCC1 LAXVZJQYEQMJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- SYNYPRPWBDWELP-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1CCNCC1 SYNYPRPWBDWELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,4-disubstituerte, farmasøytisk aktive piperidinylforbindelser.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori Y betegner acetyl, X er C=0 eller CHOH, R er valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkoxy og hydrogen, m er det hele tall 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav.
Disse forbindelser har et utall av terapeutiske indikasjoner. De er antiarrhytmiske midler av klasse III,
og ikke-narkotiske analgesiske midler. De er også serotonin 5HT2 antagonister og er således anvendbare for behandling av et utall sykdomstilstander.
Som anvendt i foreliggende søknad angir:
a) uttrykket halogen et fluor-, klor-eller bromatom; b) uttrykket lavere alkylgruppe angir en forgrenet eller lineær alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; c) uttrykket lavere alkoxygruppe angir en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer, slik som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy; d) uttrykket carbonyl angir en substituent med følgende struktur: e) uttrykket hydroxymethylgruppe angir følgende substi-5 tuent, -CHOH-.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssal-ter" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindel-sene representert ved formel I, eller hvilke som helst av dets 10 mellomprodukter. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydro-genortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske
syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-i5 carboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glykol-syre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-•syre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, fenyl-eddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre, p-20 toluensulfonsyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, og slike salter kan eksistere i enten hydratisert
eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjons-saltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige 25hydrofile organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres fri baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.
Enkelte av forbindelsene av formel I eksisterer som optiske isbmerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse
til én av forbindelsene representert ved formel I er ment å 30 omfatte enten en spesifikk optisk isomer eller en blanding av optiske isomerer. De spesifikke optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker velkjent innen faget.
I forbindelsene av formel I hvori R er representert ved en monovalent substituent, kan det være opp til tre slike 35 substituenter forekommende på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være lokalisert ved en hvilken som helst av stillingene 2 - 6 på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være like eller kan avvike fra hverandre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for det tilfellet at X er C=0, en Friedel-Craft-acylering utføres mellom forbindelser av formelen:
hvori Y er som ovenfor definert og Z er Br, Cl eller J, under dannelse av en forbindelse av formelen
som omsettes med en forbindelse av formelen
hvori R, Z og m er som ovenfor definert, hvoretter det ønskede keton gjenvinnes, eller b) for det tilfellet at X er CHOH, eventuell redusering av en Friedel-Crafts-acylert forbindelse med et egnet reduksjonsmiddel for å danne en tilsvarende hydroxyforbindelse av formelen
hvori Y, m og R er som ovenfor definert, og omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse av formelen:
hvori R, Z og m er som ovenfor definert, og gjenvinning av den ønskede alkohol.
Forbindelsene av formel I kan syntetiseres ved vel kjente teknikker innen faget.
Hvis den ønskede forbindelse er substituert med en carbonylfunksjon ved 4-stilling av piperidinylringen (dvs. i formel I er X CO) anvendes den følgende syntese.
En Friedel-Crafts-acylering skal utføres med utgangs-materialer som kan beskrives med følgende formler:
hvori Y er som definert i formel I og Z er valgt fra Br, Cl,
I eller F. Forbindelsen av formel II er generelt tilstede som et syreaddisjonssalt.
Denne Friedel-Crafts-acylering gir et nytt mellomprodukt av formelen:
hvori Y er som definert i formel I.
Den amino-substituerte fenylforbindelse (forbindelse representert ved formel III) anvendt som utgangsmateriale skal tilsvare strukturelt til dets analoge motpart i det ønskede 4-substituerte piperidinyl-mellomprodukt, da alle av dets substituenter vil bli bibeholdt i mellomproduktet og sluttelig i sluttproduktet.
Likeledes skal 4-halo-carbonyl-piperidin anvendt som utgangsmateriale (forbindelse representert ved formel II) tilsvare strukturelt til dets motpart i det ønskede 4-substituerte piperidinylmellomprodukt da enhver substituent tilstedeværende på piperidinylringen vil bli bibeholdt i mellomproduktet såvel som i sluttproduktet (med unntak av 4-halogensubstituenten). Derfor skal piperidinylringen av 4-halo-carbonyl-piperidinyl-forbindelsen ikke være substituert med noen funksjonelle grup-per ved 1-, 2-, 3-, 5- eller 6-stilling da disse vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-carbonyl]fenyl]-acetamid, kan dets mellomprodukt N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]acetamid fremstilles ved omsetning av et 4-halo-carbonyl-piperidin med acetanilid.
Det er for tiden foretrukket at tilnærmet ekvimolare mengder av den amino-substituerte fenylforbindelse og 4-halo-carbonyl-piperidin omsettes sammen. Et svakt overskudd av den ene eller andre reaktant vil ikke være skadelig for reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres med Friedel-Craft-katalysatorer kjent innen faget, slik som for eksempel AlCl^, ZnCl2, Al£r3, SnCl4 etc. Alcl3 anvendes for tiden.
Friedel-Craft-katalysatoren er generelt tilstede i reaksjonsblandingen i en mengde på fra 1 til 4 mol, og fortrinnsvis fra 3 til 4 mol pr. mol 4-halo-carbonyl-piperidin anvendt i reaksjonen.
Det foretrekkes at Friedel-Craft-acyleringen utføres i et tidsrom varierende fra 0,2 til 24 timer.
Det foretrekkes også at Friedel-Craft-acyleringen utføres ved et temperaturområde på 0 til 100° C. Reaksjonen kan enten utføres bar eller i et organisk løsningsmiddel.
Det ønskede 4-substituerte piperidinylmellomprodukt kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker vel kjent innen faget.
Det neste trinn ved syntesen av de carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser er å omsette det 4-substituerte piperidinylmellomprodukt (forbindelse av formel IV) erholdt ovenfor, med en forbindelse av formel:
hvori R og m er som definert i formel I og Z er valgt fra Br, Cl eller I.
Aralkylhalogenidet (forbindelse av formel V) anvendt som utgangsmateriale, tilsvarer fortrinnsvis strukturelt til dets motpart i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse da alle av dets substituenter med unntak av halogen-atomet (Z) vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid, skal l-halo-2-fenylethan anvendes som er alkylhalogenidreaktanten.
Det er for tiden foretrukket at det 4-substituerte piperidinylmellomprodukt (forbindelse av formel IV) og aralkylhalogenidet (forbindelse av formel V) er tilstede i reaksjonsblandingen i tilnærmet ekvimolare mengder. Et svakt overskudd av den ene eller andre reaktant vil ikke være skadelig for
reaksjonen.
Det foretrekkes at reaksjonen utføres i nærvær av en
base.
Reaksjonen utføres for tiden i et løsningsmiddel. Representative eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter , N,N-dimethylformamid, toluen og kombinasjonene av toluen og vann.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i en inert
atmosfære. Argon anvendes for tiden.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres ved et i temperaturområde på fra 50 til 153° C, fortrinnsvis fra 90 til 95° C. Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i et tidsrom varierende fra 0,5 til 24 timer.
Det er for tiden foretrukket at løsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen før gjenvinning av den ønskede .1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse. Dette kan utføres ved filtrering eller andre egnede teknikker vel kjent innen faget. Det separerte løsningsmiddel som inneholder det ønskede produkt konsentreres generelt før ytterligere rensing.
Den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan gjenvinnes fra konsentratet ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel etter at vann er blitt tilsatt til konsentratet.
Den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan renses ved teknikker som konvensjonelt anvendes innen faget. En egnet teknikk er å omkrystallisere de 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser fra et egnet løsningsmiddelsystem. Representative eksempler på egnede løsningsmiddelsystemer innbefatter 2-propanol/hexan, ethylacetat/methanol og lignende.
Eventuelt kan den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse underkastes kromatografi på en silicagelkolonne før den omkrystalliseres.
Hvis den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er substituert med en hydroxymethylgruppe ved 4-stilling av piperidinylringen (dvs. X i formel I er CHOH), kan følgende syntese anvendes.
En 1,4-disubstituert piperidinylforbindelse fremstilles med en carbonylfunksjon ved 4-stillingen av piperidinylringen (dvs. X i formel I er CO), som ellers er strukturelt analog med den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse. Dette.kan utføres på den ovenfor beskrevne måte.
Den carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse fremstilt ovenfor, kan deretter underkastes en reduksjonsreaksjon under dannelse av den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse som har en hydroxymethylgruppe lokalisert ved 4-stillingen av piperidinylringen.
Det foretrekkes at den fremstilte carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse tilsvarer strukturelt den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse da alle av dets andre substituenter vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede forbindelse er N-[4-[hydroxy[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid skal N-t 4-[ti-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid fremstilles på den tidligere beskrevne måte og deretter reduseres med et egnet reduksjonsmiddel under dannelse av den ønskede forbindelse.
Et utall reduksjonsmidler kan anvendes for å redusere carbonylfunksjonen til en alkohol. Representative eksempler på egnede reduksjonsmidler kan velges fra gruppen bestående av natriumborhydrid, lithiumborhydrid, aluminiumisopropoxyd, platinametallkatalyserte hydrogeneringer etc.
Det foretrekkes at reduksjonsmidlet er tilstede i reaksjonssonen i et svakt til moderat molaroverskudd i forhold til den carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse.
Det foretrekkes at reduksjonsmidlet og den 4-carbonyl-substituerte piperidinylforbindelse tillates å reagere i et tidsrom varierende fra 0,1 til 16 timer og ved et temperaturområde på 0 - 20° C.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i et løs-ningsmiddel. Representative eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter methanol, ethanol, isopropanol og dioxan.
Den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på den tidligere beskrevne måte for de carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser. Før ytterligere rensing er det foretrukket at det resulterende ekstrakt underkastes kromatografisk r.enseteknikk slik som flashkromatografi.
Hvis den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er tilstede som en fri base, kan den renses ved påfølgende omkrystalliseringer fra forskjellige løsningsmiddelsystemer. En egnet kombinasjon er omkrystallisering fra diklormethan/hexan, etterfulgt av isopropanol/vann. Et alternativ er omkrystallisering fra 2-propanol/hexan, etterfulgt av omkrystallisering fra 2-propanol. Hvis den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er tilstede som dets syreaddisjonssalt, kan den renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som methanol/ethylacetat eller methanol/isopropanol.
En alternativ metode for fremstilling av de hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser (dvs. hvori X i formel I er CHOH), er følgende synteseprosedyre.
Det første trinn i syntesen er å fremstille et 4-substituert piperidinylmellomprodukt som tidligere beskrevet i formel IV. Dette mellomprodukt skal være strukturelt analogt ved den 4-substituerte piperidinylrest som fremkommer i sluttproduktet, med unntak av at X er representert ved en carbonyl-gruppe. Mellomproduktet av formel IV underkastes deretter en reduksjonsreaksjon, hvorved carbonylsubstituenten ved 4-stillingen av piperidinylringen omdannes til en hydroxymethylgruppe. Denne reduksjonsreaksjon kan utføres på analog måte ved den tidligere beskrevne reduksjon.
Det reduserte mellomprodukt omsettes deretter med et aralkylhalogenid som tidligere beskrevet i formel V, på en analog måte med den som tidligere er beskrevet, under dannelse av den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse.
Hvis for eksempel den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid, er det første trinn å fremstille mellomproduktet av formel IV, N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]-acetamid. Dette mellomprodukt reduseres deretter under dannelse av N-[4-(4-piperidinylhydr-oxymethyl)fenyl]-acetamid.
Dette reduserte mellomprodukt omsettes deretter med 1-halo-fenylethan under dannelse av N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenyl-ethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid.
Forbindelsene av formel I kan administreres ved et utall metoder. De er effektive hvis de administreres enten oralt eller parenteralt (dvs. intravenøst, intramuskulært eller subcutant).
Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med de tilstander som er beskrevet nedenfor for mengden av anvendt forbindelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som hjerteantiarrhytmiske midler. De kan administreres til en pasient som lider av et arrhytmisk angrep for å avslutte det arrhytmiske angrep og føre myocardium tilbake til en normal sinusrytme, eller forbindelsen kan administreres på en profylaktisk basis for å forhindre forekomst av arrhytmiske episoder.
Forbindelsene av formel I øker varigheten av virkningspotensialet av myocardialt vev og fremkaller en økning i motstandsperioden for dette vev. Under klassifiseringssyste-met av Vaughan Williams utviser således disse forbindelser antiarrhytmisk aktivitet av klasse III.
En metode for å demonstrere den antiarrhytmiske aktivitet av disse forbindelser er følgende testprotokoll. Denne protokoll demonstrerer hvilken effekt en forbindelse har på virkningspotensialet av isolert hjertevev, slik som en Purkinje-fiber fra et hundehjerte eller en papillarmuskel fra et marsvin.
Hjertet av en bedøvet bastardhund fjernes kirurgisk og Purkinje-fibrene skjæres ut av det ene eller andre av ventriklene. Alternativt fjernes papillarmuskler fra høyre hjerteventrikkel av et marsvin. En Purkinje-fiber eller en papillarmuskel anbringes deretter i et vevbad som kontinuerlig perfuseres med Tyrode<1>s modifiserte løsning .
Elektrofysiologien av hjertevev overvåkes med konven-sjonelle glassmikroelektroder. En mikroelektrode innsettes i en celle i hjertemuskeltiberen, og en grunnelektrode anbringes i vevbadet. Et konvensjonelt oscilloskop anvendes for å an-skueliggjøre virkningspotensiale bølgeformer av hjertecellen.
Hjertemuskelfibre stimuleres elektrisk ved en frekvens på 1 Hz gjennom et par av platinaplater anbragt i vevbadet. Denne stimulering fortsettes i ca. 1 time for å muliggjøre at de elektrofysiologiske karakteristika for fiberen får stabili-seres .
Etter ca. 1 time skal fiberen utvise et stabil virk-ningspotensial som demonstrert ved bølgeformen vist på oscil-loskopet. Ved dette punkt nedtegnes representative kontroll-virkningspotensialer og analyseres med en datamaskin.
Etter etablering av kontrollvirkningspotensialet inn-føres testforbindelsen i Tyrode's modifiserte løsning i en mengde slik at testforbindelsen er tilstede i vevbadet i et område på 10 18 til 10 —5 mol/liter. Etter at effekten av test-forbindels en ha.ir nådd en stabil tilstand nedtegnes igjen virk— ningspotensialet og analyseres på den ovenfor beskrevne måte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som utviser anti-arrhythmiske egenskaper av klasse III er anvendbare for behandling av et utall av arrhythmiske tilstander av hjertet. Representative eksempler på arrhythmiske tilstander som lar seg forbedre ved behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter atrial tachycardia, atrial flimmer, atrial fibril-
<1>Tyrode's modifiserte løsning har følgende sammensetning (i mmol): NaCl 12 7,0, KC1 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 og glukose 11,1. En gassblanding sammensatt av 95 % 02 og 5 % C02 ble boblet gjennom løsningen mens denne ble opprettholdt innen et pH-område på fra 7,3 til 7,4.
lering, supra ventrikulær arrhythmiaer, og livstruende ventri-kulære arrhythmiaer slik som ventrikulær tachycardia eller ventrikulær ...fibrillering. Disse forbindelser vil også forhindre tilbakevendende episoder av de ovenfor angitte arrhythmiaer.
Den nødvendige mengde av en forbindelse for enten å avslutte en arrhythmisk episode eller for å forhindre tilsyne-komsten av en arrhytmisk episode (dvs. en antiarrhytmisk' mengde) vil variere avhengig av administreringsmåten, pasienten, strengheten av pasientens tilstand, nærvær av andre underlig-gende sykdomstilstander og den bestemte forbindelse som anvendes. Hvis forbindelsen administreres oralt administreres den som en generell retningslinje fortrinnsvis innen et doseringsområde på fra 1,0 til 400,0 mg/kg kroppsvekt/dag. Hvis forbindelsen administreres parenteralt, administreres den likeledes fortrinnsvis innen et doseringsområde på fra 0,1 til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Pasientens respons på forbindelsen kan overvåkes via ,EKG eller annen teknikk vel kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I er også ikke-narkotiske analgesiske midler. Forbindelsene utviser et styrkenivå tilstrekkelig til å inhibere følelsen av alvorlige nivåer av smerte som vanligvis er forbundet med tilstander slik som asmetastisk carcinoma, myocardiale infarkt eller traumatisk skade.
Til tross for dette høye styrkenivå er forbindelsene ikke-narkotiske. Dette betyr at de er fri for potensielt mis-bruk som ledesager de fleste analgetiske midler.
En måte på å demonstrere den analgetiske anvendelighet av disse forbindelser er å utføre følgende testprotokoll. Fra 5 til 10 mus administreres med fra 0,1 til 200 mg/kg av forbindelsen enten subcutant eller intragastrisk. 30 minutter etter administreringen av testforbindelsen administreres musen 0,4
ml av en 0,25 % v/v løsning av eddiksyre intraperitonealt.
Fem minutter etter administreringen av eddiksyren observeres musene for tegn på sprelling og vridning som er en indikasjon på smerte.
En forbindelse betraktes som å utvise signifikant analgesisk aktivitet hvis musene som administreres angitte forbindelse ikke utviser tegn på smerte under testen (dvs. sprelling og vridning).
En måte å demonstrere de ikke-narkotiske egenskaper av disse forbindelser er følgende testprotokoll.
Tre mus administreres opp til 800 mg/kg av den ønskede forbindelse intraperitonealt. 30 minutter senere plasseres musen på en varm plate som er blitt oppvarmet til en temperatur på 55° C.
En forbindelse betraktes å være ikke-narkotisk hvis musen hopper av innen .de første 20 sekunder etter at de er blitt anbragt på den varme plate.
En mengde av forbindelse nødvendig til å fremkalle denne analgesiske effekt kan variere vidt avhengig av de bestemte forbindelser som anvendes, strengheten av pasientens smerte, pasienten, nærværet av andre underbyggende sykdomstilstander, administreringsmåte og andre terapeutiske midler som administreres til pasienten. Generelt angitt vil forbindelsen fremkalle en analgesisk effekt ved et doseringsområde på fra 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag når den administreres parenteralt, og fra 2 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag når den administreres oralt.
Forbindelsene av formel I er også serotonin 5HT2 antagonister. Forbindelsenes evne til å antagonisere effekten av serotonin ved 5HT2-reseptoren kan demonstreres ved følgende protokoll. I denne test eksponeres 5HT2~reseptorer både for [<3>H] spiroperidol (en substans som er kjent for å ha en ikke-spesifikk affinitet for reseptoren) og testforbindelsen. Graden til hvilken det er en reduksjon i binding av I<3>H] spiroperidol til reseptoren er en indikasjon på affiniteten av testforbindelsen for 5HT2-reseptoren.
Først fremstilles.en suspensjon av 5HT2~reseptorer. rotte-cerebrocortex-vev homogeniseres i 30 volumer iskald 50 mM Tris Cl buffer, pH 7,7, under anvendelse av en polytron (innstilt på 7 for 10 sekunder). Homogenatet sentrifugeres ved 40 000 x g i 10 minutter ved 4° C. Pelleten resuspenderes i 30 volumer iskald buffer under anvendelse av en Dounce-homogeni-sator og sentrifugeres som ovenfor angitt. Pelleten resuspenderes sluttelig i 30 volumer buffer.
Til inkuberingsrør tilsettes 0,2 ml av reseptorsus-pensjonen. 100 \ il av en 0,6 nM løsning av [ H] spiroperidol, 100 ul av én løsning inneholdende testforbindelsen (tilstedeværende innen konsentrasjonsområdet på fra 10 -5 til 10 -10 mol pr. liter) og tilstrekkelig buffer for å gi et sluttvolum på 1,0 ml. Rørene inkuberes deretter ved 37° C i 15 minutter. Inkuberingen avsluttes raskt ved tilsetning av 5 ml iskald buffer til testrørene., og den avkjølte suspensjon filtreres gjennom et glassfiberfilter under vakuum.
Filtrene vaskes to ganger med 5 ml kald buffer og filtrene overføres deretter til scintillasjonampuller. Filtrene analyseres deretter via væske-scintillasjonsspektrometri i 8,0 ml "Omnifluor" inneholdende 5 % "Protosol" .
Den spesifikke binding av [ 3H] spiroperidol måles som overskudd i forhold til blindprøver foretatt med 10 jiM methiothepin. En testforbindelse betraktes å ha affinitet for
5HT2~reseptoren hvis den fortrenger [ 3H] spiroperidol med en faktor på minst 15 %.
Forbindelsenes evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo kan demonstreres via følgende testprotokoll.
Minst fem mus administreres med fra 0,1 mg/kg til 200 mg/kg av testforbindelsen. Ca. 30 minutter senere administreres dyret med 30 mg/kg 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (DMT) intraperitonealt. I 6 minutter etter administreringen DMT telles antall hoderykninger for hvert dyr. Fravær av hoderykninger betraktes som en indikasjon på forbindelsens evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo.
Doseringsområdet ved hvilket disse forbindelser utviser deres evne- til å blokkere effekten av serotonin ved 5HT2-reseptoren kan variere avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, den bestemte sykdom eller tilstand som skal behandles og dens strenghet, pasienten, andre underlig-gende syksomstilstander pasienten lider av, og annen medika-mentering som samtidig kan administreres til pasienten. Generelt vil disse forbindelser utvise deres serotonin 5HT2
antagonistegenskaper ved et doseringsområde på fra 0,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Da forbindelsene er serotonin 5HT2 antagonister, er de anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander. Forbindelsene av formel I er anvendbare ved behandling av angst, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud's fenomen, tilbakevendende claudication og cororøre eller perifere vasospasmer. Disse tilstander og sykdommer kan lindres ved administrering til en pasient med behov for dette av en forbindelse av formel I i en mengde tilstrekkelig til å behandle sykdommen eller tilstanden (dvs. en anxiolyttisk mengde, anti-anginal mengde, anti-anoreksisk mengde etc.). Denne mengde vil være innen det doseringsområde ved hvilket forbindelsene utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske egenskaper.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av thrombolyttisk sykdom. Som kjent innen faget kan et utall tilstander forårsake den første aggregering av blodplater. Denne første aggregering av blodplater fremkaller en frigivelse av serotonin som fremkaller den ytterligere aggregering av blod-platene. Denne ytterligere aggregering stimulerer også ytterligere frigivelse av serotonin. En syklus skapes således hvori blodklumpen kan ekspandere inntil blodkaret tilstoppes. Det er blitt funnet at forbindelsen av formel I forhindrer den ytterligere aggregering av blodplater som typisk dannes som resultat av frigivelsen av serotonin. Således kan forbindelsene administreres profylaktisk i en anti-thrombotisk mengde til en pasient med behov for dette for å forhindre dannelse av trombi som er istand til å tilstoppe blodkar. Denne anti-thrombotiske mengde vil være innen det doseringsområde som er beskrevet ovenfor hvori disse forbindelser utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske effekt. Representative eksempler på pasienter som kan dra nytte av slik behandling innbefatter pasienter med atherosclerosis og coronar arteriesykdom som opplever forbigående ischemiske angrep karakterisert ved bryst-smerter (angina pectoris) eller andre vanlige symptomer, og pasienter som gjennomgår thrombolyse med midler slik som streptokinase eller vev plasminogenaktivator, såvel som pasienter som gjennomgår coronar "bypass" kirurgi.
Forbindelsene av formel I er også anvendbare ved
behandling av fibromyalgia. Som anvendt i foreliggende søknad angir fibromyalgia en kronisk sykdomstilstand hvori pasienten lider av et utall symptomer slik som for eksempel utbredt gene-ralisert muskelskjelettsmerter, smerte, utmattelse, morgenstiv-het og en søvnforstyrrelse som kan karakteriseres som en util-strekkelig søvn av trinn 4. Administrering av forbindelsene av formel I i en anti-fibromyalgia-mengde opphever eller lindrer symptomene som pasienten opplever. En anti-fibromyalgia-mengde vil være innen doseringsområdet beskrevet ovenfor hvori disse forbindelser utviser deres serotonin 5HT2 antagonist-effekt.
Forbindelsene av formel I kan også anvendes for å behandle nye ekstrapyramidale symptomer som ofte ledsager administrering av neuroleptiske midler slik som haloperidol, klorpromazin etc. Disse ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) kan vise seg på et utall måter. Enkelte pasienter opplever et Parkinsoh-lignende symdrom, hvori de opplever muskelstivhet og skjelvinger. Andre opplever akathisia som kan karakteriseres som et tvingende behov for pasienten å være i konstant bevegel-se. Noen få pasienter opplever akutte dystoniske reaksjoner slik som ansiktsrykninger og halsvridninger.
Administreringen av en forbindelse av formel I til en pasient med behov for denne i en anti-EPS-mengde vil lette eller lindre symptomene som pasienten opplever. Mengden av forbindelse som fremkaller denne. anti-EPS-effekt er en mengde innen det doseringsområde ved hvilket forbindelsene utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske effekt.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse anvendes:
a) uttrykkene angst, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud's fenomen, og koronare vasospasmer på den måte som er
definert i den 27. utgave av Dorland's Illustrated Medical Dictionary,
b) uttrykket pasient angir et varmblodig dyr slik som for eksempel rotter, mus, hunder, katter, marsvin og primater
slik som mennesker,
c) uttrykket arrhythmia angir enhver variasjon fra den normale rytme av hjerteslaget. Som også anvendt i foreliggende
beskrivelse angir uttrykket antiarrhytmisk . en forbindelse som er istand til å forhindre eller lindre en arrhythmia,
3) uttrykket analgesika angir et middel som enten letter eller lindrer følelsen av smerte, e) uttrykket thrombolyttisk sykdom angir dannelse av tromber som er istand til å gjentette blodkar, f) uttrykket å behandle angir enten å lette eller lindre pasientens sykdom eller tilstand, og g) uttrykket "øke kontraktilkraften av hjertevev" angir forbindelsenes evne til å øke styrken av muskelkontraksjonene
som oppstår innen hjertevevet.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av et mellomprodukt av formel IV, N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]-acetamid.
33,9 g N-fenylacetamid (251 mmol) ble blandet med
45 g AlCl^ (338 mmol). Denne blanding ble anbragt i en 5 liters rundkolbe, ble mekanisk omrørt og oppvarmet med damp inntil en mørk viskøs løsning ble erholdt.
Til denne løsning ble tilsatt i rekkefølge 46,0 g 4-klorcarbonylpiperidin-hydroklorid (250 mmol) og 90 g AlCl^
(675 mmol). Dette ga en mørk rød pasta.
Pastaen ble oppvarmet med damp i 15 minutter hvorpå 100 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble tilsatt, som dannet en gjen-nomskinnelig rød løsning. Denne løsning ble deretter oppvarmet i ytterligere 10 minutter.
Dampbadet ble deretter fjernet og reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av 2 kg knust is. Løsningen ble gjort sterkt basis med en 50 % NaOH-løsning. Denne kalde vandige løsning ble deretter vasket to ganger med toluen og ble ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstrakter ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av et gult fast materiale. Det faste materiale ble vasket i tilbakeløpskokende ethylacetat ved 76° C og ble filtrert under dannelse av 20 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid som et lys gult fast materiale.
En del av dette produkt ble deretter omdannet til hydrokloridsyreaddisjonssaltet på følgende måte.
Til 30 ml omrørt methanol under argon ved 0° C ble tilsatt 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmol) acetylklorid dråpevis ved hjelp av sprøyte. Denne løsning ble deretter dråpevis tilsatt til 3,0 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid (12,2 mmol, fremstilt som ovenfor angitt) som var blitt oppløst i 50 ml methanol.
Denne løsning ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning og ble fortynnet med 100 ml tilbakeløpskokende ethanol. Denne blanding ble deretter konsentrert til et volum på 75 ml.
Løsningen ble avkjølt til romtemperatur som forårsaket utfelling av mellomproduktet
N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid som monohydroklorid-salt. 1,7 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid-mono-hydroklorid (6,0 mmol) ble erholdt, og som hadde et smeltepunkt på 285° C.
Eksempel 2
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid.
13,0 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid (52,8 mmol) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 og ble
blandet med 9,62 g l-brom-2-fenylethan (52,0 mmol), 13,0 g K2C03 (94,1 mmol) og 150 ml N,N-dimethylformamid. Denne blanding ble omrørt under en argonatmosfære ved 95° C i 16 timer.
Blandingen ble deretter avkjølt til 22° C og N,N-dimethylformamidet ble fjernet fra saltet ved dekantering.
Det dekanterte N,N-dimethylformamid ble konsentrert ved redusert trykk på en rotasjonsfordamper inntil et brunt fast materiale ble erholdt.
Dette brune faste materiale ble fordelt mellom vann og diklormethan. Lagene ble separert og det organiske lag ble tatt vare på for ytterligere gjenvinning. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormethan og det resulterende organiske lag ble spart for ytterligere rensing.
De to tidligere organiske lag ble deretter tørket over MgS04 og fordampet på en rotasjonsfordamper inntil en gul olje ble erholdt.
Den gule olje ble deretter oppløst i 150 ml 2-propanol som var blitt oppvarmet til tilbakeløpskokning. Denne løs-ning ble deretter fortynnet med tilbakeløpskokende hexan inntil et totalt volum på 500 ml var blitt erholdt.
Løsningen ble deretter avkjølt til ca. 22° C og ble filtrert. 14,3 g N-[4-[[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-carbonyl]fenyl]-acetamid (40,8 mmol) ble erholdt.
En del av dette produkt ble deretter omdannet til hydrokloridsyreaddisjonssaltet på følgende måte.
Til 30 ml omrørt methanol som var blitt avkjølt til 0° C ble tilsatt 0,9 ml (0,99 g, 12,6 mmol) acetylklorid dråpevis via en sprøyte under en argonatmosfære.
4,0 g N-[ 4-[[ 1-(2-f enylethyl)-4-piperidinyl] carbonyl ]-. fenyl]-acetamid (8,3 mmol, fremstilt som ovenfor beskrevet) ble oppløst i 600 ml methanol. Til denne løsning ble tilsatt dråpevis løsningen av HC1 i methylacetat/methanol som ovenfor beskrevet.
Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i 5 minutter og ble deretter konsentrert med en rotasjonsfordamper ved redusert trykk til et sluttvolum på 80 ml.
Ethylacetat ble deretter langsomt tilsatt til løsnin-gen, hvilket forårsaket utfelling av det urene
N-[4-[t1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid-monohydroklorid.
Bunnfallet ble deretter oppløst i tilbakeløpskokende methanol og ble blandet med aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble blandet med 2-propanol som var blitt oppvarmet til en temperatur på 82° C, og den ønskede forbindelse krystalli-serte etter avkjøling.
Produktet ble filtrert og tørket under dannelse av 2,6 g N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid-hydroklorid, sm.p. 257° C.
Eksempel 3
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av den hydroxymethyl-holdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse, N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidiny1]methy1]fenyl]-acetamid.
5,0 g N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]-fenyl]-acetamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) ble blandet med 250 ml methanol og ble deretter avkjølt til 0° C. Løsningen ble omrørt mens 0,54 g natriumborhydrid (14,3 mmol) ble tilsatt., Løsningen ble omrørt i ytterligere 1 time.
<y>tterligere 0,5 g natriumborhydrid ble tilsatt, og løsningen ble omrørt over natten.
Neste morgen ble 100 ml vann tilsatt til løsningen. Løsningen ble deretter konsentrert ved redusert trykk til ca. det halve volum. Konsentratet ble underkastet to ekstraksjo-ner med diklormethan, og de resulterende organiske lag ble kombinert for ytterligere rensing.
De organiske lag ble tørket over MgSO^ og filtrert gjennom en pute av silicagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Filtratet ble deretter fordampet ved redusert trykk med en rotasjonsfordamper, under dannelse av et hvitt fast materiale.
Den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse ble erholdt fra det hvite faste materiale ved: a) omkrystallisering fra et diklormethan/hexanløs-ningsmiddelsystem, og b) etterfølgende omkrystallisering fra et isopropanol/vannløsningsmiddelsystem. De resulterende hvite nåler ble tørket ved 79° C og 0,5 mm Hg i 40 timer.
1,44 g N-[4-[hydroxy[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methyl]fenyl]-acetamid (3,7 mmol) ble erholdt med et smeltepunkt på 173 - 174° C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:hvori Y betegner acetyl, X er C=0 eller CHOH, R er valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkoxy og hydrogen, m er det hele tall 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav,karakterisert ved at a) for det tilfellet at X er C=0, en Friedel-Craft-acylering utføres mellom forbindelser av formelen: hvori Y er som ovenfor definert og Z er Br, Cl eller J, under dannelse av en forbindelse av formelen som omsettes med en forbindelse av formelen hvori R, Z og m er som ovenfor definert, hvoretter det ønskede keton gjenvinnes, eller b) for det tilfellet at X er CHOH, eventuell redusering av en Friedel-Crafts-acylert forbindelse med et egnet reduksjonsmiddel for å danne en tilsvarende hydroxyforbindelse av formelen hvori Y, m og R er som ovenfor definert, og omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse av formelen: hvori R, z og m er som ovenfor definert, og gjenvinning av den ønskede alkohol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13440687A | 1987-12-17 | 1987-12-17 | |
US07/237,600 US5093341A (en) | 1987-12-17 | 1988-08-26 | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO885607D0 NO885607D0 (no) | 1988-12-16 |
NO885607L NO885607L (no) | 1989-06-19 |
NO174503B true NO174503B (no) | 1994-02-07 |
NO174503C NO174503C (no) | 1994-05-18 |
Family
ID=26832296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO885607A NO174503B (no) | 1987-12-17 | 1988-12-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5093341A (no) |
EP (1) | EP0320983B1 (no) |
JP (1) | JP2835731B2 (no) |
KR (1) | KR890009870A (no) |
CN (1) | CN1033805A (no) |
AR (1) | AR246257A1 (no) |
AT (1) | ATE124397T1 (no) |
AU (1) | AU612743B2 (no) |
CA (1) | CA1322007C (no) |
DE (1) | DE3854077T2 (no) |
DK (1) | DK173764B1 (no) |
ES (1) | ES2076155T3 (no) |
FI (1) | FI885827A (no) |
GR (1) | GR3017481T3 (no) |
HU (2) | HUT52051A (no) |
IE (1) | IE66733B1 (no) |
IL (1) | IL88682A0 (no) |
NO (1) | NO174503B (no) |
NZ (1) | NZ227323A (no) |
PH (1) | PH27519A (no) |
PT (1) | PT89249B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
ZA891901B (en) * | 1988-03-17 | 1989-11-29 | Merrell Dow Pharma | Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy |
JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
NZ236501A (en) * | 1989-12-21 | 1992-12-23 | Merrell Dow Pharma | Piperidine derivatives and antithrombotic compositions |
US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
ATE114467T1 (de) * | 1990-06-01 | 1994-12-15 | Merrell Dow Pharma | (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-(2- (fluorophenyl)ethyl>-4-piperidinmethanol. |
EP0532629B1 (en) * | 1990-06-07 | 1996-11-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives |
US5478846A (en) * | 1990-06-07 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia |
US5254689A (en) * | 1992-02-25 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Piperdinyl and piperazinyl derivatives |
US5202346A (en) * | 1992-02-25 | 1993-04-13 | American Home Products Corporation | Piperidinyl and piperazinyl derivatives |
EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
DE19939756A1 (de) * | 1999-08-21 | 2001-02-22 | Merck Patent Gmbh | Piperidinalkohole |
CA2401711C (en) | 2000-02-29 | 2008-06-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Cyclic amide derivatives |
AR036882A1 (es) * | 2001-10-15 | 2004-10-13 | Schering Corp | Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales |
DE10201550A1 (de) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxy-Piperidine |
DE102004010132A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3632767A (en) * | 1968-02-12 | 1972-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Treatment of depression with 4-substituted piperidines |
US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
ZA864772B (en) * | 1985-07-02 | 1987-02-25 | Merrell Dow Pharma | Novel chemical compounds |
US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4870083A (en) * | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
-
1988
- 1988-08-26 US US07/237,600 patent/US5093341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 NZ NZ227323A patent/NZ227323A/xx unknown
- 1988-12-14 IL IL88682A patent/IL88682A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 DK DK198806980A patent/DK173764B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 KR KR1019880016691A patent/KR890009870A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-15 AR AR88312746A patent/AR246257A1/es active
- 1988-12-16 HU HU894865A patent/HUT52051A/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 HU HU886478A patent/HU202493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU27000/88A patent/AU612743B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 IE IE376288A patent/IE66733B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DE DE3854077T patent/DE3854077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 FI FI885827A patent/FI885827A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 PT PT89249A patent/PT89249B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 CN CN88108620A patent/CN1033805A/zh active Pending
- 1988-12-16 AT AT88121138T patent/ATE124397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 ES ES88121138T patent/ES2076155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 JP JP63316632A patent/JP2835731B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 EP EP88121138A patent/EP0320983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 CA CA000586190A patent/CA1322007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 NO NO885607A patent/NO174503B/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-29 PH PH39625A patent/PH27519A/en unknown
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402598T patent/GR3017481T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser | |
JP5542740B2 (ja) | ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター | |
CN101212974A (zh) | 4-氟-哌啶t-型钙通道拮抗剂 | |
NO851393L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. | |
BG65698B1 (bg) | Заместени 4-(фенил-n-алкил)-пиперидинови съединения, фармацевтичен състав и използването им в медицината | |
EP0479601A2 (en) | Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents | |
USRE46117E1 (en) | Modulators of dopamine neurotransmission | |
US5166211A (en) | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina | |
EP0508988B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
NZ243337A (en) | 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4868194A (en) | Imidazole antiarrhythmics | |
US5478846A (en) | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia | |
US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
US4248877A (en) | Organic compounds | |
US5500433A (en) | Method of treating drug abuse | |
McCaustland et al. | Structural modification study of the antimalarial 2-(p-chlorophenyl)-2-(4-piperidyl) tetrahydrofuran | |
US4178377A (en) | (4-Hydroxy-4-piperidyl)-alkanoic acid amides | |
AU2005200729B2 (en) | New modulators of dopamine neurotransmission |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |