HU202493B - Process for producing piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU202493B
HU202493B HU886478A HU647888A HU202493B HU 202493 B HU202493 B HU 202493B HU 886478 A HU886478 A HU 886478A HU 647888 A HU647888 A HU 647888A HU 202493 B HU202493 B HU 202493B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
mmol
piperidinyl
Prior art date
Application number
HU886478A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50121A (en
Inventor
Albert Anthony Carr
Richard Cyrus Dage
John E Koerner
Tung Li
Francis P Miller
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT50121A publication Critical patent/HUT50121A/hu
Publication of HU202493B publication Critical patent/HU202493B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 1,4-diszubsztituált piperidinil-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az EP-A2-0235-752 számú szabadalmi leírás antiaritmiás aktivitással rendelkező olyan (XI) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyeknél
R’ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy tolilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport,
X jelentése karbonil-, hidroxi-metil- vagy metiléncsoport, h és i értéke 1-3, y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cíano- acetilcsoport vagy A-B csoport, ahol A1-5 szénatomos, adott esetben szubsztituált, egyenes láncú alkiléncsoport és B arilvagy heterociklikus csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben
Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3,
X jelentése -CO, -CH(OH)- vagy -C-N-O-A csoport, ahol A1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
és ha X jelentése -C-N-O-A csoport, akkor Y jelentése -SO2(CH2)n CH3 csoport is lehet, melyben n értéke 0-3;
R jelentése hidrogénatom, 4-halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3,4-metilén-dioxi- vagy 3,4etilén-dioxi-csoport;
mértéke 1-4.
Az (I) általános képletű új vegyületek farmakológiailag aktívak, így főként antiaritmiás és narkotikus hatástól mentes analgetikus hatást mutatnak, valamint szerotinin 5HT2 antagonista hatásuk következtében többféle kórkép kezelésében alkalmazható szerek.
Az (I) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentése a következő lehet:
a. a halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;
b. a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 széantomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butü- és izobutil-csoportot jelent;
c. a rövidszénláncú alkoxi-csoport kifejezés 1-4 széantomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és izobutoxicsoportot jelent;
d. a karboxil-csoport kifejezés -C- képletű szubsztituens;
O
e. a hidroxi-metil-csoport kifejezés -CHOHképletű szubsztituenst jelent;
f. az oxim kifejezés -N-O-A képletű szubsztituenst jelent, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
g. a 3,4-metilén-dioxi-vagy 3,4-etilén-dioxi-csoport kifejezés -O-(CH2)e-O- képletű szubsztituenst jelent ahol e jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2 lehet.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (1) általános képletű bázis vegyületek nem-toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelenti. Megfelelő sókat képző szervetlen savak például a hidrogén-klorid, hídrogén-bromid, kénsav, foszforsav; a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogénortofoszfát és kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő sókat képző szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, malonsav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, p-toluolszulfonsav és a szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Készíthetünk mono- vagy disavas sókat és ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldhatók, s összehasonlítva a szabad bázis formával, ezek általában magasabb olvadáspontúak
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomer formákban léteznek A leírásban az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó bármilyen referencia vonatkozhat valamelyik optikai izomerre vagy az optikai izomerek keverékére. Az optikai izomereket az irodalomban ismert módon választhatjuk el vagy nyerhetjük ki.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R szubsztituens a fenilgyűrű 2-6 helyén bárhol kötődhet. Ha R jelentése valamilyen kétértékű szubsztituens, így 3,4-metilén- vagy -etilén-dioxi-csoport, akkor fenilgyűrű más szubsztituensekkel nem lehet szubsztituálva és a két értékű szubsztitúció a fenilgyűrű 3-as és 4-helyén kötődhet. A NHY képletű amino-csoport a fenilgyűrű 2- vagy 3-helyén egyaránt kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például az alábbiak:
1. N-{4-[l-(2-fenü-etil)-4-piperidinil]-karbomlfenilj-acetamid,
2. N-{4-[hidroxi-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil]metil]-fenil}-acetamid,
3. N-{4-[(metoxi-imino)-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metil]-fenil}-metánszulfonamÍd,
4. 4-amino-fenil[l-(2-feniI-etil)-4-piperidinil]metanon, és ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek azok, ahol R jelentése egy metoxi-csoport; m értéke - 2; n értéke - 0 és az amino-csoport a fenil-gyűrű 4-<s helyén kapcsolódik.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületek szőkébb körét képező (la) képletű vegyületeket Friedel-Crafts acilezéssel és a kapott (TV) képletű intermediernek egy (V) képletű vegyülettel való reagáltatásával állítjuk elő, majd kívánt esetben a kapott (la) képletű vegyületet más (I) képletű vegyületté, illetve savaddíciós sóvá alakítjuk. Áz eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületekkel - ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése pedig bróm-, klór-, jód- vagy
-2HU 202493Β fluoratom és a (Π) általános képletű vegyület rendszerint savaddíciós só formában van jelen - FriedelCrafts acilezést hajtunk végre.
A Friedel-Crafts acilezéssel egy (IV) általános képletű új intermedier keletkezik, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A kiindulási (ΠΙ) általános képletű aminoszubsztituált-fenil-származék strukturálisan meg kell hogy feleljen a kívánt 4-szubsztituált piperidinil intermediernek, mivel a szubsztituensek az intermedierben és a végtermékben ugyanott maradnak. Ugyanez vonatkozik a 4-halogén-karbonil-piperidin kiindulási vegyületre, ahol a piperidingyűrű szubsztituense ugyanott marad az intermedierben és a végtermékben is (ez alól kivétel a 4-halogénszubsztituens). így, a 4-halogén-piperidin-származék piperidingyűrűje nem lehet funkcionális csoporttal szubsztituált az 1,2,3,5 vagy 6 helyen, mivel a szubsztituenseknek helyükön kell maradniok a végtermékben.
Például, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidinil-származék N-[4-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil]karbonil-fenilj-acetamid, intermedierjét, az N-[4(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamidot úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen 4-halogén-karbonilpiperidint acet-aniliddel reagáltatunk.
Előnyős, ha megközelítőleg ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk az amino-szubsztituált fenilszármazékot és 4-halogén-karbonil-piperidint. A reakciópartnerek bármelyikének kis feleslege nincs hatással a reakció lefutására.
A reakciót ismert Friedel-Craf ts katalizátorokkal, így például alumínium-kloriddal (AICI3) cinkkloriddal (Z11CI2) alumínium-bromiddal (AlBn), ón-tetrakloriddal (SnCU) hajtjuk végre. AICI3 alkalmazása a leggyakoribb.
A Friedel-Crafts katalizátorokat 1-4 mól, előnyösen 3-4 mól mennyiségben alkalmazzuk a 4halogén-karbonil-piperidin egy móljára számítva.
A Friedel-Crafts acilezést 0,2-24 óra reakcióidővel vezetjük előnyösen.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-100 ’C.Areakciót oldószer nélkül, vagy valamilyen szerves oldószerben hajthatjuk végre.
A kívánt 4-szubsztituált-piperidin intermediert ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ha a 4-szubsztituált piperidin intermedier fenilgyűrűje amino- vagy amid-csoporttal van szubsztituálva (azaz, ha az (I) általános képletben Y - hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 csoport), az intermediert a reakcióelegyből szerves oldószeres extrakcióval nyerhetjük ki, víz hozzáadása és lúgosítás után. A kapott extraktumot tovább tisztíthatjuk vagy tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésében. Ha a 4-szubsztituált-piperidin intermedier fenilgyűrűje szulfonamid-csoporttal szubsztituált (azaz, ba az (I) vegyületben Y jelentése SO2(CH2)nCH3 csoport), az intermediert úgy nyerhetjük ki, bogy vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott kicsapódott hidrogén-halogenid sót kinyerjük
Kívánt esetben a 4-szubsztituált piperidin intermediert ismert módon tisztíthatjuk.
A karbonil-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált piperidin-származékok szintézisének követke4 ző lépésében a kapott (TV) általános képletű 4szubsztituált piperidin intermediert valamely (V) általános képletű - ahol R és m jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése bróm-, klórvagy jódatom - vegyűlettel reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű aralkil-halogenid strukturálisan előnyösen megfelel a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származéknak, mivel minden szubsztituens - a halogénatom (Z) kivételével ugyanott marad végtermékben.
Például, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származék N-[4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonil-fenil}-acetamid, akkor aralkil-halogenid reakciópartnerként l-halogén-2-fenO-etánt alkalmazunk.
A (IV) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin intermedier és az (V) általános képletű aralkilhalogenid a reakcióban előnyösen közelítőleg ekvimoláris mennyiségben van jelén. Akármelyik reakciópartner kis feleslege nincs hatással a reakció lefutására.
Előnyösen a reakciót valamilyen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha a 4-szubsztituált piperidin intermedier fenilgyűrűje valamilyen szufonamidcsoporttal van szubsztituálva (vagyis, az (I) általános képletű vegyületben Y -SO2(CH2)nCH3 csoport), előnyös valamilyen gyenge bázis, ígykáliumhidrogén-karbonát alkalmazása. Ha a 4-szubsztituált-piperidin intermedier fenilgyűrűje amino- vagy amid csoporttal van szubsztituálva (azaz, (I) esetén Y - hidrogénatom vagy -CO(CH3)nCH3 csoport), erősebb bázisokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk.
A bázis előnyösen 1 -2 mólnyi mennyiségben van jelen a reakcióelegyben a használt 4-szubsztituált piperidin intermedier 1 móljára vonatkoztatva.
A reakciót általában valamilyen oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban, toluolban vagy toluol/víz keverékében vezetjük.
Előnyös valamilyen inért atmoszférában, többnyire argon gázban végrehajtani a reakciót.
A reakcióhőmérséklet az 50-153 ’C, előnyösen a 90-95 ’C hőmérséklettartományban van. A reakcióidő előnyösen 0,5-24 óra.
Az oldószert előnyösen eltávolítjuk a reakcióelegyből a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyület kinyerése előtt. Ezt szűréssel, vagy egyéb ismert módszerrel hajthatjuk végre. A kívánt terméket tartalmazó elválasztott oldószert a további tisztítás előtt általában koncentráljuk.
A kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot a koncéntrátumból szerves oldószeres extrakcióval különíthetjük el, miután vizet adtunk a koncentrátumhoz.
A kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyületet tetszőleges ismert módon tisztíthatjuk Megfelelő módszer a valamilyen oldószerrendszerből történő átkristályosítás. Oldószerrendszerként például 2-propanol/hexán, etil-acetát/metanol stb. elegyeket alkalmazhatunk
Az 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot átkristályosítás előtt adott esetben szilikagélen kromatografálhatjuk
Ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyület a piperidingyűrű 4-es helyén hídroximetil-cso3
-3HU 202493 Β porttal van szubsztituálva (azaz, X-CHOH az (I) általános képletű vegyűletben), a következő tézist alkalmazhatjuk.
A fentiekben leírt módon előállítunk egy, a piperidingyűrű 4-es helyén karbonil-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot (X-CO), amely strukturálisan analóg a kívánt hidroxi-metil-csoport tartalmú 1,4-diszubsztituált piperidin-szérmazékkal. Ezt a kapott, karbonilcsopor ttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidinilszármazékot ezután redukáljuk, így megkapjuk a piperidingyűrű 4-es helyén hidroxí-metil-csoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot.
Előnyös, ha az előállított karbonilcsoporttal szubsztituált piperidin-vegyület strukturálisan megfelel a kívánt hidroxi-metil-esoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált-piperidin-vegyületnek, mivel az összes többi szubsztituens változatlan marad a végtermékben.
Például, ha a kívánt vegyület N-{4-[hidroxi-[l(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metil]-fenil}-acetamid, az N-{4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonÍlfenilj-acetamidot az előzőekben tárgyalt módon állítjuk elő, majd egy megfelelő redukálószerrel redukáljuk és megkapjuk a kívánt terméket.
A karbonil-csoport redukálását különféle redukálószerekkel végezhetjük Ilyen redukálószerek lehetnek a nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, alumínium-izopropoxid, platinafémmel katalizált hidrogénezésstb.
A redukálószert előnyösen kis mólfeleslegben alkalmazhatjuk a karbonil-csoportot tartalmazó 1,4diszubsztituált piperidin-származékhoz viszonyítva. A reakcióidő előnyösen 0,1 -16 óra, a reakcióhőmérséklet pedig a 0-20 ’C közötti tartományban van. A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek lehetnek a metanol, etanol, izopropanol, dioxán.
A terméket az előzőekben a karbonilcsoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidin-származékoknál leírt módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. További tisztítás előtt a kapott extraktumot előnyösen valamilyen kromatografálásos eljárásnak, így például gyors folyadékkromatográfiának vetjük alá.
Ha a kívnt, hidroxi-metü-csoporttartalmú 1,4diszubsztituált piperidin-vegyület szabad bázis formában van jelen, akkor eltérő oldószerrendszerekből való, egymás utáni átkrístályosítással tisztíthatjuk. Jól alkalmazható például a diklór-metán/hexán, majd izopropanol/víz elegyekből történő átkristályosítás. Ugyanilyen jó módszer, ha előbb 2propanol/hexánból, majd 2-propanolból végezzük az átkristályosítást. Ha a kívánt vegyület savaddíciós só formában van jelen, akkor az átkristályosítást metanol/etü-acetát, vagy metanol/izopropanol elegyből végezhetjük
Ha a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidin-vegyület oximcsoporttal van szubsztituálva a piperidingyűrű 4-es helyén (azaz, X - -C-N-O-A az (I) általános képletű vegyűletben), a következő szintézisutat használhatjuk
Az előzőekben ismertetett módon előállítjuk az oximcsoporttartalmú 1,4-diszubsztituált-piperi4 din-vegyülettd egyebekben analóg szerkezetű, a piperidingyűrű 4-es helyén karbonilcsoportot tartalmazó (X - CO) 1,4-diszbusztituált piperidin-vegyületet. Ezt a származékot azután valamilyen alkoxiaminnal reagáltatjuk, ily módon megkapjuk a kívánt olyan piperidinil-származékot, amely a piperidingyűrű 4-es helyén egy oxim-csoportót tartalmaz.
A reakcióban alkalmazható alkoxi-amin az alábbi általános képlettel jellemezhető:
NH2-O-A(VI)
Ebben a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkü-csoport lehet. Az alkalmazott aminban A analóg kell legyen a kívánt termékben megjelenő csoporttal.
Például, ha a kívánt, oximcsoportot tartalmazó vegyület N-{4-[(metoxi-imino)-[l-(2-fenil-etü)-4piperidiniij-metilj-fenüj-metánszulfonamid, a megfelelő reakciópartnerek N-{4-[l-(2-feml-etil)4-piperidinil]-karbonü-fenil}-metánszulfonamid ésmetoxi-amin.
A reakciót az irodalomban ismert módon hathajtjuk végre. A karbonilcsoportot tartalmazó 1,4diszbusztituált-piperidin-származékot alkoxiaminnal valamilyen gyenge szerves bázis, így például ammónium-acetát jelenlétében reagáltatjuk A reakciópartnereket 0,5-5 óra hosszat keverjük ΟΙ 20 ‘C közti hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakciópartnerek közelítőleg ekvimoláris mennyiségben vannak jelen.
A kívánt oximot ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Legáltalánosabban a reakcióelegyhez valamilyen bázist, így például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a kapott vizes fázist valamilyen szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk A kívánt oxim a szerves fázisban helyezkedik el. Az oxim savaddíciós sóját ismert módon, általában a tisztítás előtt állítjuk elő.
Az oximot szintén valamilyen ismert módon tisztíthatjuk Például, ha a tennék hidroklorid só formájában van jelen, akkor metanol/2-butanon oldószerrendszerből való átkrístályosítással tisztíthatjuk Más savaddíciós sók esetében más oldószerrendszerek is alkalmazhatók, amint az a szakember számára nyilvánvaló.
Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására először egy olyan 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot szintetizálunk, amely strukturálisan analóg a kívánt vegyülettel, kivéve Y jelentését, amely CO(CH2)nCHj (azaz, acetamid-származék) kell legyen. Ennek a vegyületnek az előállítását az előbbiekben ismertetettek szerint végezzük
Ezután ezt az 1,4-diszbusztituált-piperidinacetmid-származékot hidrolizáljuk ekkor eltávolítjuk az acil-csoportot és előállítjuk az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet. Ismert módon eljárva savas vagy bázisos hidrolízist egyaránt alkalmazhatunk. Ha Y - CHOH csoport, bázisos hidrolízist kell alkalmazni.
Példuál a savas hidrolízist úgy végezhetjük, hogy az acetamid-származékot egy ásványi savval, így például sósavval reagáltatjuk Az ásványi sav általában 0,5-12 mól/litér koncentrációban van jelen. Az
-4HU 202493Β acetamid-származékot az ilyen savas reakciókörülmények között, 0,5-12 óra hosszat keverjük szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban.
A kívánt amino-szubsztituált származékot (vagyis, aholY-H) ismert módon nyerhetjük ki. Általánosságban úgy járunk el, hogy a reakcióközeget valamilyen bázissal semlegesítjük, amikor savas hidrolízist alkalmazunk, majd valamilyen szerves oldószerrel, így kloroformmal extrahálunk.
Az amino-vegyületet tisztíthatjuk ismert irodalmi eljárásokkal is. A fentiekben kapott szerves fázist koncentráljuk és szárítjuk Ezután a koncentrátumot szilikagélen szűrjük, és acetonnal eluálunk Ezt követően az eluenst koncentráljuk, amíg szilárd anyagot nem kapunk. Ezt a szilárd anyagot valamilyen oldószerből, így izopropanolból átkristályosítjuk Egyéb oldószerrendszerek is alkalmazhatók, a szakember számára ismert módon.
A találmány szerinti (I) általános képletü hatóanyagot különféle utakon adhatjuk be a betegeknek. Egyaránt hatékonyak orális vagy parenterális (azaz intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) módon beadva.
Kívánatos lehet a vegyületek ismételt napi beadása, az alkalmazott mennyiségek az alább ismertetett körülmények szerint változnak
A találmány szerinti vegyületek szivreható antaritmiás szerekként alkalmazhatók Beadhatók betegeknek oki aritmiás epizódtól szenved, olyan célból, hogy ez az aritmiás epizód végetérjen és a szívizom normál szinusz-ritmusa visszatérjen, de beadhatók preventív eélból is.
Az (I) általános képletü vegyületek megnövelik a szívizom szövetek potenciáljának időtartamát. A Vaughan-Williams féle osztályozási rendszer szerint az (I) általános képletekül, osztályú antiaritmiás hatással bírnak
A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását a következő vizsgálattal bizonyítjuk. Ez a vizsgálat a vegyűleteknek az izolált szívizomszövet akciós potenciáljára gyakorolt hatását demonstrálja. A szívizomszövet kutyaszívből származó Purkinje rost, vagy tengerimalacszív papilláris izomszövete.
Egy elaltatott kuvasz kutya szívét kiperáljuk, és valamelyik kamrából kivágjuk a Purkinje rostokat. Alternatív módon, a papilláris izmokat eltávolítjuk egy tengerimalac jobb szívkamrájából. Ezután egy Purkinje rostot vagy egy papilláris izmot elhelyezünk egy szövetfürdőben, amelyen módosított Tyrode oldatot áramoltatunk át folyamatosan. (A módosított Tyrode oldat összetétele mMol-bmi: NaCl 127,0, Kel 5,4, NaH2PO4 0,5, MgCfc 1,0, NaHCO3 23,8, CaCfc 1,8 és glükóz 11,1.55% O2-t és 5% CO2-t tartalmazó gázkeveréket buborékoltatunk át az oldaton, miközben pH-ját a 7,3-7,4 tartományban tartjuk).
A szívizom elektrofiziológiáját közönséges üveg mikroelektródokkal figyeljük. Egy mikroelektródot a szívizomrost egy sejtjébe helyezünk, egy földelő elektród pedig a szövetfürdőben van. A szívizom sejt akciós potenciál hullámainak megfigyelésére közönséges oszcilloszkópot használunk.
A szívizom rostot elektromosan stimuláljuk 1 Hz frekvenciánál egy pár rostot elektromosan stimulál8 juk 1 Hz frekvenciánál egy pár platina lemezen keresztül, amelyeket a szövetfürdőben helyezünk el. A stiumulálást körülbelül 1 órán át folytatjuk azon célból, hogy a rost elektrofíziológiai jellemzőit hagyjuk stabilizálódni.
Körülbelül 1 óra múlva a rost egy stabil akciós potenciált mutat, amelyet az oszcilloszkópon megjelenő hullám demonstrál. Ennél a pontnál regisztráljuk a reprezentatív kontroll akciós potenciálokat és egy computerrel analizáljuk.
A kontroll akciós potenciál megállapítása után a vizsgálandó vegyületet bevezetjük a módosított Tyrode oldatba, olyan mennyiségben, hogy a szövetfürdőben a vizsgálandó vegyület 10 -10'5 mól/liter koncentrációban legyen jelen. Miután a vizsgálandó vegyület hatása elér egy stabü állapotot, az akciós potenciált újra regisztráljuk és analizáljuk az előbb ismertetett módon.
ΑΙΠ. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal bíró vegyületek sokféle aritmiás szívzavar kezelésére alkalmasak. Az aritmiás körülmények tipikus példái az atriális tachikardia, pitvarlebegés, atriális fibrilláció, szupraventrikuláris aritmiák és az életveszélyes ventrikuláris aritmiák, mint amilyen a szívkamrai tachikardia vagy a ventrikuláris fibrilláció. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ezen betegségeknél a preventív alkalmazásra is.
A már fellépett aritmiás epizód megszüntetésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyszermennyiség a beadás módjától, a betegtől, a beteg állapotának súlyosságától, még meglevő egyéb betegségektől és az alkalmazandó konkrét vegyülettől függ. Általnosságban, orális beadás esetén az előnyösen alkalmazott dózistartomány körülbelül 1,0 - körülbelül 400,0 mg/testtömegkg/nap. Parenterális beadás esetén az előnyös dózistartomány körülbelül 0,1 körülbelül 120 mg/testtömegkg/nap.
A páciens szervezetének a beadott vegyületre való reagálását EKG-n keresztül figyeljük, de használhatunk egyéb más, közönségesen használt módszert is.
A (X) általános képletü - ahol p egész szám, melynek értéke 1-4, Z jelentése NHSO2R1 csoport, ahol R11-4 szénatomos alkil-csoportot jelent -vegyületek is antiaritmiás hatásúak Ezeket a vegyületeket, savaddíciós sóikat, optikai izomerjeiket, valamint előállítási eljárásaikat a 0 235752 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Az előzőekben ismertetett farmakológiai hatás mellett az (I) általános képletü vegyületek narkotikus hatástól mentes analgetikus hatást is mutatnak. A vegyületek sikeresen gátolják a fájdalomérzékelést, például áttételes carcinoma, myiocardiális infarktusok vagy traumatikus sérülések esetében. Az erőteljes fájdalomérzékelés-csökkentő hatás mellett a vegyületek nem mutatnak narkotikus hatást.
A vegyületek analgetikus hatását a következő vizsgálatok eredményeivel demonstráltuk.
5-10 egeret vizsgáltunk, amelyeknek 0,1200 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket, szubkután, vagy intragasztrikális úton. A vizsgálandó vegyületek beadása után harminc perccel az egereknek 0,4 ml, 0,25 térfogat%-os ecetsav oldatot adtunk be intraperitoneálisan.
perccel az ecetsav oldat beadása után megfi5
-5HU 202493Β gyeltük az egereket, hogy mennyire mutatják a fájdalom jeleit vonaglással, kínlódással.
Azt a vegyületet tekintjük szignifikáns analgetikus hatásúnak, amelynek beadása esetén a vizsgálat folyamán az egerek nem mutatják a fájdalom jelelt, így a vonaglást és kínlódást.
A vegyületek narkotikus hatástól mentes voltát a kővetkező vizsgálattal igazoltuk.
Három egeret vizsgáltunk, amelyeknek a vizsgálandó vegyületet 800 mg/kg dózisban adtuk be, intraperitoneálisan. Harminc perccel később az egereket 55 *C-os forró lemezre helyeztük.
Azt a vegyületet tekintjük narkotikus hatástól mentesnek, amelynek beadásakor az egerek a forró lemezre való helyezésük után 20 másodpercen belül felkapják a mancsukat a lemezről.
Az analgetikus hatás kifejtéséhez szükséges hatóanyag mennyisége a konkrét vegyülettől, a beteg fájdalmának erősségétől, másik fennálló betegségtől, a beadás módjától és azon egyéb terápiás szerektől függ, amelyeket a beteg még szed. Általánosságban a vegyületek körülbelül 0,5 - körülbelül 100 mg/testtömegkg/nap dózisban mutatnak analgetikus hatást parenterálisan, míg orális beadás esetén ez a dózistartomány körülbelül 2 mg - körülbelül 200 mg/testtömegkg/nap.
Mindezen farmakológiai tulajdonságok mellett az (I) általános képletű vegyületek szerotin-5HT2antagonista hatással is rendelkeznek. Ezt a hatást az alábbi vizsgálattal bizonyítottuk A vizsgálatban az 5HT2-rcceptorokra gyakorolt hatásuk tekintetében megvizsgáltuk a (3H)-spiroperidolt, amely ezen receptorokkal szemben nem mutat specifikus aktivitást, valamint a vizsgálandó vegyületeket. A (3)-spiroperidol kötésében bekövetkező csökkenés jelzi a vizsgálandó vegyületnek az 5HT2-receptorral szembeni affinitását.
Először egy 5HT2-receptor szuszpenziót készítettünk Patkány agykéregszövetet homogenizáltunk 30 térfogatrész jéghideg 50 nM Tris Cl pufferben (pH - 7,7) egy politront használva (7-es helyzet, 10 másodpercig). Á homogenizátumot 40 000 g-vel 10 percig centrifugáltuk, 4 ’C hőmérsékleten. A pelletet 30 térfogatrész jéghideg pufferben újraszuszpendáltuk egy Dounce homogenizátor segítségével és az előzőek szerint centrifugáltuk. Végül a peUetet 30 térfogat pufferben újraszuszpendáltuk.
Az inkubációs edényekbe elhelyeztünk 0,2 ml receptor szuszpenziót, 100 μΐ 0,1 nM-os (3H)-spiroperidol oldatot és a vizsgálandó vegyület 100 μΐ oldatát (melynek koncentrációja a 10 -10’10 mól/I tartományban van) és a végtérfogatot 1,0 ml-re állítottuk be puffer hozzáadásával. Az edényeket ezután37 ’C-on 15 percig inkubáltuk Az inkubációt 5 ml jéghideg puffer hozzáadásával leállítottuk, majd a lehűtött szuszpenziót vákuumban, üvegszálas szűrőn leszűrtük
A szűrőket kétszer 5 ml hideg pufferrel mostuk, majd a szűrőket szcintillációs ampullába helyeztük Ezeket ezután analizáltuk folyadékszcintillációs spektrometriával 8,0 ml Omnifluor-ban, amely 5% Protosol-t tartalmazott.
A (3H)-spiroperidol specifikus kötéseit a 10μΜ methiothepin esetében mért üres helyekkel szembeni többletkötésekkel mérjük. Egy vizsgálandó ve6 gyületnek akkor van affinitása az 5HT2-receptorhoz, ha a (3H)-spiroperidol helyébe legalább 15%ban beköt.
A találmány szerinti vegyületek 5HT2-receptor antagonista hatását in vivő a következő kísérlettel demonstráltuk
Legalább 5 egérnek beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,1 mg/kg - 200 mg/kg mennyiségben. Körülbelül 30 perccel később az állatoknak 30 mg/kg 5-metoxi-N,N-dimetil-triptamint (DMT) adtunk be intraperitoneálisan. Hat perccel a DMT beadása után megszámoltuk minden állatnál a fejrángások számát. A fejrángás hiánya jelezte a vizsgálandó vegyület in vivő 5HT2-receptor antagonista hatását.
Az a dózistartomány, amelynél a vegyületek képesek blokkolni az 5HT2-receptoroknál a szerotonin hatását, a szóban forgó konkrét vegyülettől, a betegségtől, a beteg állapotától, egyéb meglevő betegségektől, valamint az egyéb beszedett gyógyszerektől függhet. Általánosságban a vegyületek szerotonin-5HT2-antagonista hatásukat körülbelül 0,2 mg/testtömegkg/nap - körülbelül 100 mg/testtömegkg/nap dózistartományban fejtik ki.
Á vegyületek szerotonin-5HT2-antagonista hatásuk következtében többféle betegség kezelésére alkalmasak.
így az (I) általános képletű vegyületek jól használhatók szorongás, varíant angina, anorexia nervosa, Raynaud féle jelenség, claudicatio intermittens és szívkoszorúér - vagy perifériás érszűkület esetén. Ezek az állapotok és betegségek enyhíthetők, ha a kezelendő betegnek valamely (I) általános képletű vegyületet a betegség vagy állapot kezelésére elegendő mennyiségben (azaz, anxiolitikus mennyiségben, anti-anginális mennyiségben, anti-anorexiás mennyiségben stb.) beadtunk Ez a mennyiség azon dózistartományon belül változhat, amelynél a vegyületek kifejtik szerotonin-5HT2-antagonista tulajdonságaikat.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók thrombolitikus megbetegedések kezelésében is. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, sokféle körülmény okozhatja a vérlemezkék kezdeti aggregációját. Á vérlemezkék kezdődő aggregációja szerotonin felszabadulást eredményez, amely további vérlemezke aggregációt okoz. Ez az újabb aggregáció szintén újabb szerotonin felszabadulást von maga után, így kialakul egy körforgás, amelyben az immár vérröggé nőtt aggregátum tovább nő, s ez elzárhatja a véráramlást. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képesek megelőzni a vérlemezkék azon újabb aggregációját, amely a szerotonin felszabadulás következtében jön létre. így a vegyületek preventíve beadhatók anti-thrombotikus mennyiségben, a véráramlást megakadályozó thrombus kialakulását megelőzendő. Ez a beadott antithromotikus mennyiség azon a dózistartományon belül van, ahol ezek a vegyületek kifejtik szerotonín-5HT2-antagonista hatásukat. A vegyületek jó alkalmazhatók atheroszklerosis és szívkoszorúér betegségek esetében, - amelyek mellkas fájdalmakkal és egyéb szokásos szimptomákkal jellemezhető átmeneti iszkémiás rohamokban nyilvánul meg, valamint olyan betegeknél, akik sztreptokináz vagy szövet plazminogén aktivátor szedése következté-6HU 202493Β ben thromolizisen estek át, továbbá szívkoszporúérbypass műtéten átesett páciensek esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek f irmialgia kezelésében is alkalmazhatók. A fibromialgia elnevezés egy krónikus betegségi állapotot jelent, amelyben a páciens számtalan tünetet mutat, például kiterjedt általános csontváz-izomzati fájdalmak, fáradság, reggeli merevség és alvászavar jelentkezik, amely a 4 alvási állapot rendellenességében nyüvánul meg. Az (I) általános képletű vegyületek beadása megszűnteti vagy enyhíti a tüneteket. A hatásos anti-fibromialgiás mennyiség azon a tartományon belül van, amelyben ezek a vegyületek kifej tik szerotonin-5HT2-antagonista hatásukat.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a neuroleptikus szerek - haloperidol, klórpromazin stb. - szedésekor gyakran fellépő extrapiramidális szimptómák kezelésére is. Ezek az extrapiramidális mellékhatások (EPS) sokféle módon nyüvánulhatnak meg. Vannak betegek, ahol Parkinsonkór-szerű szindróma jelentkezik, vagyis izom-merevség és remegés. Másoknál akathisia jelentkezik, amelynél a beteg folytonos mozgáskényszert érez. Néhány páciens akut disztóniás reakciókat mutat, így grimaszol vagy nyakferdülése van.
Az (I) általános képletű vegyületek anti-EPS mennyiségben való beadása megszűnteti vagy csökkenti a betegek szimptómáit. Az anti-EPS hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség azon a dózistartományon belül van, ahol a vegyületek kifejtik szerotonin-5HT2-antagonísta hatásukat.
A leírásban előzőekben használt kifejezések magyarázata a következő:
a. a szorongás, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud féle jelenség és szívkoszorúér-szűkület kifejezések a Dorland féle illusztrált orvosi szótárban (27. Kiadás) használt kifejezéseket jelentik;
b. a páciens, beteg kifejezések melegvérű állatokat, így például patkányokat, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat, valamint főemlősöket, így embert jelentenek;
c. az aritmia kifejezés a dobogó szív normál ritmusának bármüyen elváltozására vonatkozik. Az antiaritmiás szer kifejezés olyan vegyületet jelent, amely képes megelőzni vagy enyhíteni az arítmiát;
d. az analgetikus szer kifejezés olyan szert jelent, amely képes arra, hogy megszüntesse vagy enyhítse a fájdalomérzékelést;
e. a trombolitikus betegség kifejezés olyan thrombus kifejlődését jelenti, amely képes a véráramlás megakadályozására;
f. a kezelés kifejezés a páciens betegségének vagy kondíciójának meggyógyítására vagy enyhítésére vonatkozik.
Orális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények formájában, így kapszulák, pirulák, tabletták, őmledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd gyógyszerfonnák lehetnek a szokásos zselatinkapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak, de készülhetnek belőlük késleltetett hatóanyagleadású készítmények is.
Az (I) általános képletű vegyületekből közönsé12 ges tablettaanyagokkal, így Iaktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, mint amüyen az akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, szétesést elősegítő szerekkel (burgonyakeményítő vagy alginsav), kenőayagokkal (sztearinsav vagy magnézium-sztearát) tablettákat is készíthetünk. A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk valamilyen vizes vagy nem-vizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben, amely ismert módon tartalmazhat még szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket felhordozóanyagban és oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be.
Gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagként víz, sóoldat, dextróz-oldatok, fruktóz-oldatok, etanol, állati eredetű olajok, növényi vagy szintetikus eredetű olajok alkalmazhatók. Ez a hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puff ereket és egyéb, szokásosan alkalmazott segédanyagokat is.
Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
N-[4-(4-Piperidinil-karbonü)-fenü]-acetamído (IV) előállítása
33,9 g (251 mmól) N-fenil-acetamidot 45 g (338 mmól) alumínium-kloriddal (AlCb) keverünk össze. Ezt a keveréket egy 5 literes gömblombikba rakjuk, mechanikus keverővei keverjük és gőzzel fűtjük, amíg egy sötét viszkózus oldatot nem kapunk.
Ehhez az oldathoz egymást követően 46,0 g (250 mmól) 4-klór-karbonü-piperidín-hidrokloridot és 90 g alumínium-kloridot (AICI3) (675 mmól) adunk. így sötétvörös pasztát kapunk.
Ezt a pasztát gőzzel melegítjük 15 percig, majd 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk hozzá, ekkor áttetsző vörös oldatot kapunk, amelyet még további 10 percig melegítünk. Ezután eltávolítjuk a gőzfürdőt és a reakciót 2 kg összetört jég hozzáadásával lefojtjuk. A reakcióelegyet 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával erőteljesen meglúgosítjuk Ezt a hideg vizes oldatot ezután kétszer mossuk toluollal, majd kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk A szilárd anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával etil-acetáttal mossuk 76 ’Con, majd szűrjük, ekkor világossárga szilárd anyag formájában 20 g N-[4-(4-piperidinü-karbonil)fenilj-acetamidot kapunk
A kapott termék egy részét hidrokloriddá alakítjuk az alább következő módon.
ml metanolhoz argon atmoszférában, keverés közben, 0 ’C-on 0,95 ml (0,86 g, 134 mmól) acetilkloridot adunk cseppenként, egy cseppentő segítségével. Ehhez az oldathoz ezután cseppenként 3,0 g (12,2 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)fenil]acetamidot adunk, amelyet előzőleg 50 ml metanolban feloldottunk
-7HU 202493Β
Ezt az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 100 ml forró etanollal hígítjuk. Ezt a keveréket aztán 75 ml térfogatra koncentráljuk.
Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, amikor az N-[4-(4-piperidinil-karbonil)fenil]-acetamid intermedier monohidrokloridsó formában kicsapódik. Ily módon 1,7 g (6,0 mmól) fenti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 285 ’C.
2. példa
N-{4-[l-(2-Fenil-etil)-4-piperidinil]karbonil-f enilj-acetamid előállítása
13,0 g (52,8 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)fenil]-acetamidot (1. példa szerint előállítva), 9,62 g (52,0 mmól) l-bróm-2-fenil-etánt, 13,0 g (94,1 mmól) kálium-karbonátot és 150 ml N,N-dimetil-formamidot összekeverünk. Ezt a keveréket argon atmoszférában, 95 ’C-on, 16 óra hosszat keverjük.
Akeveréket ezután 22 ’C-ra hűtjük és azN,N-dimetil-formamidot dekantálással eltávolítjuk a sóktól. A dekantált Ν,Ν-dimetil-formamidot egy forgó bepárlóban csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg sárgásbarna színű szilárd anyagot nem kapunk.
Ezt a sárgásbarna színű szilárd anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist félretesszük további visszanyerés céljára. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és a kapott szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára.
A két előzőleg félretett szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és egy forgó bepárlóban addig pároljuk, amíg sárga olajat nem kapunk.
A kapott sárga olajat 150 ml 2-propanolban feloldjuk, amelyet előzőleg visszafolyató hűtő alatt felmelegítettünk. Ezt az oldatot ezután forró hexánnal hígítjuk 500 ml-es végtérfogat eléréséig.
Az oldatot lehűtjük körülbelül 22 ’C-ra és szűrjük. Ily módon 14,3 g (40,8 mmól) N-{4-[l-(2-fenÍletíl)-4-piperídinil]-karboniI-fenil}-acetamidot kapunk.
Ennek a terméknek egy részét hidroklorid savaddíciós sóvá alakítjuk a következő módon.
ml 0 ’C-ra lehűtött, kevert metanolhoz 0,9 ml (0,99 g, 12,6 mmól) acetü-kloridot adunk cseppenként, egy fecskendőből argon atmoszférában.
4,0 g (8,3 mmól), az előzőekben leírt módon előállított N-{4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonil-fenílj-acetamidot 600 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz cseppenként sósavas metilacetát/metanol oldatot adunk.
A beadagolás befejeztével az oldatot 5 percig keverjük, majd egy forgó bepárlóban csökkentett nyomáson 80 ml végtérfogatig pároljuk
Az oldathoz ezután etil-acetátot adunk lassan, ennek hatására kiválik a nyers N-{4-[l-(2-feniletiI)-4-piperidinil]-karbonil-fenil}-acetamÍd-monohidroldorid.
A csapadékot ezután forró metanolban feloldjuk és aktív szénnel keverjük, majd szűrjük A szűrletet 2-propanollal keverjük, amelyet előzőleg 82 ’C hőmérsékletre melegítünk és a kívánt tennék hűtés után kikristályosodik. A terméket szűrjük, így 2,6 g N-{4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonil-fe8 nilj-acetamid-hídrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 257 ’C.
3. példa
N-[4-(4-Piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszul fonamid-monohidroklorid (IV) előállítása
42,8 g (250 mmól) N-fenil-metánszulfonamidot 45 g (338 mmól) alumínium-kloriddal (AICI3) öszszekeverünk egy 5 literes gomblombikban és gőzzel fűtjük, mechanikus keverővei keverjük. Ily módon sötét viszkózus oldatot kapunk
Ezt az oldatot 46,0 g (250 mmól) 4-klór-karbonil-piperidin-hidrokloriddal és 90,0 g (675 mmól) alumínium-kloriddal keverjük össze, így sötétbarna iszapos anyagot kapunk Ehhez 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk és a keveréket 15percig melegítjük Ezután a melegítést megszakítjuk és a reakciót 4 kg tört jég hozzáadásával lefojtjuk. Szürkés színű csapadékot kapunk
A csapadékot szűréssel elkülönítjük A kapott szilárd anyagot vízzel, majd etil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk.
A kapott szilárd anyagot forró vízben feloldjuk, aktív szénnel keverjük össze és szűrjük Ezután az oldatot lehűtjük körülbelül 22 ’C-ra, amikor a kívánt termék kiválik az oldatból.
A kapott szilárd anyagot szűrjük és megszárítjuk, így 29,6 g (92,8 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklori dót kapunk, melynek olvadáspontja 303-305 ’C.
4. példa
N-{4-[l-(2-Fenil-etíl)-4-piperidinil]-karbonilfenilj-metánszulfonamid előállítása
11,1 g (34,8 mmól) a 3. példa szerint előállított N-[4-(4-piperidiníl-karbonil)-fenil]-metánszulfo namid-monohidrokloridot 6,5 g (35,2 g) l-bróm-2fenil-etánnal, 7,1 g (71,0 mmól) kálium-hidrogénkarbonáttal és 100 ml N,N-dimetil-formamiddal összekeverjük, majd argon atmoszférában 90 ’C-on 16 órán át keverjük. Ezt a keveréket ezután körülbelül 22 ’C-ra lehűtjük Az Ν,Ν-dimetil-formamidot dekantáljuk, forgó bepárlóban koncentráljuk, ekkor sárgásbarna szilárd anyagot kapunk Ezt a szilárd anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és további tisztítás céljára félretesszük
A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban csökkentett nyomáson koncentráljuk, így sárga olajat kapunk Ezt az olajat acetonban feloldjuk, szilikagélen átszűrjük A kapott szűrletet olajig koncentráljuk, melyet 2-butanonnal hígítunk és visszafolyató hűtő alatt melegítjük
A butanonos oldatot körülbelül 22 ’C-ra hűtjük és leszűrjük, így sárga kristályos anyagot kapunk, melyet levegőn szárítunk így 3,2 g (8,3 mmól)N-{4[l-(2-fenil-etil)-4-pÍperidinil]-karbonil-fenil}-me tánszulfonamidot kapunk 1,5 metanolt összekeverünk 25 ml etil-acetáttal és 0 ’C-ra hűtjűk. Ehhez az oldathoz 0,73 ml (0,66 g 8,5 mmól) acetil-kloridot adunk cseppenként, egy cseppentő segítségével, argon atmoszférában. 5 perc után ezt az oldatot hoz-8HU 202493Β záadjuk a 3,2 g (8,3 mmól) N-{4-[l-(2-fenil-etil)-4piperidinil]-karbonil-fenil}-metánszulfonamidhoz, amelyet előzőleg 200 ml kevert etil-acetátban oldunk. A hozzáadás után fehér szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük az oldatból és levegőn szárítjuk Ezután ezt a szilárd anyagot kb. 100 ml forró metanolban feloldjuk, aktív szenet adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet 2-propanollal keverjük és a kívánt terméket átkristályosítás után kapjuk meg, amely 2,0 g (4,7 mmól) N-{4-[l(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonil-fenü}-metán szulfonamid-monobidroklorid. Olvadáspont: 117,5-1183’C.
5. példa
N-{4-{Hidroxi-[l-(2-fenü-etil)-4-piperidinil)metil}-fenil}-acetamid előállítása
5,0 g a 2. példában leírt módon előállított N-{4[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-karbonil-fenil}-ace tamidot 250 ml metanollal keverünk, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Az oldatot keverjük, közben 0,54 g (14,3 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és még további 1 óra hosszat keverjük
Ezután még 0,5 g nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz, és egy éjszakán át keverjük tovább.
A következő reggelen 100 ml vizet adunk az oldathoz. Ezután csökkentett nyomsáon térfogatának közelítőleg felére koncentráljuk A koncentrátumot kétszer extraháljuk diklór-metánnal és a kapott szerves fázisokat egyesítjük további tisztítás céljára.
A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük aceton eluenst alkalmazva. A szűrletet ezután forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk
Ebből a fehér szilárd anyagból a kivánt hidroximetil-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált származékot a kővetkező módon kaphatjuk meg: a.) diklór-metán/hexán oldószerrendszerből való átkristályosítással, és b.) ezt kővető, izopropanol/víz oldószerrendszerből való átkristályosítással. A kapott fehér tűs kristályokat 79 ’C-on, 0,5 Hgmm-en 40 órán át szárítjuk Ily módon 1,44 g (3,7 mmól) N-{4-{hidroxi-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metil}-fenil}-acetamidot kapunk, melynek olvadáspontja 173-174’C.
6. példa
N-{4-{Hidroxi-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]metil}-fenil}-metánszulfonamid előállítása
4,85 g (11,5 mmól), a 4. példában leírt módon előállított N-{4-[l-(2-fenil-etü)-4-piperidiml]-karbonil-fenilj-metánszulfonamid-hidrokloridot 500 ml metanollal keverjük össze és 0 ’C-ra hűtjük Az oldatot keverjük és 3,2 g (84,6 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá három részletben, 3 óra alatt. Akapott oldatot egy éjszakán át keverjük és egy forgó bepárolóban csökkentett nyomáson bepároljuk A kapott fehér szilárd anyagot víz és kloroform között megosztjuk A szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk és a kapott szerves fázist félretesszük
A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban, csök16 kentett nyomáson bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk A kívánt terméket ebből a fehér szilárd anyagból a. 2-propanol/hexán oldószerrendszerből, majd b. 2-propanolból való átkristályosítással kapjuk meg. Hy módon 1,9 g (4,9 mmól) N-{4{hidroxi-[l-(2-fenil-etü)-4-piperidinil]-metü}-fenilj-metánszulfonamidot kapunk, melynek olvadáspontja 164,5-165,5 ’C.
7. példa
N-{4-{l-[2-(4-Metoxi-fenil)-etÍl]-4-piperidinilj-karboníl-fenilj-metánszulfonamid előállítása
Az N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszulf onamid intermediert a 3. példában leírttal analóg módon állítjuk elő.
18,4 g (57,6 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid, 12,4 g (57,6 mmól) l-bróm-2-(4-metoxi-fenil)-etán és 11,5 g (115 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 180 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült iszapszerű keveréket argon atmoszférában 100 ’C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük Szobahőmérsékletre való lehűtés után a dimetil-formamidot dekántáljuk a sókról, és az oldatot csökkentett nyomáson sötét olajig koncentráljuk Az olajat a sókkal együtt víz és etil-acetát között megosztjuk A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, sósvízzel, magnéium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így 20,6 g piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk
Ezt a szilárd anyagot azután 600 ml etil-acetátban oldjuk, sósavas etil-acetáttal kezeljük ekkor
20,2 g fehér szilárd anyagot kapunk Ezt a szilárd anyagot metanol/izopropanol rendszerből átkristályosítva 16,5 g (36,3 mmól) N-[4-{l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]-kárbonil-feil}-metánszu lfonamid-hidrokloridot kapunk, fehér pelyhek alakjában. Olvadáspont: 246-247 ‘C.
8. példa
N-{4-[l-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-4-piperidmil]karbonil-fenilj-metánszulfonamid előállítása
Az N-[4-(4-piperidinil-karbonil-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid intermediert a 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
12,3 g (38,4 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid,
7,8 g (38,4 mmól) l-bróm-2-(4-fIuor-fenil)-etán és 7,7 g (77,0 mmól) kálium-hidrogénkarbonát Ν,Νdimetil-formamidban készült iszapszerű keveréket argon atmoszférában, 100 ’C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük Szobahőmérsékletre való lehűtés után a dimetü-formamidot dekantáljuk a sókról és az oldatot olajig koncentráljuk Az olajat a sókkal együtt vizes kloroform között megosztjuk A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk így 18 g olajat kapunk Ezt az olajat két 9 g-os részre osztjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, 1:4 aceton:etil-acetát eluens alkalmazásával, így 11,0 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 200 ml metanolban feloldjuk és sósavas metanollal kezeljük. Az összes oldószert elpárologtatjuk és a kapott pisz9
-9HU 202493Β kosfehér szilárd anyagot metanol/izopropanol elegyből átkristályosítva 5,94 g N-{4-{ 1 -[2-4-fluorfenü)-etü]-4-piperidinü}-karbonil-fenil}-metánszulfonamidot kapunk fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 230-230,5 ’C.
9. példa
N-{4-{Hidroxi-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4piperidinilj-metilj-fenilj-metánszulfonamid előállítása
5.50 g (13,2 mmól), a 7. példában leírtak szerint előállított N-{4-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinilj-fenilj-metánszulfonamid 450 ml metanolban készült oldatához keverés közben, 0 ‘C-on 600 mg (159 mmól) nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. Kétszer 600 mg nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz két részletben, 1,5 óránként, majd az oldatot egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet fehér szüárd anyagig bepároljuk és 200 ml híg vizes sósavat adunk hozzá. A vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, így 5,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, acetonnal eluáljuk, így piszkosfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk a 15,1 g (12,2 mmól) N-{4-{hidroxi-{l-(4-metoxi-fenil)etil}-4-piperidinil}-metil}-fenil}-metánszulfonamidot. Olvadáspont: 40-48 ‘C.
10. példa
N-{4-fHidroxi-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metil}-fenil}-metánszulfonamid előállítása
9.50 g (23,5 mmól), a 8. példában leírtak szerint előállított N-{4-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-[piperidinil}-karbonil}-fenil}-metánszulfonamid 500 ml metanolban készült oldatához 0 ’C-on, keverés közben 1 g (26,5 mmól) nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. Ezután 1 óránként még háromszor 1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot 200 ml híg vizes sósav oldattal keverjük össze. A kapott vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és háromszor extrabáljuk kloroformmal. Az egyesített vizes fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így 8,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot kloroformból átkristályosítva 5,7 g fehér pelyhes anyagot nyerünk, amely egy ekvivalens kloroformot tartalmazó N-/4-/hidroxi-/l-(2-(4-fluor-feniI)etü)-4-piperídi nil/metil/fenü-metánszulfonamid.
11. példa
N-{4-{l-[2-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-etil]-4-piperidiniljkarbonil-fenilj-metánszulfonamid-monohidroldorid előállítása
20,9 g (65,6 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid, 15,0 g (65,6 mmól) l-bróm-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etán, 13,1 g (131 mmól) kálium-hidrogénkarobnát és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid iszapszerű keverékét argon atmoszférában, 95 ‘C-on, 16 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldatot szűrjük és a szűrletet sárga olajig koncentráljuk. Ezt az olajat víz és etil-acetát között megosztjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sósvízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, körülbelül 100 ml-re koncentráljuk és szilikagélen (100x165 mm) kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és hidrogén-kloriddal kezeljük; így 22,0 g (47,1 mmól) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Ezt a szilárd anyagot metanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, így megkapjuk a 15,0 g (28,0 mmól) cím szerinti terméket. Olvadáspont: 236-237 °C.
12. példa
N-{4-{Hidroxi-{l-[2-(3,4-metiléndioxi-fenil)etil]-4-piperidinil}-metil}-fenil}-metánszulfonam id előállítása
10,2 g (21,8 mmól), all. példában leírtak szerint előállított N-{4-{l-[2-(3,4-metiléndÍoxi-fenil)etil]-4-piperidinil}-karboniI-fenil}-metánszulfona mid-monobidroklorid, és 400 ml metanol iszapszerű keverékét 8 részletben 9,6 g (178 mmól) kálíumbórhidriddel kezeljük, három napon keresztül. A kapott oldatot 10%-os sósavval savanyítjuk és pHját 8-ra állítjuk telített nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával. Ezt a vizes oldatot koncentráljuk, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 7,9 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen (75.160 mm) kromatografáljuk, acetont használva eluensként, így megkapjuk a kívánt terméket (4,8 g, 11,1 mmól), fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja: 72-73 'C.
13. példa
N-{4-{(Metoxi-imino)-[l-(2-fenil-etil)-4-piper idinil]-metil}-fenil}-metánszulfonamid előállítása
6,0 g (14,2 mmól), a 4. példában leírtak szerint előállított N-{4-[l -(2-feniletil)-4-piperidinil]-karbonil-fenil}-metánszulfonamid-monohidroklorid,
3,0 g (35,9 mmól) metoxi-amin-monohidroklorid és 120 g (156 mmól) ammónium-acetát 90 ml etanolban és 30 ml vízben készült oldatát 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, koncentráljuk és vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük. Ezt bázisos vizes oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sósavval kezeljük, így 6 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szüárd anyagot metanol/2-butanon elegyből átkristályosítjuk, így 2,3 g (10,8 mmól) cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 234,0234,5‘C.
14. példa
Olyan (I) általános képletű 1,4-diszubsztituáIt piperidin származék előállítása, ahol Y - hidrogénatom
32,1 g (91,6 mmól) N-{4-[l -(2-fenil-etil)-4-piperidinilj-karbonil-feniljacetamid, 300 ml koncent-10HU 202493Β rált sósav és 300 ml etanol oldatát hat órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot 200 g 50%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük, koncentráljuk és kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk és szilikagélen átszűrjük, eluensként acetont használva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva 20,3 g (72%) (4-amino-fenil)-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]metanont kapunk, sárgásbarna hegyes kristályok formájában, melynek olvadáspontja: 171-172 ’C.
15. példa (I) általános képletű piperidinil-származék előállítása (Y - hidrogénatom és X - CHOH csoport)
A kiindulási vegyület karbonil-csoportját redukáljuk és az acetamid-csoportot hagyjuk in situ hidrolizálni.
40,0 g (114 mmól) N-{4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinilj-karbonil-fenilj-acetamid 900 ml metanolban készült oldatához 16 g (300 mmól) kálium-bórhidridet adunk kis részletekben, 6 óra alatt. 200 ml vizet adunk az elegyhez és a kapott oldatot 20 órán át keverjük. Az oldatot koncentráljuk és víz, valamint diklór-metán közt megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 10%-os metanolos kloroformmal eluáljuk. A megfelelő frakciót egyesítjük, bepároljuk és a kapott szilárd anyagot 2-propanol/víz elegyböl átkristályosítva 7,5 g (21%) a- (4-amino-fenil)-l -(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanolt kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 129-130 ’C.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3;
    X jelentése -CO, -CH(OH)- vagy -C-N-O-A csoport, ahol A1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    és ha X jelentése -C-N-O-A csoport, akkor Y jelentése -SO2(CH2)nCH3 csoport is lehet, melyben n értéke 0-3;
    R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, 4-halogénatom, 3,4-metilén-dioxi-csoport vagy 3,4-etilén-dioxi-csoport;
    m értéke 1-4; — vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    - valamely (Π) általános képletű vegyület - ahol Z jelentése halogénatom - és valamely (ΠΙ) általános képletű vegyület - ahol Y jelentése a fenti - között Friedel-Craf ts acilezést hajtunk végre, és
    - a kapott vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol R és m jelentése a fenti, Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom - reagáltatjuk; és kívánt esetben az (Tb) képletű vegyületek előállítására valamely kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol Y, m és R jelentése a fenti - redukálunk; vagy az (Ic) képletű vegyületek előállítására valamely kapott (la) általános képletű vegyület - ahol Y, m és R jelentése a fenti - valamely NH2-O-A általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése a fenti - reagál tatunk; és/vagy az (Id) képletű vegyületek előállítására valamely kapott (le) általános képletű vegyületet - ahol n értéke 0-3, X, m és R jelentése a fenti - hidrolizálunk;
    és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3,
    X jelentése -CO vagy -CH(OH)-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 4-halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és mértéke 1-4, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.12.17.)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.12.17.)
HU886478A 1987-12-17 1988-12-16 Process for producing piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU202493B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13440687A 1987-12-17 1987-12-17
US07/237,600 US5093341A (en) 1987-12-17 1988-08-26 N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50121A HUT50121A (en) 1989-12-28
HU202493B true HU202493B (en) 1991-03-28

Family

ID=26832296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894865A HUT52051A (en) 1987-12-17 1988-12-16 Process for producing 4-substituted piperidinyl-compounds
HU886478A HU202493B (en) 1987-12-17 1988-12-16 Process for producing piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894865A HUT52051A (en) 1987-12-17 1988-12-16 Process for producing 4-substituted piperidinyl-compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5093341A (hu)
EP (1) EP0320983B1 (hu)
JP (1) JP2835731B2 (hu)
KR (1) KR890009870A (hu)
CN (1) CN1033805A (hu)
AR (1) AR246257A1 (hu)
AT (1) ATE124397T1 (hu)
AU (1) AU612743B2 (hu)
CA (1) CA1322007C (hu)
DE (1) DE3854077T2 (hu)
DK (1) DK173764B1 (hu)
ES (1) ES2076155T3 (hu)
FI (1) FI885827A (hu)
GR (1) GR3017481T3 (hu)
HU (2) HUT52051A (hu)
IE (1) IE66733B1 (hu)
IL (1) IL88682A0 (hu)
NO (1) NO174503B (hu)
NZ (1) NZ227323A (hu)
PH (1) PH27519A (hu)
PT (1) PT89249B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
WO1991018603A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-pyperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
IL151533A0 (en) 2000-02-29 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corp Novel cyclic amide derivatives
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
DE102004010132A1 (de) 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK173764B1 (da) 2001-09-17
HUT52051A (en) 1990-06-28
GR3017481T3 (en) 1995-12-31
KR890009870A (ko) 1989-08-04
CN1033805A (zh) 1989-07-12
AU612743B2 (en) 1991-07-18
EP0320983A3 (en) 1990-10-10
JPH01197469A (ja) 1989-08-09
HUT50121A (en) 1989-12-28
NO174503C (hu) 1994-05-18
PT89249A (pt) 1989-12-29
EP0320983A2 (en) 1989-06-21
NO885607D0 (no) 1988-12-16
PH27519A (en) 1993-08-18
NO885607L (no) 1989-06-19
FI885827A (fi) 1989-06-18
IE883762L (en) 1989-06-17
DK698088D0 (da) 1988-12-15
JP2835731B2 (ja) 1998-12-14
IL88682A0 (en) 1989-07-31
DE3854077T2 (de) 1995-11-02
HU199445B (en) 1990-02-28
FI885827A0 (fi) 1988-12-16
AU2700088A (en) 1989-06-22
DE3854077D1 (de) 1995-08-03
PT89249B (pt) 1993-07-30
NO174503B (no) 1994-02-07
ES2076155T3 (es) 1995-11-01
AR246257A1 (es) 1994-07-29
US5093341A (en) 1992-03-03
EP0320983B1 (en) 1995-06-28
ATE124397T1 (de) 1995-07-15
NZ227323A (en) 1991-01-29
IE66733B1 (en) 1996-01-24
CA1322007C (en) 1993-09-07
DK698088A (da) 1989-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202493B (en) Process for producing piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0780841B2 (ja) ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体
WO2002046158A9 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
PT95198A (pt) Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas
US5114952A (en) Isoquinolinylsulfonamides as anti-arrhythmic agents
US5166211A (en) Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
JPH0657693B2 (ja) ムスカリン様レセプター拮抗薬
EP0532629B1 (en) 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
US4868194A (en) Imidazole antiarrhythmics
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
US4758577A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders
US5478846A (en) 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
US5541201A (en) Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives
HU199793B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee