NO174503B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174503B
NO174503B NO885607A NO885607A NO174503B NO 174503 B NO174503 B NO 174503B NO 885607 A NO885607 A NO 885607A NO 885607 A NO885607 A NO 885607A NO 174503 B NO174503 B NO 174503B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
compounds
piperidinyl
acid
Prior art date
Application number
NO885607A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885607L (no
NO885607D0 (no
NO174503C (no
Inventor
Albert A Carr
Richard C Dage
John E Koerner
Tung Li
Francis P Miller
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO885607D0 publication Critical patent/NO885607D0/no
Publication of NO885607L publication Critical patent/NO885607L/no
Publication of NO174503B publication Critical patent/NO174503B/no
Publication of NO174503C publication Critical patent/NO174503C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,4-disubstituerte, farmasøytisk aktive piperidinylforbindelser.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori Y betegner acetyl, X er C=0 eller CHOH, R er valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkoxy og hydrogen, m er det hele tall 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav.
Disse forbindelser har et utall av terapeutiske indikasjoner. De er antiarrhytmiske midler av klasse III,
og ikke-narkotiske analgesiske midler. De er også serotonin 5HT2 antagonister og er således anvendbare for behandling av et utall sykdomstilstander.
Som anvendt i foreliggende søknad angir:
a) uttrykket halogen et fluor-, klor-eller bromatom; b) uttrykket lavere alkylgruppe angir en forgrenet eller lineær alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; c) uttrykket lavere alkoxygruppe angir en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer, slik som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy; d) uttrykket carbonyl angir en substituent med følgende struktur: e) uttrykket hydroxymethylgruppe angir følgende substi-5 tuent, -CHOH-.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssal-ter" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindel-sene representert ved formel I, eller hvilke som helst av dets 10 mellomprodukter. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydro-genortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske
syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-i5 carboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glykol-syre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-•syre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, fenyl-eddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre, p-20 toluensulfonsyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, og slike salter kan eksistere i enten hydratisert
eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjons-saltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige 25hydrofile organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres fri baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.
Enkelte av forbindelsene av formel I eksisterer som optiske isbmerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse
til én av forbindelsene representert ved formel I er ment å 30 omfatte enten en spesifikk optisk isomer eller en blanding av optiske isomerer. De spesifikke optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker velkjent innen faget.
I forbindelsene av formel I hvori R er representert ved en monovalent substituent, kan det være opp til tre slike 35 substituenter forekommende på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være lokalisert ved en hvilken som helst av stillingene 2 - 6 på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være like eller kan avvike fra hverandre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for det tilfellet at X er C=0, en Friedel-Craft-acylering utføres mellom forbindelser av formelen: hvori Y er som ovenfor definert og Z er Br, Cl eller J, under dannelse av en forbindelse av formelen som omsettes med en forbindelse av formelen hvori R, Z og m er som ovenfor definert, hvoretter det ønskede keton gjenvinnes, eller b) for det tilfellet at X er CHOH, eventuell redusering av en Friedel-Crafts-acylert forbindelse med et egnet reduksjonsmiddel for å danne en tilsvarende hydroxyforbindelse av formelen hvori Y, m og R er som ovenfor definert, og omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse av formelen:
hvori R, Z og m er som ovenfor definert, og gjenvinning av den ønskede alkohol.
Forbindelsene av formel I kan syntetiseres ved vel kjente teknikker innen faget.
Hvis den ønskede forbindelse er substituert med en carbonylfunksjon ved 4-stilling av piperidinylringen (dvs. i formel I er X CO) anvendes den følgende syntese.
En Friedel-Crafts-acylering skal utføres med utgangs-materialer som kan beskrives med følgende formler:
hvori Y er som definert i formel I og Z er valgt fra Br, Cl,
I eller F. Forbindelsen av formel II er generelt tilstede som et syreaddisjonssalt.
Denne Friedel-Crafts-acylering gir et nytt mellomprodukt av formelen:
hvori Y er som definert i formel I.
Den amino-substituerte fenylforbindelse (forbindelse representert ved formel III) anvendt som utgangsmateriale skal tilsvare strukturelt til dets analoge motpart i det ønskede 4-substituerte piperidinyl-mellomprodukt, da alle av dets substituenter vil bli bibeholdt i mellomproduktet og sluttelig i sluttproduktet.
Likeledes skal 4-halo-carbonyl-piperidin anvendt som utgangsmateriale (forbindelse representert ved formel II) tilsvare strukturelt til dets motpart i det ønskede 4-substituerte piperidinylmellomprodukt da enhver substituent tilstedeværende på piperidinylringen vil bli bibeholdt i mellomproduktet såvel som i sluttproduktet (med unntak av 4-halogensubstituenten). Derfor skal piperidinylringen av 4-halo-carbonyl-piperidinyl-forbindelsen ikke være substituert med noen funksjonelle grup-per ved 1-, 2-, 3-, 5- eller 6-stilling da disse vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-carbonyl]fenyl]-acetamid, kan dets mellomprodukt N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]acetamid fremstilles ved omsetning av et 4-halo-carbonyl-piperidin med acetanilid.
Det er for tiden foretrukket at tilnærmet ekvimolare mengder av den amino-substituerte fenylforbindelse og 4-halo-carbonyl-piperidin omsettes sammen. Et svakt overskudd av den ene eller andre reaktant vil ikke være skadelig for reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres med Friedel-Craft-katalysatorer kjent innen faget, slik som for eksempel AlCl^, ZnCl2, Al£r3, SnCl4 etc. Alcl3 anvendes for tiden.
Friedel-Craft-katalysatoren er generelt tilstede i reaksjonsblandingen i en mengde på fra 1 til 4 mol, og fortrinnsvis fra 3 til 4 mol pr. mol 4-halo-carbonyl-piperidin anvendt i reaksjonen.
Det foretrekkes at Friedel-Craft-acyleringen utføres i et tidsrom varierende fra 0,2 til 24 timer.
Det foretrekkes også at Friedel-Craft-acyleringen utføres ved et temperaturområde på 0 til 100° C. Reaksjonen kan enten utføres bar eller i et organisk løsningsmiddel.
Det ønskede 4-substituerte piperidinylmellomprodukt kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker vel kjent innen faget.
Det neste trinn ved syntesen av de carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser er å omsette det 4-substituerte piperidinylmellomprodukt (forbindelse av formel IV) erholdt ovenfor, med en forbindelse av formel:
hvori R og m er som definert i formel I og Z er valgt fra Br, Cl eller I.
Aralkylhalogenidet (forbindelse av formel V) anvendt som utgangsmateriale, tilsvarer fortrinnsvis strukturelt til dets motpart i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse da alle av dets substituenter med unntak av halogen-atomet (Z) vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid, skal l-halo-2-fenylethan anvendes som er alkylhalogenidreaktanten.
Det er for tiden foretrukket at det 4-substituerte piperidinylmellomprodukt (forbindelse av formel IV) og aralkylhalogenidet (forbindelse av formel V) er tilstede i reaksjonsblandingen i tilnærmet ekvimolare mengder. Et svakt overskudd av den ene eller andre reaktant vil ikke være skadelig for
reaksjonen.
Det foretrekkes at reaksjonen utføres i nærvær av en
base.
Reaksjonen utføres for tiden i et løsningsmiddel. Representative eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter , N,N-dimethylformamid, toluen og kombinasjonene av toluen og vann.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i en inert
atmosfære. Argon anvendes for tiden.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres ved et i temperaturområde på fra 50 til 153° C, fortrinnsvis fra 90 til 95° C. Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i et tidsrom varierende fra 0,5 til 24 timer.
Det er for tiden foretrukket at løsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen før gjenvinning av den ønskede .1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse. Dette kan utføres ved filtrering eller andre egnede teknikker vel kjent innen faget. Det separerte løsningsmiddel som inneholder det ønskede produkt konsentreres generelt før ytterligere rensing.
Den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan gjenvinnes fra konsentratet ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel etter at vann er blitt tilsatt til konsentratet.
Den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan renses ved teknikker som konvensjonelt anvendes innen faget. En egnet teknikk er å omkrystallisere de 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser fra et egnet løsningsmiddelsystem. Representative eksempler på egnede løsningsmiddelsystemer innbefatter 2-propanol/hexan, ethylacetat/methanol og lignende.
Eventuelt kan den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse underkastes kromatografi på en silicagelkolonne før den omkrystalliseres.
Hvis den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er substituert med en hydroxymethylgruppe ved 4-stilling av piperidinylringen (dvs. X i formel I er CHOH), kan følgende syntese anvendes.
En 1,4-disubstituert piperidinylforbindelse fremstilles med en carbonylfunksjon ved 4-stillingen av piperidinylringen (dvs. X i formel I er CO), som ellers er strukturelt analog med den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse. Dette.kan utføres på den ovenfor beskrevne måte.
Den carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse fremstilt ovenfor, kan deretter underkastes en reduksjonsreaksjon under dannelse av den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse som har en hydroxymethylgruppe lokalisert ved 4-stillingen av piperidinylringen.
Det foretrekkes at den fremstilte carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse tilsvarer strukturelt den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse da alle av dets andre substituenter vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Hvis for eksempel den ønskede forbindelse er N-[4-[hydroxy[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid skal N-t 4-[ti-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid fremstilles på den tidligere beskrevne måte og deretter reduseres med et egnet reduksjonsmiddel under dannelse av den ønskede forbindelse.
Et utall reduksjonsmidler kan anvendes for å redusere carbonylfunksjonen til en alkohol. Representative eksempler på egnede reduksjonsmidler kan velges fra gruppen bestående av natriumborhydrid, lithiumborhydrid, aluminiumisopropoxyd, platinametallkatalyserte hydrogeneringer etc.
Det foretrekkes at reduksjonsmidlet er tilstede i reaksjonssonen i et svakt til moderat molaroverskudd i forhold til den carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse.
Det foretrekkes at reduksjonsmidlet og den 4-carbonyl-substituerte piperidinylforbindelse tillates å reagere i et tidsrom varierende fra 0,1 til 16 timer og ved et temperaturområde på 0 - 20° C.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i et løs-ningsmiddel. Representative eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter methanol, ethanol, isopropanol og dioxan.
Den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på den tidligere beskrevne måte for de carbonylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser. Før ytterligere rensing er det foretrukket at det resulterende ekstrakt underkastes kromatografisk r.enseteknikk slik som flashkromatografi.
Hvis den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er tilstede som en fri base, kan den renses ved påfølgende omkrystalliseringer fra forskjellige løsningsmiddelsystemer. En egnet kombinasjon er omkrystallisering fra diklormethan/hexan, etterfulgt av isopropanol/vann. Et alternativ er omkrystallisering fra 2-propanol/hexan, etterfulgt av omkrystallisering fra 2-propanol. Hvis den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er tilstede som dets syreaddisjonssalt, kan den renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som methanol/ethylacetat eller methanol/isopropanol.
En alternativ metode for fremstilling av de hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser (dvs. hvori X i formel I er CHOH), er følgende synteseprosedyre.
Det første trinn i syntesen er å fremstille et 4-substituert piperidinylmellomprodukt som tidligere beskrevet i formel IV. Dette mellomprodukt skal være strukturelt analogt ved den 4-substituerte piperidinylrest som fremkommer i sluttproduktet, med unntak av at X er representert ved en carbonyl-gruppe. Mellomproduktet av formel IV underkastes deretter en reduksjonsreaksjon, hvorved carbonylsubstituenten ved 4-stillingen av piperidinylringen omdannes til en hydroxymethylgruppe. Denne reduksjonsreaksjon kan utføres på analog måte ved den tidligere beskrevne reduksjon.
Det reduserte mellomprodukt omsettes deretter med et aralkylhalogenid som tidligere beskrevet i formel V, på en analog måte med den som tidligere er beskrevet, under dannelse av den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse.
Hvis for eksempel den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid, er det første trinn å fremstille mellomproduktet av formel IV, N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]-acetamid. Dette mellomprodukt reduseres deretter under dannelse av N-[4-(4-piperidinylhydr-oxymethyl)fenyl]-acetamid.
Dette reduserte mellomprodukt omsettes deretter med 1-halo-fenylethan under dannelse av N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenyl-ethyl)-4-piperidinyl]methyl]fenyl]-acetamid.
Forbindelsene av formel I kan administreres ved et utall metoder. De er effektive hvis de administreres enten oralt eller parenteralt (dvs. intravenøst, intramuskulært eller subcutant).
Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med de tilstander som er beskrevet nedenfor for mengden av anvendt forbindelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som hjerteantiarrhytmiske midler. De kan administreres til en pasient som lider av et arrhytmisk angrep for å avslutte det arrhytmiske angrep og føre myocardium tilbake til en normal sinusrytme, eller forbindelsen kan administreres på en profylaktisk basis for å forhindre forekomst av arrhytmiske episoder.
Forbindelsene av formel I øker varigheten av virkningspotensialet av myocardialt vev og fremkaller en økning i motstandsperioden for dette vev. Under klassifiseringssyste-met av Vaughan Williams utviser således disse forbindelser antiarrhytmisk aktivitet av klasse III.
En metode for å demonstrere den antiarrhytmiske aktivitet av disse forbindelser er følgende testprotokoll. Denne protokoll demonstrerer hvilken effekt en forbindelse har på virkningspotensialet av isolert hjertevev, slik som en Purkinje-fiber fra et hundehjerte eller en papillarmuskel fra et marsvin.
Hjertet av en bedøvet bastardhund fjernes kirurgisk og Purkinje-fibrene skjæres ut av det ene eller andre av ventriklene. Alternativt fjernes papillarmuskler fra høyre hjerteventrikkel av et marsvin. En Purkinje-fiber eller en papillarmuskel anbringes deretter i et vevbad som kontinuerlig perfuseres med Tyrode<1>s modifiserte løsning .
Elektrofysiologien av hjertevev overvåkes med konven-sjonelle glassmikroelektroder. En mikroelektrode innsettes i en celle i hjertemuskeltiberen, og en grunnelektrode anbringes i vevbadet. Et konvensjonelt oscilloskop anvendes for å an-skueliggjøre virkningspotensiale bølgeformer av hjertecellen.
Hjertemuskelfibre stimuleres elektrisk ved en frekvens på 1 Hz gjennom et par av platinaplater anbragt i vevbadet. Denne stimulering fortsettes i ca. 1 time for å muliggjøre at de elektrofysiologiske karakteristika for fiberen får stabili-seres .
Etter ca. 1 time skal fiberen utvise et stabil virk-ningspotensial som demonstrert ved bølgeformen vist på oscil-loskopet. Ved dette punkt nedtegnes representative kontroll-virkningspotensialer og analyseres med en datamaskin.
Etter etablering av kontrollvirkningspotensialet inn-føres testforbindelsen i Tyrode's modifiserte løsning i en mengde slik at testforbindelsen er tilstede i vevbadet i et område på 10 18 til 10 —5 mol/liter. Etter at effekten av test-forbindels en ha.ir nådd en stabil tilstand nedtegnes igjen virk— ningspotensialet og analyseres på den ovenfor beskrevne måte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som utviser anti-arrhythmiske egenskaper av klasse III er anvendbare for behandling av et utall av arrhythmiske tilstander av hjertet. Representative eksempler på arrhythmiske tilstander som lar seg forbedre ved behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter atrial tachycardia, atrial flimmer, atrial fibril-
<1>Tyrode's modifiserte løsning har følgende sammensetning (i mmol): NaCl 12 7,0, KC1 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 og glukose 11,1. En gassblanding sammensatt av 95 % 02 og 5 % C02 ble boblet gjennom løsningen mens denne ble opprettholdt innen et pH-område på fra 7,3 til 7,4.
lering, supra ventrikulær arrhythmiaer, og livstruende ventri-kulære arrhythmiaer slik som ventrikulær tachycardia eller ventrikulær ...fibrillering. Disse forbindelser vil også forhindre tilbakevendende episoder av de ovenfor angitte arrhythmiaer.
Den nødvendige mengde av en forbindelse for enten å avslutte en arrhythmisk episode eller for å forhindre tilsyne-komsten av en arrhytmisk episode (dvs. en antiarrhytmisk' mengde) vil variere avhengig av administreringsmåten, pasienten, strengheten av pasientens tilstand, nærvær av andre underlig-gende sykdomstilstander og den bestemte forbindelse som anvendes. Hvis forbindelsen administreres oralt administreres den som en generell retningslinje fortrinnsvis innen et doseringsområde på fra 1,0 til 400,0 mg/kg kroppsvekt/dag. Hvis forbindelsen administreres parenteralt, administreres den likeledes fortrinnsvis innen et doseringsområde på fra 0,1 til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Pasientens respons på forbindelsen kan overvåkes via ,EKG eller annen teknikk vel kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I er også ikke-narkotiske analgesiske midler. Forbindelsene utviser et styrkenivå tilstrekkelig til å inhibere følelsen av alvorlige nivåer av smerte som vanligvis er forbundet med tilstander slik som asmetastisk carcinoma, myocardiale infarkt eller traumatisk skade.
Til tross for dette høye styrkenivå er forbindelsene ikke-narkotiske. Dette betyr at de er fri for potensielt mis-bruk som ledesager de fleste analgetiske midler.
En måte på å demonstrere den analgetiske anvendelighet av disse forbindelser er å utføre følgende testprotokoll. Fra 5 til 10 mus administreres med fra 0,1 til 200 mg/kg av forbindelsen enten subcutant eller intragastrisk. 30 minutter etter administreringen av testforbindelsen administreres musen 0,4
ml av en 0,25 % v/v løsning av eddiksyre intraperitonealt.
Fem minutter etter administreringen av eddiksyren observeres musene for tegn på sprelling og vridning som er en indikasjon på smerte.
En forbindelse betraktes som å utvise signifikant analgesisk aktivitet hvis musene som administreres angitte forbindelse ikke utviser tegn på smerte under testen (dvs. sprelling og vridning).
En måte å demonstrere de ikke-narkotiske egenskaper av disse forbindelser er følgende testprotokoll.
Tre mus administreres opp til 800 mg/kg av den ønskede forbindelse intraperitonealt. 30 minutter senere plasseres musen på en varm plate som er blitt oppvarmet til en temperatur på 55° C.
En forbindelse betraktes å være ikke-narkotisk hvis musen hopper av innen .de første 20 sekunder etter at de er blitt anbragt på den varme plate.
En mengde av forbindelse nødvendig til å fremkalle denne analgesiske effekt kan variere vidt avhengig av de bestemte forbindelser som anvendes, strengheten av pasientens smerte, pasienten, nærværet av andre underbyggende sykdomstilstander, administreringsmåte og andre terapeutiske midler som administreres til pasienten. Generelt angitt vil forbindelsen fremkalle en analgesisk effekt ved et doseringsområde på fra 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag når den administreres parenteralt, og fra 2 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag når den administreres oralt.
Forbindelsene av formel I er også serotonin 5HT2 antagonister. Forbindelsenes evne til å antagonisere effekten av serotonin ved 5HT2-reseptoren kan demonstreres ved følgende protokoll. I denne test eksponeres 5HT2~reseptorer både for [<3>H] spiroperidol (en substans som er kjent for å ha en ikke-spesifikk affinitet for reseptoren) og testforbindelsen. Graden til hvilken det er en reduksjon i binding av I<3>H] spiroperidol til reseptoren er en indikasjon på affiniteten av testforbindelsen for 5HT2-reseptoren.
Først fremstilles.en suspensjon av 5HT2~reseptorer. rotte-cerebrocortex-vev homogeniseres i 30 volumer iskald 50 mM Tris Cl buffer, pH 7,7, under anvendelse av en polytron (innstilt på 7 for 10 sekunder). Homogenatet sentrifugeres ved 40 000 x g i 10 minutter ved 4° C. Pelleten resuspenderes i 30 volumer iskald buffer under anvendelse av en Dounce-homogeni-sator og sentrifugeres som ovenfor angitt. Pelleten resuspenderes sluttelig i 30 volumer buffer.
Til inkuberingsrør tilsettes 0,2 ml av reseptorsus-pensjonen. 100 \ il av en 0,6 nM løsning av [ H] spiroperidol, 100 ul av én løsning inneholdende testforbindelsen (tilstedeværende innen konsentrasjonsområdet på fra 10 -5 til 10 -10 mol pr. liter) og tilstrekkelig buffer for å gi et sluttvolum på 1,0 ml. Rørene inkuberes deretter ved 37° C i 15 minutter. Inkuberingen avsluttes raskt ved tilsetning av 5 ml iskald buffer til testrørene., og den avkjølte suspensjon filtreres gjennom et glassfiberfilter under vakuum.
Filtrene vaskes to ganger med 5 ml kald buffer og filtrene overføres deretter til scintillasjonampuller. Filtrene analyseres deretter via væske-scintillasjonsspektrometri i 8,0 ml "Omnifluor" inneholdende 5 % "Protosol" .
Den spesifikke binding av [ 3H] spiroperidol måles som overskudd i forhold til blindprøver foretatt med 10 jiM methiothepin. En testforbindelse betraktes å ha affinitet for
5HT2~reseptoren hvis den fortrenger [ 3H] spiroperidol med en faktor på minst 15 %.
Forbindelsenes evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo kan demonstreres via følgende testprotokoll.
Minst fem mus administreres med fra 0,1 mg/kg til 200 mg/kg av testforbindelsen. Ca. 30 minutter senere administreres dyret med 30 mg/kg 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (DMT) intraperitonealt. I 6 minutter etter administreringen DMT telles antall hoderykninger for hvert dyr. Fravær av hoderykninger betraktes som en indikasjon på forbindelsens evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo.
Doseringsområdet ved hvilket disse forbindelser utviser deres evne- til å blokkere effekten av serotonin ved 5HT2-reseptoren kan variere avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, den bestemte sykdom eller tilstand som skal behandles og dens strenghet, pasienten, andre underlig-gende syksomstilstander pasienten lider av, og annen medika-mentering som samtidig kan administreres til pasienten. Generelt vil disse forbindelser utvise deres serotonin 5HT2
antagonistegenskaper ved et doseringsområde på fra 0,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Da forbindelsene er serotonin 5HT2 antagonister, er de anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander. Forbindelsene av formel I er anvendbare ved behandling av angst, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud's fenomen, tilbakevendende claudication og cororøre eller perifere vasospasmer. Disse tilstander og sykdommer kan lindres ved administrering til en pasient med behov for dette av en forbindelse av formel I i en mengde tilstrekkelig til å behandle sykdommen eller tilstanden (dvs. en anxiolyttisk mengde, anti-anginal mengde, anti-anoreksisk mengde etc.). Denne mengde vil være innen det doseringsområde ved hvilket forbindelsene utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske egenskaper.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av thrombolyttisk sykdom. Som kjent innen faget kan et utall tilstander forårsake den første aggregering av blodplater. Denne første aggregering av blodplater fremkaller en frigivelse av serotonin som fremkaller den ytterligere aggregering av blod-platene. Denne ytterligere aggregering stimulerer også ytterligere frigivelse av serotonin. En syklus skapes således hvori blodklumpen kan ekspandere inntil blodkaret tilstoppes. Det er blitt funnet at forbindelsen av formel I forhindrer den ytterligere aggregering av blodplater som typisk dannes som resultat av frigivelsen av serotonin. Således kan forbindelsene administreres profylaktisk i en anti-thrombotisk mengde til en pasient med behov for dette for å forhindre dannelse av trombi som er istand til å tilstoppe blodkar. Denne anti-thrombotiske mengde vil være innen det doseringsområde som er beskrevet ovenfor hvori disse forbindelser utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske effekt. Representative eksempler på pasienter som kan dra nytte av slik behandling innbefatter pasienter med atherosclerosis og coronar arteriesykdom som opplever forbigående ischemiske angrep karakterisert ved bryst-smerter (angina pectoris) eller andre vanlige symptomer, og pasienter som gjennomgår thrombolyse med midler slik som streptokinase eller vev plasminogenaktivator, såvel som pasienter som gjennomgår coronar "bypass" kirurgi.
Forbindelsene av formel I er også anvendbare ved
behandling av fibromyalgia. Som anvendt i foreliggende søknad angir fibromyalgia en kronisk sykdomstilstand hvori pasienten lider av et utall symptomer slik som for eksempel utbredt gene-ralisert muskelskjelettsmerter, smerte, utmattelse, morgenstiv-het og en søvnforstyrrelse som kan karakteriseres som en util-strekkelig søvn av trinn 4. Administrering av forbindelsene av formel I i en anti-fibromyalgia-mengde opphever eller lindrer symptomene som pasienten opplever. En anti-fibromyalgia-mengde vil være innen doseringsområdet beskrevet ovenfor hvori disse forbindelser utviser deres serotonin 5HT2 antagonist-effekt.
Forbindelsene av formel I kan også anvendes for å behandle nye ekstrapyramidale symptomer som ofte ledsager administrering av neuroleptiske midler slik som haloperidol, klorpromazin etc. Disse ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) kan vise seg på et utall måter. Enkelte pasienter opplever et Parkinsoh-lignende symdrom, hvori de opplever muskelstivhet og skjelvinger. Andre opplever akathisia som kan karakteriseres som et tvingende behov for pasienten å være i konstant bevegel-se. Noen få pasienter opplever akutte dystoniske reaksjoner slik som ansiktsrykninger og halsvridninger.
Administreringen av en forbindelse av formel I til en pasient med behov for denne i en anti-EPS-mengde vil lette eller lindre symptomene som pasienten opplever. Mengden av forbindelse som fremkaller denne. anti-EPS-effekt er en mengde innen det doseringsområde ved hvilket forbindelsene utviser deres serotonin 5HT2 antagonistiske effekt.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse anvendes:
a) uttrykkene angst, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud's fenomen, og koronare vasospasmer på den måte som er
definert i den 27. utgave av Dorland's Illustrated Medical Dictionary,
b) uttrykket pasient angir et varmblodig dyr slik som for eksempel rotter, mus, hunder, katter, marsvin og primater
slik som mennesker,
c) uttrykket arrhythmia angir enhver variasjon fra den normale rytme av hjerteslaget. Som også anvendt i foreliggende
beskrivelse angir uttrykket antiarrhytmisk . en forbindelse som er istand til å forhindre eller lindre en arrhythmia,
3) uttrykket analgesika angir et middel som enten letter eller lindrer følelsen av smerte, e) uttrykket thrombolyttisk sykdom angir dannelse av tromber som er istand til å gjentette blodkar, f) uttrykket å behandle angir enten å lette eller lindre pasientens sykdom eller tilstand, og g) uttrykket "øke kontraktilkraften av hjertevev" angir forbindelsenes evne til å øke styrken av muskelkontraksjonene
som oppstår innen hjertevevet.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av et mellomprodukt av formel IV, N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)fenyl]-acetamid.
33,9 g N-fenylacetamid (251 mmol) ble blandet med
45 g AlCl^ (338 mmol). Denne blanding ble anbragt i en 5 liters rundkolbe, ble mekanisk omrørt og oppvarmet med damp inntil en mørk viskøs løsning ble erholdt.
Til denne løsning ble tilsatt i rekkefølge 46,0 g 4-klorcarbonylpiperidin-hydroklorid (250 mmol) og 90 g AlCl^
(675 mmol). Dette ga en mørk rød pasta.
Pastaen ble oppvarmet med damp i 15 minutter hvorpå 100 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble tilsatt, som dannet en gjen-nomskinnelig rød løsning. Denne løsning ble deretter oppvarmet i ytterligere 10 minutter.
Dampbadet ble deretter fjernet og reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av 2 kg knust is. Løsningen ble gjort sterkt basis med en 50 % NaOH-løsning. Denne kalde vandige løsning ble deretter vasket to ganger med toluen og ble ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstrakter ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av et gult fast materiale. Det faste materiale ble vasket i tilbakeløpskokende ethylacetat ved 76° C og ble filtrert under dannelse av 20 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid som et lys gult fast materiale.
En del av dette produkt ble deretter omdannet til hydrokloridsyreaddisjonssaltet på følgende måte.
Til 30 ml omrørt methanol under argon ved 0° C ble tilsatt 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmol) acetylklorid dråpevis ved hjelp av sprøyte. Denne løsning ble deretter dråpevis tilsatt til 3,0 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid (12,2 mmol, fremstilt som ovenfor angitt) som var blitt oppløst i 50 ml methanol.
Denne løsning ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning og ble fortynnet med 100 ml tilbakeløpskokende ethanol. Denne blanding ble deretter konsentrert til et volum på 75 ml.
Løsningen ble avkjølt til romtemperatur som forårsaket utfelling av mellomproduktet
N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid som monohydroklorid-salt. 1,7 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid-mono-hydroklorid (6,0 mmol) ble erholdt, og som hadde et smeltepunkt på 285° C.
Eksempel 2
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid.
13,0 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid (52,8 mmol) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 og ble
blandet med 9,62 g l-brom-2-fenylethan (52,0 mmol), 13,0 g K2C03 (94,1 mmol) og 150 ml N,N-dimethylformamid. Denne blanding ble omrørt under en argonatmosfære ved 95° C i 16 timer.
Blandingen ble deretter avkjølt til 22° C og N,N-dimethylformamidet ble fjernet fra saltet ved dekantering.
Det dekanterte N,N-dimethylformamid ble konsentrert ved redusert trykk på en rotasjonsfordamper inntil et brunt fast materiale ble erholdt.
Dette brune faste materiale ble fordelt mellom vann og diklormethan. Lagene ble separert og det organiske lag ble tatt vare på for ytterligere gjenvinning. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormethan og det resulterende organiske lag ble spart for ytterligere rensing.
De to tidligere organiske lag ble deretter tørket over MgS04 og fordampet på en rotasjonsfordamper inntil en gul olje ble erholdt.
Den gule olje ble deretter oppløst i 150 ml 2-propanol som var blitt oppvarmet til tilbakeløpskokning. Denne løs-ning ble deretter fortynnet med tilbakeløpskokende hexan inntil et totalt volum på 500 ml var blitt erholdt.
Løsningen ble deretter avkjølt til ca. 22° C og ble filtrert. 14,3 g N-[4-[[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-carbonyl]fenyl]-acetamid (40,8 mmol) ble erholdt.
En del av dette produkt ble deretter omdannet til hydrokloridsyreaddisjonssaltet på følgende måte.
Til 30 ml omrørt methanol som var blitt avkjølt til 0° C ble tilsatt 0,9 ml (0,99 g, 12,6 mmol) acetylklorid dråpevis via en sprøyte under en argonatmosfære.
4,0 g N-[ 4-[[ 1-(2-f enylethyl)-4-piperidinyl] carbonyl ]-. fenyl]-acetamid (8,3 mmol, fremstilt som ovenfor beskrevet) ble oppløst i 600 ml methanol. Til denne løsning ble tilsatt dråpevis løsningen av HC1 i methylacetat/methanol som ovenfor beskrevet.
Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i 5 minutter og ble deretter konsentrert med en rotasjonsfordamper ved redusert trykk til et sluttvolum på 80 ml.
Ethylacetat ble deretter langsomt tilsatt til løsnin-gen, hvilket forårsaket utfelling av det urene
N-[4-[t1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid-monohydroklorid.
Bunnfallet ble deretter oppløst i tilbakeløpskokende methanol og ble blandet med aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble blandet med 2-propanol som var blitt oppvarmet til en temperatur på 82° C, og den ønskede forbindelse krystalli-serte etter avkjøling.
Produktet ble filtrert og tørket under dannelse av 2,6 g N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]fenyl]-acetamid-hydroklorid, sm.p. 257° C.
Eksempel 3
Formålet med dette eksempel er å vise en måte for fremstilling av den hydroxymethyl-holdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse, N-[4-[hydroxy-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidiny1]methy1]fenyl]-acetamid.
5,0 g N-[4-[[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]-fenyl]-acetamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) ble blandet med 250 ml methanol og ble deretter avkjølt til 0° C. Løsningen ble omrørt mens 0,54 g natriumborhydrid (14,3 mmol) ble tilsatt., Løsningen ble omrørt i ytterligere 1 time.
<y>tterligere 0,5 g natriumborhydrid ble tilsatt, og løsningen ble omrørt over natten.
Neste morgen ble 100 ml vann tilsatt til løsningen. Løsningen ble deretter konsentrert ved redusert trykk til ca. det halve volum. Konsentratet ble underkastet to ekstraksjo-ner med diklormethan, og de resulterende organiske lag ble kombinert for ytterligere rensing.
De organiske lag ble tørket over MgSO^ og filtrert gjennom en pute av silicagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Filtratet ble deretter fordampet ved redusert trykk med en rotasjonsfordamper, under dannelse av et hvitt fast materiale.
Den ønskede hydroxymethylholdige 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse ble erholdt fra det hvite faste materiale ved: a) omkrystallisering fra et diklormethan/hexanløs-ningsmiddelsystem, og b) etterfølgende omkrystallisering fra et isopropanol/vannløsningsmiddelsystem. De resulterende hvite nåler ble tørket ved 79° C og 0,5 mm Hg i 40 timer.
1,44 g N-[4-[hydroxy[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methyl]fenyl]-acetamid (3,7 mmol) ble erholdt med et smeltepunkt på 173 - 174° C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
    hvori Y betegner acetyl, X er C=0 eller CHOH, R er valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkoxy og hydrogen, m er det hele tall 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav,karakterisert ved at a) for det tilfellet at X er C=0, en Friedel-Craft-acylering utføres mellom forbindelser av formelen: hvori Y er som ovenfor definert og Z er Br, Cl eller J, under dannelse av en forbindelse av formelen som omsettes med en forbindelse av formelen hvori R, Z og m er som ovenfor definert, hvoretter det ønskede keton gjenvinnes, eller b) for det tilfellet at X er CHOH, eventuell redusering av en Friedel-Crafts-acylert forbindelse med et egnet reduksjonsmiddel for å danne en tilsvarende hydroxyforbindelse av formelen hvori Y, m og R er som ovenfor definert, og omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse av formelen: hvori R, z og m er som ovenfor definert, og gjenvinning av den ønskede alkohol.
NO885607A 1987-12-17 1988-12-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser NO174503B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13440687A 1987-12-17 1987-12-17
US07/237,600 US5093341A (en) 1987-12-17 1988-08-26 N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885607D0 NO885607D0 (no) 1988-12-16
NO885607L NO885607L (no) 1989-06-19
NO174503B true NO174503B (no) 1994-02-07
NO174503C NO174503C (no) 1994-05-18

Family

ID=26832296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885607A NO174503B (no) 1987-12-17 1988-12-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5093341A (no)
EP (1) EP0320983B1 (no)
JP (1) JP2835731B2 (no)
KR (1) KR890009870A (no)
CN (1) CN1033805A (no)
AR (1) AR246257A1 (no)
AT (1) ATE124397T1 (no)
AU (1) AU612743B2 (no)
CA (1) CA1322007C (no)
DE (1) DE3854077T2 (no)
DK (1) DK173764B1 (no)
ES (1) ES2076155T3 (no)
FI (1) FI885827A (no)
GR (1) GR3017481T3 (no)
HU (2) HUT52051A (no)
IE (1) IE66733B1 (no)
IL (1) IL88682A0 (no)
NO (1) NO174503B (no)
NZ (1) NZ227323A (no)
PH (1) PH27519A (no)
PT (1) PT89249B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
DE69123052T2 (de) * 1990-06-07 1997-03-06 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Derivate des 1-piperidinyl-alkanoylarylsulfonamids
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
CN100384836C (zh) 2000-02-29 2008-04-30 三菱制药株式会社 新型环状酰胺衍生物
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
DE102004010132A1 (de) * 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52051A (en) 1990-06-28
CN1033805A (zh) 1989-07-12
IE883762L (en) 1989-06-17
PT89249A (pt) 1989-12-29
JPH01197469A (ja) 1989-08-09
NZ227323A (en) 1991-01-29
PH27519A (en) 1993-08-18
IE66733B1 (en) 1996-01-24
ATE124397T1 (de) 1995-07-15
AR246257A1 (es) 1994-07-29
HU202493B (en) 1991-03-28
DK173764B1 (da) 2001-09-17
CA1322007C (en) 1993-09-07
JP2835731B2 (ja) 1998-12-14
DE3854077T2 (de) 1995-11-02
EP0320983B1 (en) 1995-06-28
HU199445B (en) 1990-02-28
DK698088D0 (da) 1988-12-15
DK698088A (da) 1989-06-18
FI885827A0 (fi) 1988-12-16
NO885607L (no) 1989-06-19
PT89249B (pt) 1993-07-30
NO885607D0 (no) 1988-12-16
ES2076155T3 (es) 1995-11-01
AU612743B2 (en) 1991-07-18
HUT50121A (en) 1989-12-28
FI885827A (fi) 1989-06-18
EP0320983A3 (en) 1990-10-10
NO174503C (no) 1994-05-18
IL88682A0 (en) 1989-07-31
GR3017481T3 (en) 1995-12-31
EP0320983A2 (en) 1989-06-21
KR890009870A (ko) 1989-08-04
AU2700088A (en) 1989-06-22
DE3854077D1 (de) 1995-08-03
US5093341A (en) 1992-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinyl forbindelser
JP5542740B2 (ja) ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター
CN101212974A (zh) 4-氟-哌啶t-型钙通道拮抗剂
WO2001005763A2 (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
BG65698B1 (bg) Заместени 4-(фенил-n-алкил)-пиперидинови съединения, фармацевтичен състав и използването им в медицината
EP0479601A2 (en) Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
US5166211A (en) Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
AU650031B2 (en) 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP0330788A1 (en) Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmia
US4868194A (en) Imidazole antiarrhythmics
US5478846A (en) 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
US5541201A (en) Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives
US4248877A (en) Organic compounds
US5500433A (en) Method of treating drug abuse
McCaustland et al. Structural modification study of the antimalarial 2-(p-chlorophenyl)-2-(4-piperidyl) tetrahydrofuran
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees